Hämatologie

Question 1

Wie ist das Blut zusammegsetzt und wie wird es gebildet?

Answer 1

1. 4-6 Liter Blut aus 42% Hämatokrit (Erys, Leukos, Thrombos) und 58% Plasma (90% H₂O, 8% Proteine, 2% Elektrolyte, enthält Fibrinogen), Serum = Plasma ohne Gerinnungsfaktoren
2. Blutbildung: Während SS im Dottersack, ab 6 SSW Leber/Milz, ab 7.Monat im KM in Röhrenknochen
3. Bei Erwachsenen nur in Stammknochen + prox. Röhrenknochen (innen 50% Fettanteil = )
4. Plasma reguliert durch RAAS, ANP und ADH (Baro/Volumen/Osmo-Rezeptoren)

Question 2

Wie verläuft die Hämatopoese?

Answer 2

1. Multipot. hämatop. Stammzellen (MSC, kaum mitot. aktiv) wird durch Teilung zu Tochterzelle + Pluripot. Stammzelle (20 Teilungen = 10⁶ reife BZ)
2. Teilung in: Lymphoide (CLP) + myeloide Progenitorzelle (CMP) -> durch colony stimulating factors (CSF), EPO, Thrombopoetin, Interleukine = hämatopoethische Wachstumsfaktoren
3. Aus CMP entstehen Colony-forming-units (CFU) = CFU-E (Erythrozyten), CFU-Mega (Megakaryozyten), CFU-GM (Granulozyten/Monozyten)
4. Welche Zelltypen (CMP/CLP) + Zellen (Erys/Leukos) entstehen hängt vom Wachstumsfaktor ab, z.B. Interleukin-7 (IL-7) -> CLP
5. Aus myeloiden Progenitorzellen = Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen, basophile-, eosinophile-, neutrophile Granulozyten, Erythrozyten, Thrombozyten -> komplette Myelopoese findet im KM statt, migrieren in peripheres spez. Geweben z.B. zur Differenzierung durch AG-Kontakt
6. Aus lymphoiden Progenitorzellen = B-/T-Lymphozyten (erst Pro -> Prä -> reif) + NK-Zellen -> lymph. Vorläuferzellen wandern in Thymus, Milz, Lymphknoten und lymph. Gewebe aus wo sie sich unter horm. Einfluss differenzieren

-> Diversizierung in 9 Zelllinien

Question 3

Was ist CD34?

Answer 3

= Cluster of differentiation ist ein Membranprotein, welches von unreifen hämatopoetischen Stammzellen exprimiert wird

1. CD34 ist wichtig bei der Steuerung der Hämatopoese
2. HSC (hematopoetic stemm cells) sind durch das Fehlen (-) oder Vorhandensein (+) bestimmter Oberflächenmarker (CD) charakterisiert
3. CD34-Anreicherung (Stammzellanreicherung) ist ein Verfahren zur Isolierung der Blutstammzellen aus dem KM oder Leukapheresepräparaten, um diese selektiv transplantieren zu können (Stammzelltransplantation) -> durch CD34-Antigen Erkennung Stammzellen + somit Trennung von anderen Blutzellen möglich

Question 4

Was ist GATA-1?

Answer 4

= der wichtigste Transkriptionsfaktor zur Aktivierung der Bildung von Erythroblasten + Megakaryoblasten + Stimulierung der Teilung der hämatopoetischen Stammzelle

-> Mutationen im 2. Exon des GATA1-Gens sind in fast allen Fällen einer akuten megakaryoblastischen Leukämie (AMKL) bei Menschen mit Down-Syndrom nachweisbar

Question 5

Was ist das IL-R3?

Answer 5

= Interleukin welches Stimulationsreiz bildet für die Proliferation + Differenzierung pluripotenter hämatopoetischer Stammzellen

1. Interleukin-3 wird nach einer Chemotherapie, welche das Knochenmark, als ein Gewebe mit einem sehr hohen Zellumsatz supprimiert, zur Stimulation der Blutbildung, sowie nach Knochenmarks- oder Stammzelltransplantationen zur Forcierung der Hämatopoese verabreicht
2. Fördert die Freisetzung von GM-CSF und M-CSF (Granulozyten/Makrophagen - colony stimulating factor)
3. IL-3R tritt bei Hämatopoese als erstes auf

Question 6

Was ist RANTES (CCL5)?

Answer 6

= ein Zytokin aus der Familie der CC-Chemokine

1. Chemokine: kleine Signalproteine, welche Wanderungs-bewegung (Chemotaxis) auslösen, ohne Chemokine -> keine Wanderung von Immunzellen = kein Immunsystem, es gibt inflammatorische (Produktion bei Infektion, Verletzung ausgelöst) + hömoostatische Chemokine
2. CCL5 ist an Entzündungsprozessen beteiligt -> von zytotox. T-Zellen gebildet, bindet T-Zellen, Monozyten + Eosinophile Granulozyten
3. Ist an HIV-1 Abwehr beteiligt, da es die Bindung von HIV an seinen Korezeptor CCR5 kompetitiv hemmt

Question 7

Funktion von neutrophiler/eosinophiler/basophiler Granulozyt, Monozyt und Lymphozyt?

