HC.4 - Gemetastaseerd melanoom; immunotherapie en BRAF/MEK remmers

Question 1

Hoe en waar bevinden zich de melanocyten? Wat is hun functie?

Answer 1

Cel zelf zit in basale laag met tentakels omhoog in epidermis

Geven pigment af bij prikkeling keratinocyten in de basale laag door bvb zonlicht

Question 2

Wat kan het effect van een melanoom op het pigment zijn?

Answer 2

Kan verschuiving krijgen

Question 3

Wat is het eerste onderzoek dat we doen bij de verdenking op een melanoom?

Answer 3

Kijken met de dermatoscoop
Vergroot 10x en krijgt gepolariseerd licht
Kijken door stratum corneum heen waardoor meer details en structuren

Question 4

Hoe stellen we de diagnose melanoom?

Answer 4

Diagnostische excisie met beoordeling door de patholoog
Afhankelijk van TNM-stadium kan een re-excisie plaatsvinden met een bepaalde marge (vaak 2 mm)

Question 5

Wat is een belangrijk kenmerk dat de patholoog vast stelt bij het histologisch onderzoek? Waar heeft dit effect op?

Answer 5

De Brewlow dikte = de diepte van ingroei
= OF vanaf boven de diepte in (mm)
OF vanaf vetweefsel (onder) naar laagste tumorpunt

Is heel belangrijk voor TNM-stadium (en dus excisie marge) en voor de prognose

Question 6

Hoe zal het melanoom meestal metastaseren?

Answer 6

Meestal lymfogeen (maar kan wel hematogeen ook)

Question 7

Wat kunnen we zien rond de primaire melanoom?

Answer 7

Satelliet metastasen: zitten als een satelliet rond de primaire melanoom
Zichtbaar als ook vlekjes

Question 8

Wat kan er optreden tijdens het lymfogeen metastasen?

Answer 8

In transit metastase: tussen de primaire tumor en het eerste LK station

Question 9

Wat doen we om de N-stadium te bepalen?

Answer 9

Beginnen met de SNP voor
- prognose: bij positie sentinal node heb je stadium III ziekte door locoregionale meta’s
- SN+ is een indicatie voor adjuvante therapie

Question 10

Wanneer wordt een SNP gedaan? Wat is hierin dus een hele belangrijke factor?

Answer 10

Vanaf stadium Ib of hoger (voor optimale stadieirng en informeren over prognose)

Obv van de Breslow dikte dus

Question 11

Wanneer doen we geen SNP?

Answer 11

Bij stadium Ia –> kans is hier heel klein dat meta’s in LK

Question 12

Wat is het gevolg van een positieve SN?

Answer 12

Voor en nadelen bespreken voor een aanvullende LK-dissectie –> geeft GEEN overlevingswinst namelijk

Question 13

Wat is de rol van de SNP bij melanoom?

Answer 13

Het is een stadierende test en GEEN therapeutische test

Maar heeft sinds 2018 wel rol bij bepalen voor een indicatie voor adjuvante therapie

Question 14

Wat was rond 2010 de mediane overleving bij gemetastaseerd melanoom? Welke middelen werden er hiervoor gebruikt?

Answer 14

ongeveer 10 maanden
- Dacarbazine: ouderwetse chemo (werkt niet zo goed)
- High dose IL-2 (sinds eind jaren 70)

Question 15

Wat zijn de nieuwste middelen voor gemetastaseerd melanoom? Wat heeft dit met de mediane overleving gedaan?

Answer 15

• immunotherapie
• targeted therapy
  Overleving naar 21 mnd (2018)

Question 16

Welke targeted therapy wordt gegeven bij gemetastaseerd melanoom?

Answer 16

ong 50% melanomen heeft een BRAF-mutatie (V600E/K)
waardoor activatie van BRAF –> continu MAPK singaling –> stimulatie van cel proliferatie

BRAF-remmers: zetten dit signaal weer uit
Dabrafenib
vemurafenib

Question 17

Waarbij kan een BRAF remmer gegeven worden?

Answer 17

Moet mutatie in BRAF hebben alleen bij V600 mutatie –> vooraf dus bepalen!!!

Question 18

Wat is het klinisch effect van BRAF-remmers?

