HC.4 - Gemetastaseerd melanoom; immunotherapie en BRAF/MEK remmers Flashcards
Hoe en waar bevinden zich de melanocyten? Wat is hun functie?
Cel zelf zit in basale laag met tentakels omhoog in epidermis
Geven pigment af bij prikkeling keratinocyten in de basale laag door bvb zonlicht
Wat kan het effect van een melanoom op het pigment zijn?
Kan verschuiving krijgen
Wat is het eerste onderzoek dat we doen bij de verdenking op een melanoom?
Kijken met de dermatoscoop
Vergroot 10x en krijgt gepolariseerd licht
Kijken door stratum corneum heen waardoor meer details en structuren
Hoe stellen we de diagnose melanoom?
Diagnostische excisie met beoordeling door de patholoog
Afhankelijk van TNM-stadium kan een re-excisie plaatsvinden met een bepaalde marge (vaak 2 mm)
Wat is een belangrijk kenmerk dat de patholoog vast stelt bij het histologisch onderzoek? Waar heeft dit effect op?
De Brewlow dikte = de diepte van ingroei
= OF vanaf boven de diepte in (mm)
OF vanaf vetweefsel (onder) naar laagste tumorpunt
Is heel belangrijk voor TNM-stadium (en dus excisie marge) en voor de prognose
Hoe zal het melanoom meestal metastaseren?
Meestal lymfogeen (maar kan wel hematogeen ook)
Wat kunnen we zien rond de primaire melanoom?
Satelliet metastasen: zitten als een satelliet rond de primaire melanoom
Zichtbaar als ook vlekjes
Wat kan er optreden tijdens het lymfogeen metastasen?
In transit metastase: tussen de primaire tumor en het eerste LK station
Wat doen we om de N-stadium te bepalen?
Beginnen met de SNP voor
- prognose: bij positie sentinal node heb je stadium III ziekte door locoregionale meta’s
- SN+ is een indicatie voor adjuvante therapie
Wanneer wordt een SNP gedaan? Wat is hierin dus een hele belangrijke factor?
Vanaf stadium Ib of hoger (voor optimale stadieirng en informeren over prognose)
Obv van de Breslow dikte dus
Wanneer doen we geen SNP?
Bij stadium Ia –> kans is hier heel klein dat meta’s in LK
Wat is het gevolg van een positieve SN?
Voor en nadelen bespreken voor een aanvullende LK-dissectie –> geeft GEEN overlevingswinst namelijk
Wat is de rol van de SNP bij melanoom?
Het is een stadierende test en GEEN therapeutische test
Maar heeft sinds 2018 wel rol bij bepalen voor een indicatie voor adjuvante therapie
Wat was rond 2010 de mediane overleving bij gemetastaseerd melanoom? Welke middelen werden er hiervoor gebruikt?
ongeveer 10 maanden
- Dacarbazine: ouderwetse chemo (werkt niet zo goed)
- High dose IL-2 (sinds eind jaren 70)
Wat zijn de nieuwste middelen voor gemetastaseerd melanoom? Wat heeft dit met de mediane overleving gedaan?
- immunotherapie
- targeted therapy
Overleving naar 21 mnd (2018)
Welke targeted therapy wordt gegeven bij gemetastaseerd melanoom?
ong 50% melanomen heeft een BRAF-mutatie (V600E/K)
waardoor activatie van BRAF –> continu MAPK singaling –> stimulatie van cel proliferatie
BRAF-remmers: zetten dit signaal weer uit
Dabrafenib
vemurafenib
Waarbij kan een BRAF remmer gegeven worden?
Moet mutatie in BRAF hebben alleen bij V600 mutatie –> vooraf dus bepalen!!!
Wat is het klinisch effect van BRAF-remmers?
Verlengen van leven/overleving
Dus voorkomt overlijden niet
Welke resistentie mutatie treedt er wel op bij BRAF?
Activatie mutaties in MEK
Hoe wordt vaak behandeld bij BRAF mutatie?
BRAF-remmer EN MEK-remmer meteen geven
Voorkomen dat loop omheen gevormd wordt en dat het effect langer blijft (maar zorgt niet voor een mega grote verlenging)
Voor welk moment wordt anti-CTLA4 gegeven? Welk middel is dit?
Priming phase: op moment dat APC aan T-cel antigeen presenteert en deze activeert
Hierdoor krijgt T-cel CTLA4 op membraan dat weer kan binden aan CD80/86 op de APC om de T-cel te remmen –> hierbij blokkade waardoor T-cel geactiveerd blijft
Ipilimumab (ipi)
Voor welk moment wordt anti-PD(L)-1 gegeven? welke middelen zijn dit?
Effector phase: PD-1 zit op CD8+ cel en PDL-1 op APC remt de T-cel weer (op moment dat CD8+ tumorcel gaat aanvallen)
Dit wordt geblokkeerd
Pembrolizumab
Nivolumab (nivo)
Wat voor middelen zijn ICI?
MAB = monoklonale antibodies
Wat is het effect van ipi vs chemo?
En van nivo vs chemo?
Betere overleving
NOG betere overleving –> bij 15 mnd plateaufase –> lijkt naar ziektevrije overleving te gaan (misschien curatie)
Combinatie werkt nog beter (nivo en ipi)
Chemo: werkt wel iets, uiteindelijk krijgt iedereen progressie waardoor overlijden
Immunotherapie: vlakt af op 36%
Wat zijn bijwerkingen van ICI?
Auto-immuunreacties door het hele lichaam
- meeste zijn voorbijgaand
- kan last krijgen van persisterende DM (bij pancreatitis)
Waarmee behandelen we bijweringen van immunotherapie? Waarmee absoluut niet?
Met immuunsuppresiva:
- prednison (dexamethason): werkt heel breed waardoor niet heel veel problemen
- niet werkt: verdubbelen dosis –> Geeft wel NOG MEER bijwerkingen
Cyclosporine werkt heel gericht tegen T-cellen dus NIET geven
Wat is naast bijwerkingen een groot nadeel van immuunotherapie?
Heel erg duur
Veel onderzoeken naar of het korter kan omdat het nog langer doorwerkt ook na het stoppen
Wat geven we bij een patient waarbij zowel immunotherapie zou kunnen werken en waarbij een BRAF V600 mutatie gevonden wordt?
NIET samen geven vanwege bijwerkingen
- vaak eerst BRAF-i geven bij snelgroeiend, bedreigend of heel veel klachten omdat dit werkt binnen 2-3 weken terwijl immunotherapie vaak 2-3 mnd wachten tot effect
Wat is het effect van MEK-remmiing?
Langere ziektecontrole en overleving
Hoe verloopt het geven van immunotherapie?
- Anti-PD(L)-1 meeste effect dus hiermee starten
- Als onvoldoende effect: anti-CTLA4 erbij geven –> werkt heel goed
Waar zitten melanocyten? Wat voor cel zijn zij NIET?
Zitten in de basale laag maar zijn GEEN basaalcellen
Hoe verloopt de behandeling van een melanoom in totaal?
- Excisie van locoregionaal weefsel
- als geïndiceerd: 1 jaar immunotherapie of BRAF-i en MEK-i
Wat is het doel van de behandeling van melanoom met targeted therapy en immunotherapie?
Voorkomen van recidief en dan vooral AM
Als er vier patienten met een melanoom behandeld worden. Wat zijn de uitkomsten hiervan?
Bij 50% van de behandelde patienten wordt voorkomen dat het melanoom terugkomt
2 genezen door excisie
1 geneest voor adjuvante therapie
1 krijgt een recidief