Answer 7

1. Neutrophilen segmentkernig: v.a. bakterielle Abwehr im entzündeten Geweben -> Bakterien werden phagozytiert + lysiert -> Blut nur zum Transport zum Funktionsort
2. Eosinophil: Für Parasitenabwehr (+ auf Eier/Larven haben sie zytotoxisch Wirkung) + bremsend bei anaphylaktischen Prozessen (kontrollieren Einfluss der Basophilen G.)
3. Basophil: Freisetzung Histamin, Serotonin, Heparin -> steigern die Gefäßpermeabilität -> regulieren Zustrom der Entzündungszellen
4. Monozyt: Abwehr von Bakterien, Pilzen, Viren + fremden Substanzen durch Phagozytose + bauen gealterte Zellen ab, transformieren außerhalb der Strombahn zu Histozyten, Makrophagen usw.
5. Lymphozyten:
   
   • T-Lymphozyten (70%, thymusabhängig): lokale Reaktion gegen Antigene + belebter/unbelebter Fremdmaterialien, es gibt T-Helfer/T-Suppressor- Lymphozyten, nahestehend = NKZ mit direkten zytotoxischen Aufgaben

• > rasches Wechseln der Zellzahlen, ohne Änderungen der Produktionsrate (Austritt aus Wandspeichern)
  1. * B-Lymphozyt: knochenmarkabhängig (20%), werden zu Plasmazellen für Immunglobulinsekretion = humorale Abwehr gegen Viren, Bakterien, Allergene

Question 8

Wie sind die normalen Werte des roten Blutbilds?

Answer 8

= Rotes Blutbild: Erythrozyten sind rund, 7-8μm lang, 2μm dick

1. Hb: 14-18 ♂ 12-16 ♀ (bei SS + Älteren Hb = 11)
2. Htk (zell. Bestandteile, v.a. Erys da Leukos < 1%): 47-54% ♂ (Anämie <42%) 40-48 ♀ (Anämie <38%)
3. Erys: 4,5 - 6 *10⁶/μm ♂ 4,1 - 5,4 *10⁶/μm ♀
4. MCH: 27-32 pg (Hb-Gehalt des einzelnen Erys), Unterteilung in hypochrom, normochrom + hyperchrom!
5. MCHC: 32-36 g/dl (mittlerer, zellulärer Hb-Gehalt)
6. MCV: 84-97 μm³ bzw- 84-97 fl (mittleres korpuskuläres Volumen) -> dadurch Einteilung in normo-, mikro-, makrozytäre Anämie! (dasselbe bei Durchmesser)

-> Berechnung → MCV = Htk/Erys* bzw. *MCV = MCH / MCHC

-> Bei Eisenmangelanämie MCH, MCV + Serum Ferritin ↓

-> Chronischer Alkoholismus führt zu MCV Anstieg

Question 9

Was bedeuten die folgenden Begriffe: Anisozytose, Poikilozytose, Anulozytose, Target-Zellen und Akantozytose?

Answer 9

= Bezieht sich auf morphologische Veränderungen von Erythrozyten

1. Anisozytose: ungleiche Größe aber keine Formänderung (bei jeder stärkeren Anämie)
2. Poikilozytose: Formänderung -> Birne/Keule/Halbmond-form (schwere Schädigung Erythropoese z.b. Thalassämie)
3. Anulozyten: abnorm dünne Zellen bei Hypochromie (MCH <27 pg, normal 27-32 pg)
4. Target-Zellen: “Schießscheiben-Zellen” ringförmig mit verdichtetem Zentrum, bei Hypochromie
5. Akantozytose: Erys haben lange Ausläufer

Question 10

Was bedeuten die folgenden Veränderungen des färberischen Verhaltens der Erythrozyten?

Anisochormie, Polychromasie, Basophile Punktierung, Jolly-Körper, Cabot-Ringkörper, Heinz-Innenkörper, Siderozyten und Retikulozyten?

Answer 10

1. Anisochromie: verschiedene Anfärbbarkeit durch unterschiedliche Hb-Füllung
2. Polychromasie: stärkere Anfärbung einzelner Zellen durch basische Farbe = vermehrte Regeneration Erythropoese
   
   • Basophile Punktierung: ungleiche Verteilung der basophil anfärbbaren Substanz = Sonderform
3. Jolly-Körper: DNA-Reste in Erys die normal in Milz abgebaut werden > Asplenie
4. Cabot-Ringkörper: violett Ringkörper in Erys bei Überstürzter Blutneubildung
5. Heinz-Innenkörper: tiefblaue exzentrische Kugeln >

Methämoglobinämie, G-6-P-DH-Mangel, Thalassämie

6. Siderozyten: Erys mit Berliner-blau-Reaktion nachweisbar bei Bleivergiftung bzw. schweren hämolyt. Anämien
7. Retikulozyten: junge Erys, bei ↑ Erythropoese

Question 11

Wie können Anämien eingeteilt bzw. untersucht werden?

Answer 11

1. Makro/Normo/Mikrozytär (MCV/Durchmesser)
2. Makro/Normo/Mikrochrom (MCH)
3. Retikulozytenzahl = Aktivität der Erythropoese?
4. Entstehungsart (Tumor, renal, SS, Blutverlust, autoimmun)
5. Blutausstrich: morphologische Veränderungen?
6. Gesamtes Blutbild (komplette Blutzellzählung)
7. Knochenmarksuntersuchung als Differentialdiagnose
8. Humorale Befunde: Serumeisen/Transferrin/Ferritin, CRP, Vit B12, AK gegen IF, Folsäure, Bilirubin, LDH (erhöht bei Hämolyse), GOT, GPT (Lebererkrankung?), Harnstoff, Kreatinin (Nierenerkrankung?)

Question 12

Wie kann man eine Anämie pathogenetisch einteilen?

Answer 12

= Hypo-regenerativ + Hyper-regenerativ (Erythropoese)

1. Unterscheidung durch RPI (Retikulozyten-Produktions-Index)
2. RPI = Retikulos (%) * (HK/45) * 0,5
3. Hypo (RPI <1): bei ↓ Erythropoese bei aplast. KH, EPO-Mangel, bei Zellinfiltration (Leukämie) oder ineffektive Erythropoese = Megablastomäre Anämie/Thalassämie
4. Hyper (RPI>3): Blutung, Hämolyse, Hypersplenismus
5. Symptome: Dyspnoe, Herzrasen, Angina pectoris, allg. Schwäche, Strömungsgeräusche im Herz durch ↓ Viskosität -> je akuter desdo stärker sind Symptome

Question 13

Was ist eine mikrozytäre Anämie?