Answer 18

Verlengen van leven/overleving
Dus voorkomt overlijden niet

Question 19

Welke resistentie mutatie treedt er wel op bij BRAF?

Answer 19

Activatie mutaties in MEK

Question 20

Hoe wordt vaak behandeld bij BRAF mutatie?

Answer 20

BRAF-remmer EN MEK-remmer meteen geven
Voorkomen dat loop omheen gevormd wordt en dat het effect langer blijft (maar zorgt niet voor een mega grote verlenging)

Question 21

Voor welk moment wordt anti-CTLA4 gegeven? Welk middel is dit?

Answer 21

Priming phase: op moment dat APC aan T-cel antigeen presenteert en deze activeert
Hierdoor krijgt T-cel CTLA4 op membraan dat weer kan binden aan CD80/86 op de APC om de T-cel te remmen –> hierbij blokkade waardoor T-cel geactiveerd blijft

Ipilimumab (ipi)

Question 22

Voor welk moment wordt anti-PD(L)-1 gegeven? welke middelen zijn dit?

Answer 22

Effector phase: PD-1 zit op CD8+ cel en PDL-1 op APC remt de T-cel weer (op moment dat CD8+ tumorcel gaat aanvallen)
Dit wordt geblokkeerd

Pembrolizumab
Nivolumab (nivo)

Question 23

Wat voor middelen zijn ICI?

Answer 23

MAB = monoklonale antibodies

Question 24

Wat is het effect van ipi vs chemo?
En van nivo vs chemo?

Answer 24

Betere overleving
NOG betere overleving –> bij 15 mnd plateaufase –> lijkt naar ziektevrije overleving te gaan (misschien curatie)

Combinatie werkt nog beter (nivo en ipi)

Chemo: werkt wel iets, uiteindelijk krijgt iedereen progressie waardoor overlijden
Immunotherapie: vlakt af op 36%

Question 25

Wat zijn bijwerkingen van ICI?

Answer 25

Auto-immuunreacties door het hele lichaam - meeste zijn voorbijgaand - kan last krijgen van persisterende DM (bij pancreatitis)

Question 26

Waarmee behandelen we bijweringen van immunotherapie? Waarmee absoluut niet?

Answer 26

Met immuunsuppresiva: - prednison (dexamethason): werkt heel breed waardoor niet heel veel problemen - niet werkt: verdubbelen dosis --> Geeft wel NOG MEER bijwerkingen Cyclosporine werkt heel gericht tegen T-cellen dus NIET geven

Question 27

Wat is naast bijwerkingen een groot nadeel van immuunotherapie?

Answer 27

Heel erg duur Veel onderzoeken naar of het korter kan omdat het nog langer doorwerkt ook na het stoppen

Question 28

Wat geven we bij een patient waarbij zowel immunotherapie zou kunnen werken en waarbij een BRAF V600 mutatie gevonden wordt?

Answer 28

NIET samen geven vanwege bijwerkingen - vaak eerst BRAF-i geven bij snelgroeiend, bedreigend of heel veel klachten omdat dit werkt binnen 2-3 weken terwijl immunotherapie vaak 2-3 mnd wachten tot effect

Question 29

Wat is het effect van MEK-remmiing?

Answer 29

Langere ziektecontrole en overleving

Question 30

Hoe verloopt het geven van immunotherapie?

Answer 30

1. Anti-PD(L)-1 meeste effect dus hiermee starten 2. Als onvoldoende effect: anti-CTLA4 erbij geven --> werkt heel goed

Question 31

Waar zitten melanocyten? Wat voor cel zijn zij NIET?

Answer 31

Zitten in de basale laag maar zijn GEEN basaalcellen

Question 32

Hoe verloopt de behandeling van een melanoom in totaal?

Answer 32

- Excisie van locoregionaal weefsel - als geïndiceerd: 1 jaar immunotherapie of BRAF-i en MEK-i

Question 33

Wat is het doel van de behandeling van melanoom met targeted therapy en immunotherapie?

Answer 33

Voorkomen van recidief en dan vooral AM

Question 34

Als er vier patienten met een melanoom behandeld worden. Wat zijn de uitkomsten hiervan?

Answer 34

Bij 50% van de behandelde patienten wordt voorkomen dat het melanoom terugkomt 2 genezen door excisie 1 geneest voor adjuvante therapie 1 krijgt een recidief