Answer 13

= Anämie Hb < 12 bzw. < 14 g/dl oder Hkt < 37 % bzw. < 42 %, mikrozytär = MCV <80μm³ (MCV = 80–96 fl)

1. Häufig durch Eisenmangel, Thalassämie, Sideroblastische Anämie (Störung Fe-Verwertung in der Hb-Synthese, somit ↑eisenhaltige Erythroblasten (= Ringsideroblasten)
2. Hkt ↓ = hypochorm

-> O₂-Unterversorgung führt zu Schwäche/Müdigkeit, blässe, kompensatorische Tachykardie usw.

Question 14

Was ist eine normozytäre Anämie?

Answer 14

= MCV und MCH normal, Hb <12 bzw <14 g/dl somit Ery-Verlust mit angepasster Hb-Bildung → unveränderter HB pro Zelle

1. Aplastische Anämien (KM-Versagen), renale Anämien (EPO-Mangel), Blutung, hämolytische Anämien (vorzeitiger Ery-Abbau), Anämie bei KM-Infiltration (Leukämie)

Question 15

Welche Anämien unterscheidet man anhand ihres Entstehungsmechanismus?

Answer 15

1. Mangelnde Erythropoese: Durch Fe-Mangel (z.B. bei SS = hypochrome Anämie), Vit B12-Mangel, Folsäuremangel, Nährstoffmangel, Hormonmangel (EPO)
2. Gesteigerter Erythrozytenabbau:
3. Verlust von Erythrozyten:

Question 16

Was ist eine Eisenmangelanämie?

Answer 16

= Hypochrome/mikrozytäre Anämie (häufigste Anämie 60%), durch Ungleichgewicht zw. Eisen-Bedarf + Verlust

1. Bedarf: 10-13 mg/d, nur 1-1,3 wird resorbiert
2. Diagnose: Hb↓ Ferritin ↓ MCV, MCH, Serumferritin u. Serumeisen ↓, Serumtransferrin ↑, TEBK (totale Fe-Bind. Kapazität) ↓, Serum-Transferrin-Rezeptoren (sTfR) ↑, bei chron. KH durch ↑ Ferritin = sTfR
   
   • Bei Infektion ↑ Ferritin = Akute-Phase-Protein = maskiert die Anämie, ↓Ferritin auch bei VitC-Mangel + Hypothyreose
   • Blutausstrich: kleine, blasse Erythrozyten
   • bei 10-15% keine Ursache = oft Dünndarmblutung
3. Ursache: Meist gebärfähige Frauen + bei SS (20%) + Entwicklungsländer durch Mangelernährung (>50%)
4. Fe-Verlust: Blutung, meist GIT oder UGT, ↓ Fe-Resorption: Malabsorption, Vegetarier, ↑ Fe-Bedarf: SS/Infektion/Tumor
5. Bei SS oft Hb-Abfall (10mg/l) durch Hormone, Erys sind um 20% ↑, Anämie erst <10 mg/l, Bedarf = 500mg - 1g
6. Bei idiopathischer Lungenhämosiderose: intraalveolare Lungenblutung + Fe-Ablagerung im Lungenparenchym -> schwere hypochorme Anämie + auff. Röngtenbild
7. Symptome: Blässe, trockene Haut, brüchige Nägel, atrophe Schleimhaut (Mund/Magen), müde/schwach, blasse Konjunktiven, Mundwinkelraghaden (schmerzhafte Einrisse), Plummer-Vinson-Syndrom : Symptomkomplex bei langer Fe-Mangelanämie
8. Prälatenter Fe-Mangel (bis zur Erschöpfung der Fe-Reserven), latenter Fe-Mangel (Fe-Bindungskapazität↑), Manifester Eisenmangel (Hypochrome Anämie, Hb ↓)
9. Therapie: Orale Einnahme von 50-100 mg Fe²⁺ (Fe³⁺ wird im Darm zu Fe²⁺) mit Vit C aufnehmen + evtl. i.v. Fe-Gabe bei Resorptions-Störung (paraenteral), Grund-KH therapieren (Fe-Mangel nur Symptom)
10. Fehlendes Eisen = Hb-Defizit *250 (0,3*250 = 75 mg)

Question 17

Wie erfolgt die Eisenaufnahme?

Answer 17

1. 10-20 mg Fe bei Mischkost, nur 10% wird aufgenommen, bei Fe-Mangel 20-30% durch orale Fe³⁺-Aufnahme, bessere Resorption durch Vit C/Citratsäure, Hemmung durch Kaffe/Schwarztee
2. Fe + Häm in Enterozyten -> Fe³⁺ wird durch Ferrireduktase zu Fe²⁺ (Reduktion auch durch Vit C) -> Resorption über DMT-1 Rezeptoren
3. Nicht benötigtes Fe wird als Fe³⁺ in Ferritin in Enterozyten gespeichert -> 20% Ferritin, 70% Hb, 10% Myoglobin, Ferritin ist ein Akute-Phase-Protein (bei Anämie + Infektion kann Ferritin normal sein)
4. Fe²⁺ gelangt über Ferroportin in das Blut, durch Hephastain -> 2x Fe³⁺-Ionen binden an Apotransferrin und bilden so Transferrin -> jede Zelle hat Transferrin-Rezeptor (75% im KM) -> Fe³⁺ wird durch Ferrireduktase zu Fe²⁺ und durch DMT-1 resorbiert

• > Fe-Mangel: Ferritin ↓ Transferrin ↑ + Fe-Bindungskapazität (TEBK) ↑, Substitution bis Ferritin normal ist
• > Fe³⁺ in Gemüse/Obst/Getreide, Fe²⁺ in Fleisch/Fisch

Question 18

Wie wird die Hämatopoese reguliert?

Answer 18

= Durch hämatopoetische Wachstumsfaktoren wie:

1. Colony stimulating factors (CSF): Zytokine welche als Wachstumsfaktoren wirken, bewirken die Vermehrung + Reifung von Knochenmarkstammzellen + erhöhen Aktivität von hämatopoetischen Zellen -> Regulation Immunsystem, gebildet von KM-Zellen, Endothelzellen, Fibroblasten, Makrophagen, T/B-Lymphozyten, bei Chemotherapie zur Regeneration des blutbildenden Systems verwendet
2. Interleukine (IL, zwischen den Leukos): gehören funktionell zu den CSF, vermitteln die Kommunikation zwischen Leukozyten + Immunzellen, sie werden von CD4-positiven T-Helferzellen, Monozyten, Makrophagen gebildet + wirken auf Zellen des blutbildenden Systems, regen Wachstum, Reifung und Teilung im Immunsystem bzw. hemmen diese Vorgänge
3. EPO: Hormon aus der Niere (10% aus der Leber) für Bildung roter BK v.a. nach größeren Blutverlust bzw. bei Höhenänderung (Doping), Sekretion bei Hypoxie
4. Thrombopoetin (THPO): Hormon für die Bildung von Thrombozyten bzw. Megakaryozyten (Vorstufe), wird in der Leber, Niere + KM gebildet, ist umgekehrt proportional zur Thrombozyten-Anzahl

-> CSF können auch Apoptose auslösen durch Hemmung der Stimulationswege oder durch Sezernierung von Caspasen -> DNA-Aufspaltung oder Cytochrom C aus Mitochondrien welche p53 Protein erkennt (Schäden) -> Caspasen

Question 19

Was ist die Erythropoese?

Answer 19

= Bildung Erythrozyten im KM, Dauer = 6–9 Tage (bei viel EPO nur 2 Tage) -> 7 Entwicklungsstufen (E1–E7), aus CFU-GEMM (Granulozyten/Erys/Monozyten/Makrophagen)

1. Proerythroblast -> Erythroblast (2 Stufen, nur im KM) -> Normoblast (nur im KM, hat noch DNA + RNA)
2. Retikulozyt: kernlos, hat noch Reste rRNA (für Synthese Hb) + Organellen, nach Färbung gitterförmige Struktur -> im Blut + KM -> Erythrozyt: im KM + Blut, keine RNA/DNA
3. Im Verlauf ↓ DNA/RNA, ↑ Hb -> bei überstürzter Blutbildung ↑ Erythroblasten im Blut
4. Essentiell: VitB₁₂, Folsäure, Spurenelemente, EPO aus Nierenrinde + 10 % aus der Leber -> bindet an Rezeptoren der Vorläuferzellen -> veranlasst zur raschen Proliferation,
5. 2 × 1011 Erys/Tag -> bei EPO-Mangel = Anämie (z.B. bei Nierenversagen), bei O₂-Mangel (Höhenaufenthalt, Blutverlust) ↑ EPO

Question 20

Wie erfolgt die Hämoglobinsynthese?

Answer 20

1. Hb-Molekül hat 4 Globinketten mit 1 Hämgruppe welche O₂-Bindungsstelle hat = 4 O₂-Bindungsstellen
2. Hämgruppe = konstant, Globinkette variiert:
   
   • HbA₁: 2x α + β-Ketten (α₂β₂), 98% beim Erwachsenen
   • HbA₂: 2x α + δ-Ketten (α₂δ₂), 1-4% beim Erwachsenen
   • HbF: 2x α + γ-Ketten (α₂γ₂), beim Fetus -> Umstellung auf HbA im 3-6 Monat, > 1% beim Erwachsenen
   • Portland Gower 1+2: Hb in Embryonalphase
3. Bildung in Mitochondrien in Ery-Vorläuferzellen + Bildung Rezeptor-Transferrin-Fe-Komplex, aus Protorphyrin + Fe²⁺ = Häm -> Bindung an Globinkette, 4x Häm-Globin = Hb
4. Durch Austausch 1 AS = defektes Hb, z.B. bei Thallassämie/Sichelzellanämie
5. Wenn Fe³⁺ statt Fe²⁺ = Methb -> fehlender O₂-Transport
6. O₂-Affinität peripher ↓ da Po₂ ↓ = leichtere Abgabe
7. Bei O₂-Abgabe werden β-Ketten auseinander gezogen + Metabolit 2,3-DPG schiebt sich dazw. -> Affinität ↓

Question 21

Was ist Hämosiderin?

Answer 21

= wasserunlöslicher Komplex aus Fe + Proteinen (30% Fe), schwer mobilisierbares Speichereisen bzw. phagozytäres Abbauprodukt, in Makrophagen + nur intrazellulär

Question 22

Wie erfolgt der Erythrozyten-Abbau?

Answer 22

1. Alte Erys werden vom Makrophagen-Monozyten-System der Milz abgebaut (evtl. auch Leber) Fe³⁺ wird wieder an Transferrin gebunden (Hauptbestandteil Transferrin Eisen) oder als Hämosiderin gespeichert
2. 1% der Erys werden pro Tag abgebaut + neu synthetisiert
3. Protoporphyrin wird zu Bilirubin abgebaut -> mit Albumin zur Leber -> Umwandlung in Sterkobilinogen + Sterkobilin -> über Fäzes ausgeschieden (gibt ihm die Farbe)
4. Ein Teil wird über den Darm resorbiert + als Urobilinogen + Urobilin im Urin ausgeschieden

Question 23

Was ist das ABO-System?

Answer 23

1. Antigene auf fast allen Körperzellen
2. Antigen: aus Glukosemolekül-Kette mit terminalem Zuckerrest -> L-Fucose/H-Substanz = Basis
3. Drei Genallele -> A, B und 0 (A/B kodominant), haben unterschiedliche Oligosaccharide bilden Antigen (A-Antigen hat N-Acetylgalactosamin (GalNAc), B-Antigen hat zszl. Galactose) -> Gen auf Chromosom 9, bei BG Null ist durch Deletion das H-Antigen nicht weiter modifiziert
4. In den ersten Monaten werden BG-Antigenen gebildet -> kein Kontakt mit fremden Blut nötig (vermutlich durch BG-ähnlichen Merkmalen von Mikroorganismen)-> bei BG A werden entsprechend Anti-B gebildet (BG 0 bilden Anti-A + Anti-B)
5. Agglutinine: AK welche fremdes Blut verklumpen lassen, gehören zu IgM (nicht plazentagängig)

• > Bombay-Blutgruppe: BG null mit Bildung AK gegen H-Substanz, somit Blut nur von Bombay-Typ möglich
• > A (43%), B (11%), 0 (41%), AB (5%)

Question 24

Was ist das Rhesussystem?

Answer 24

1. BG-System auf Proteinbasis, nur auf Zellen der erythrozytären Reihe
2. Antigene: C, D und E -> D hat größte Wirksamkeit, wenn Anti-D vorhanden ist = rh-positiv, ohne Anti-D = rh-negativ (rh-positiv dominant, 85%), AK gegen fehlende AG erst nach Exposition vorhanden -> IgG-Klase (plazentagängig), erst bei zweitem Kontakt Ag-Ak-Reaktion
3. M. haemolyticus neonatorum: Bei SS einer Rh^–-Mutter mit Rh⁺-Kind können bei Geburt/Fehlgeburten, intrauterinen Eingriffen bzw. vorzeitiger Plazentaablösung Erys des Kindes in den Kreislauf der Mutter gelangen -> diese bildet Anti-D-Ak gegen Rh⁺-Erythrozyten (bei 50% der Spontangeburten Sensibilisierung) -> bei Kontakt Gelbsucht weil Erys lysieren + Hb zu gelbem Bilirubin abgebaut wird, Ödeme, Pleuraerguss, Herzinsuffizienz, ein Hydrops fetalis bis zum Tod (Tod kann durch intrauterine Bluttransfusionen verhindert werden)
   • Anti-D-Prophylaxe: 1x während SS, 1x 72h nach der Geburt werden Rhesus-Ak gegeben -> binden an Rh-Ag auf den fetalen Erys im mütterlichen Blut und sorgen so für ihre rasche Entfernung -> verhindern die Ak-Bildung

Question 25

Wie werden Blutgruppen bestimmt?

Answer 25

1. BD-Bestimmung basiert auf Agglutinationsprinzip
2. Coombs-Test: Verfahren zum Nachweis von Ak gegen Erythrozyten bei Verdacht auf Ak bedingte Hämolyse, es werden inkomplette AK nachgewiesen (IgG können keine Ak-Reaktion auslösen, nur IgM), bei Gesunden -> negativ, wenn positiv -> Agglutination, direkter + indirekter Test möglich

Question 26

Wie werden Leukozyten eingeteilt?

Answer 26

1. Phagozyten: Fresszellen des angeborenen Immunsystems -> neutrophile + basophile Granulozyten, Monozyten, Makrophagen + dendritische Zellen für Bakterienabwehr
   
   • Granulozyt (7-10T): CFU-GM -> Myeloblast -> Promyelozyt -> Myelozyt -> Metamyelozyt (ab hier keine Teilung mehr, nur mehr Differenzierung) -> stabkerniger -> segmentkerniger Granulozyt
   • Monozyt: CFU-GM -> Promonozyt -> Monozyt
2. Lymphozyten: erworbene Immunantwort gegen Viren#

-> Wachstumsfaktoren (Interleukine) + CSF (colony-stimulating-factor) regen zur Proliferation an, Bedarf reicht für 7-10 Tage -> myelotische Wachstumsfaktoren ↑ Proliferation nach Chemotherapie

Question 27

Welche Granulozyten gibt es?

Answer 27

= 90% im KM, 2-3% im Blut -> Freisetzung in wenigen Min. durch Hormone (bei Stress 20fache Proliferation, Dauer nur 2T)

1. Neutrophile Granulozyten: 12-15 μm, Kern aus 2-5 Segmenten (segmentkernig) + Granula mit lysosomalen Enzymen (MPO), saure Hydrolase, Lysozym usw. -> bei Infektion ins Blut sezerniert + auch stabkern. Vorstufen
   
   • Funktion: Fremdkörper phagozytieren + abzutöten, migrieren durch Chemokine der Bakterien (Chemotaxis) -> können infizierte + normale Zelle unterscheiden, präsentieren aber keine Ag, 5-7h im Blut + 2-3T in Schleimhäuten, Abbau durch Makrophagen in Milz/Leber
2. Eosinophile Granulozyten: 3 Kernsegmente + Granula, gelangen über Diapedese ins Blut, bleiben länger im Blut
   
   • Funktion: Abwehr Parasiten bei allerg. Spätreaktion + Fibrin-Abbau, geben Granula frei (Degranulation) -> Zerstörung großer e.z. Organismen möglich, locken weiter Immunzellen an, haben Rezeptoren für IgG/IgA/IgE + Komplementfaktoren + i.z. Rezeptoren für Kortikoide = wichtig bei Immunantwort, bei Asthma Lungenepithelschädigung durch Überreaktion der e.GZ -> Hemmung durch Glukokortikoide
3. Basophile Granulozyten: dunkelviolette Granula mit Heparin/Histamin/Zytokine/Lipidmediatoren, haben Rezeptoren für Fc-Fragmente des IgE, teils rezeptorabh. + unabh. aktiviert
   
   • Funktion: Wandern ins Gewebe + binden IgE-Ag-Komplex und entleeren Granula -> allerg. Sofortreaktion + locken eosinophile GZ an (Parasiten)

Question 28

Welche Funktion haben Monozyten und Makrophagen?

Answer 28

1. Monozyten: 20μm (größte Zelle), kleiden Endothelien in Sinusoiden der Leber/Milz/Lymphgewebe aus, haben Oberflächenmarker CD14 (Leukämiediagnostik), kurz im KM -> 2-3T im Blut -> im Gewebe werden sie zu großen mehrkernigen Makrophagen + bleiben Monate/Jahre
   
   • Wandernde Makrophagen: 10% der Monozyten (Vorstufe)
   • Sesshafte/Gewebsmakrophagen: unterschiedlich spezialisiert in allen Geweben, Kupfer-Sternzellen (Leber), Alveolarmakrophagen (Lunge), Mesangiumzellen (Niere), Mikroglia (ZNS), Osteoklasten, Langhanser-Sternzellen (Haut)
2. Funktion (Monozyten-Makrophagen-System): Für unspezifische Abwehr -> Phagoztyose von infizierten + alten + entarteten Zellen, durch Kontakt mit Oberflächenmerkmalen -> Ausbildung Toll-like-Rezeptor (TLR) -> Phagozytose + Ag-Präsentation (MHC-Klasse-II) für T-Lymphozyten, v.a. für chronische Entzündung
   
   • Induktion Monokine (Zytokin) wie z.B. IL-1/6/8, TNF-α, welche die Abwehrreaktion stimulieren
   • Andere Immunzellen angelockt + Fieber, alte/entartete Zellen ohne Entzündungsreaktion - nekrotische Zellen + Mikroorg. mit (M1-Makrophagen)
   • Aktivieren Fibroblasten für Narbenbildung (M2-Makrophagen)
   • Phagozytieren auch LDL -> Bildung Zellschaum bei ↑LDL -> Ausbildung Arteriosklerose

Question 29

Welche Aufgabe haben dendritische Zellen?

Answer 29

1. Wichtigste antigenpräsentierende Zelle (APC)
2. Entstehung aus Monozyten oder aus Vorläuferzelle der T-Lymphozyten (lymphatische Zellreihe) -> aktivieren spez. Immunantwort (T-Lymphozyten)
3. Drei Untergruppen:
   
   • Interdigitierende dendritische Zellen: aus KM in T-Zellregion von Lymphknoten + lymph. Organen, Präsentation Ag mit MHC-II-Moleküle für CD4⁺-T-LZ
   • Langhanser-Zellen: in Haut + Mukosa, noch unreif -> werden bei Ag-Kontakt zu dendr. Zellen
   • Follikuläre dendritische Zellen: haben keine hämatop. Funktion/Ag-Prozessierung sondern Ag-Präsentierung für B-LZ + B-Gedächtniszellen -> Bildung immunol. Gedächntisses, in Lymphfollikel der lymph. Organe

Question 30

Wie differenzieren sich Lymphozyten?

Answer 30

1. 20-40% der Leukozyten (1,5-3,5x10³/μl) -> 50% B-LZ, 50% T-LZ (Unterscheidung nur immunphänotypisch)
2. Entstehung: Pluripotente Stammzelle -> lymphoide Progenitorzelle -> Durch Mikroenviroment Bildung von:
   
   • B-Lymphozyten: B-Zelldeterminierung im KM = für humorale Abwehr (AK)
   • T-Lymphozyten: T-Zellprägung im Thymus, für zelluläre Abwehr
3. Aktivierung: Durch spez. Membranrezeptoren kommt es nach Ag-Kontakt zur Aktivierung der LZ -> durch Selektion + Expansion -> Zellklone -> bilden immunologisches Gedächtnis

Question 31

Welche Funktion haben T-Lymphozyten?

Answer 31

1. Bildung: Progenitorzelle T-LZ wandert in Thymus -> Reifung + Bildung Oberflächenmarker CD3⁺ und Ag-spez. Rezeptoren -> alle T-LZ gleiche α-β-Heterodimere Basis aber Ag-bindende Region vielfältig (genet. Rekombination, 10¹⁵ Rezeptoren), Subpopulation differenziert in T-Gedächtniszelle
2. Aktivierung: Benötigen APC welche Ag mit MHC-Komplex präsentiert, sowie kostimulierende Faktoren (Zytokine), je nach Signal CD4 (2/3), CD8 (1/3) oder Nullzellen (5%)
   
   • CD4/CD8-Quotient = 2-3l, bei AIDS ↓ da CD4 abgetötet werden (Virus)
   • Ein Teil der CD4 + CD8 hemmen Immunantwort um übermäßige Reaktion zu verhindern
3. CD4⁺-Helferzelle: haben CD4-Rezeptoren welche mit MCH-II-Komplex auf APC in Verbindung treten, verstärken indirekt die Immunantwort durch Zytokine -> Bildung B-LZ und somit Ak -> verstärken CD8⁺-zytotox. Zellen, meist parafollikulär in Lymphknoten/Milz/Tonsillen
4. CD8⁺-zytotoxische Zelle: CD8-Rezeptor dient als Kofaktor für Ag-Erkennung mittels MHC-I-Komplex, in Schleimhaut + KM, eliminieren direkt infizierte Zellen + Tumorzellen -> über Signalwege Apoptose-Einleitung
5. Einteilung nach Zytokinmuster:
   
   • Th1-Helferzelle: produziert IL-2, IFN-γ + TNF-β -> stimuliert zelluläre Immunantwort (Makrophagen + zytotox. T-Zelle) + verzögerte Hypersensitivität
   • Th2-Helferzelle: produziert IL-4/6/10/13 + stimuliert humorale Abwehr, z.B. bei allerg. Reaktion -> IgE (B-Zelle, Eosinophile + Mastzellen)

Question 32

Welche Aufgabe haben B-Lymphozyten?

Answer 32

1. Bildung: Lymphoide Progenitorzelle -> durch Signale der KM-Stromazelle Pro-B-Zelle -> durch Rearragement erst Bildung der schweren, dann leichten Immuglob. Kette -> bilden Y-förmige IG-Rezeptor am B-LZ = CD 19/20/21, wandern in die sek. lymph. Organen -> Plasmazelle -> Ak
   
   • Schwere Kette: Variability + Diversity + Join + Constant -Region (10¹⁰ Arten durch Rekombination), durch Mutation bessere Ak-Affinität
2. Stimulation: T-Zellabhängig -> bindet über B-Zellrezeptor ans Ag + zerlegt es i.z. -> Moleküle bindet an MCH-II -> Präsentation an Oberfläche für CD4⁺ (TH₂) -> produzieren Zytokin -> dadurch Differenzierung zu Plasmazellen -> Bildung Ak + mit Hilfe von T-LZ Klassenwechsel (IgG/IgA/IgE) + Bildung B-Gedächtniszelle! T-Zellunabhängig -> über B-Zellrezeptoren direkt Ag binden + aktiviert werden, Induktion Gedächtniszellen schwach + kein Klassenwechsel

Question 33

Welche Effektorzellen unterscheidet man bei den B-Lymphozyten?

Answer 33

1. Plasmazelle: Synthetisieren + sezernieren Ak, jede Plasmazelle produziert nur 1 Art (monoklonal), Entwicklung durch Ag-Kontakt aktivierten B-LZ -> Plasmablasten (teilungsfähig + produzieren bereits Ak) -> Plasmazellen, wandern ins KM + produzieren Ak, exprimieren CD 19, 38, 138
2. B-Gedächtniszelle: speichern Info über Ag, bei erneutem Kontakt können sie zsm mit CD4⁺-Helfer und T-Gedächtniszellen (in h bis T) Ak produzieren, erkennen Ag-Struktur mit größerer Präzision (Booster-Effekt) + hält länger

Question 34

Wie sind Immunglobuline (Antikörper) aufgebaut?

Answer 34

1. Proteine die von Plasmazellen gebildet werden -> bilden humorale Immunantwort, bestehen aus:
2. 2x schwere Ketten: die fünf Arten (α, γ, δ, ε, µ) bestimmen IG-Klasse (M,A,G,E,D)
3. 2x leichte Ketten: es gibt κ-(Kappa-)Kette + λ-(Lambda-)Kette -> nur 1 Typ wird exprimiert, hat variable (VL) + konstante Domäne (CL)
4. Y-förmig + durch Disufidbrücken verbunden,
5. Fab-Fragment: Variable Region = Ag-Bindungsstelle
6. Fc-Fragment: Konstante Ende bindet Komplement + Fc-Rezeptor-Abschnitt von Immunzellen
7. Eliminieren Erreger indem sie an Ziel-Ag binden (Opsonierung) + somit Immunsystem aktivieren -> Fab bindet an Ag und inaktiviert es (Verlust Gewebsadhäsion Bakterien), Fc-Region kann Zelle mit Fc-Rezeptor aktivieren (Makrophag, Neutrophile, NK-Z) + aktivieren Komplementsystem (Auslösung unsp. Entzündungsreaktion)

-> Therapeutisch relevant um bei Autoimmun-Kh den Fc-Rezeptor der Makrophagen + Fab der Auto-Ak zu blockieren

Question 35

Was sind natürliche Killerzellen?

Answer 35

1. Zellen des angeborenen Immunsystems mit Ak-vermittelter + nicht-Ak-vermittelter Zytotoxizität, frühe Immunantwort gegen entartete-, virusinfizierte- und Tumorzellen durch Apoptose
2. Bildung: aus Lymphoidem Progenitor -> umgeht Prägung in lymph. Organen, weder B- noch T-Zelle + ist größer als diese und hat keinen Ag-Rezeptor aber Rezeptor für MHC-Moleküle, Zellen welche MHC-I haben bleiben verschont (senden inhibitorische Signale aus)
3. Aufbau: Haben CD56/57⁺ + charakteristisch NKR-P1A
4. Wirkung: Bei Viren ist MHC-I oft verändert -> T-LZ erkennen diese, manche Viren exprimieren keine MHC-I um T-LZ zu entgehen -> somit nur von NK-Zellen erkannt + getötet (Missing-self-Hypothese)

Question 36

Wozu dienen lymphatischen Organe?

Answer 36

= bilden mit Lymphgefäßen das lymph. System = spez. Immunsystem

1. Primäre lymph. Organe: Knochenmark + Thymus -> Reifung Progenitorzellen + B-Zellen differenzieren sich bereits im KM, T-Zellen wandern in den Thymus + werden dort geprägt -> können auf Ag reagieren, wandern dann in:
2. Sekundäre lymph. Organe: Lymphknoten, Tonsillen, Milz, Schleimhäute, GIT, Lunge, UGT -> Kontakt mit Ag -> Proliferation zu Effektorzellen -> Abgabe ins Blut
3. Lymphbahnen: beginnen blind peripher und vereinigen sich aus UEX in der Cisterna chyli -> Ductus thoracicus -> lx Venenwinkel, nur rx OEX -> Ductus lymphaticus dx

Question 37

Was ist ein Lymphfollikel?

Answer 37

= Kugelige Ansammlungen in Lymphknotenrinde

1. Enthalten proliferierende B-Zellen + follikuläre dendr. Zellen (APC) welche C3 + Fc-Rezeptor präsentieren -> werden B-LZ aktiviert bilden sie Reaktionszentrum (Sekundärfollikel, nötig für Bildung v. Gedächtniszellen), Rinde T-Zellen/Kern B-Zellen
2. Parakortikale Zone: T-LZ + interdigitierende dendr. Zellen, APC, Präsentation Ag HLA-II-Moleküle
3. Sinus: Hohlsystem in dem zugeführte Lymphe entleert, reich an Makrophagen -> Ag werden phagozytiert + den B/T-Zellen präsentiert
4. Retikuläres Netz: Binde/Stützgewebe aus Retikulumzellen + Fibroblasten + follikuläre RZ (fixieren Ag für prozessierende B-Zellen) /interdigitierende RZ (wirksamste Ag-präsentierende Zelle)

Question 38

Welche Funktion hat die Milz?

Answer 38

= größtes lymphatisches Organ (4x7x11 cm = 4711-Regel, 150g)

1. Weiße Pulpa (20%): zentrale B/T-Zellen, die Milzarterien werden von periarter. LZ-Scheiden (PALS, entspricht parakortikaler Zone, dendr. Zellen + T-LZ) umgeben -> dort Zentralarterie genannt, PALS enthält Milzfollikel (Malpighi-Körperchen, gleich wie Lymphfollikel)
2. Marginalzone: Grenzt weiße + rote Pulpa ab, viele Makrophagen welche Ag phagoz. + präsentieren -> viele IG werden gebildet (schnelle Ak-Bildung), Mündung Z.Arterien
3. Rote Pulpa (80%): von zahlreichen Sinus durchsetzt + retikuläres BG + Makrophagen/Plasmazellen -> Pulpastränge, Reinigungsfunktion der Milz (Blutmauserung)
4. Funktion: Phagozytose von Bakterien (v.a. bekapselte + IgG opsonierte), alten Zellen + Blutmauserung normale flexible Erys quetschen sich durch Milzsinus, alte/starre Erys (Malaria, Sichelzellen) werden zurückgehalten + phagozytiert, Eliminierung von Zelltrümmern + i.z. Strukturen
   
   • Proliferation v. Lymphozyten durch Ag-Exposition, Speicherung 25% der T-Zellen + 15% der B-Zellen
   • Extramedulläre Hämatopoese im 6-7 Fetalmonat, zsm. mit der Leber, später evtl. bei CML
   • Blutspeicher: 30% der Thrombozyten, Mobilisation bei Blutung

-> T-Zellen in den PALS, B-Zellen in den Milzfollikeln

Question 39

Was ist Asplenie bzw. Hyposplenie?

Answer 39

1. Asplenie (Funktionsunfähigkeit): Milzagenesie (Milz fehlt) -> kongenital (angeboren) bzw. nach Splenektomie oder funktionelle Asplenie (funktionslose Milz)
   
   • Nach Splenektomie ↑ der Thrombozyten (normal 30% hier gespeichert), sinkt nach 1-2 J., Erys mit Jolley-Körperchen (DNA-haltige Kernreste) + Veränderungen + Langezeitrisiko von fulminanten Infektionen durch bekapselte Bakterien (Pneumo/Meningokokken -> Impfung!), schwerste Form = OPSI (overwhelming postsplenectomy infection) -> Sepsis
   • Gefahr von schwerer Malariaform da keine Mauserung mehr (Abbau pathol. Erys)
2. Hyposplenie: verminderte, aber noch vorhandene Funktion, nach Bestrahlung oder hämatologischen KH

Question 40

Was ist Splenomegalie bzw. Hypersplenismus?

Answer 40

Splenomegalie: vergrößerte/tastbare Milz, Gewicht >350g, sonografisch > 12cm

1. Urache: Hämatologisch bei Leukämie*, Lymphome*, infektiologisch bei bakt. Endokarditis, HIV, Tuberkulose, Syphilis, Toxoplasmose, Typhus, Malaria*, Hypertension bei Leberzirrhose, Thrombose V.lienalis/hepatica, Speicher-KH bei Hämochromatose, M.Gaucher* (Sphingolipidose), systemisch Lupus, Arthritis! (*massive Splengomegalie)
2. Diagnostik: Differentialdiagnose der Panzytopenie, KM-Punktion (medulläre Blutbildung ok?), Messung Kolloidpartikel (verstärkter Abbau?)

Hypersplenismus: durch Splenomegalie deutliche ↑ der Milzfunktion, ↑ Poolin (Blutmausern) = Anämie + Panzytopenie (alle Zellreihen ↓) + kompensatorisch hyperplastisches KM

Question 41

Woraus besteht das angeborene Immunsystem?

Answer 41

Zellulär: Makrophagen, Monozyten, NKZ, Granulozyten, dendritische Zellen

Humoral:

1. Akute-phase-Protein: CRP, Proteaseinhibitor (α₁-Antitripsin) Gerinnungsproteine (Fibrinogen), Fe-bindende Proteine (Ferritin, Ceruloplqwmin), Komplementfaktoren -> v.a. durch Leber gebildet nach Zytokinstimulation
2. Lysozym: spaltet Zellwand gram+ Bakterien + mit KS auch gram-, überall + v.a. in Tränenflüssifkeit
3. Komplementsystem (KS): Aktivierung pro-inflammatorischer immunaktiver Moleküle
4. Zytokine: IL-1/-6 + TNF-α werden von unspez. Zellen gebildet -> Aktivierung Phagozyten + Entzündungszellen, gewähren Kommunikation mit spez. Immunsystem
5. Interferone: von Granulozyten + Fibroblasten produziert (hemmt Virusreplikation)

Question 42

Woraus besteht das erworbene spezifische Immunsystem?

Answer 42

= erst nach Ag-Kontakt + Bildung immunol. Gedächtnis

1. Zellulär: T- und B-Lymphozyten
2. Humoral: Immunglobuline (Ak) der B-Zellen + Zytokine
3. Funktion: Können nur kleine Ag erkennen, bei großen (Bakterien) muss unsp. Immunsystem Ag erst prozessieren + präsentieren -> nach Bindung klonale Expansion, v.a. in sek. Lymphorganen

Question 43

Welche Bedeutung hat das Oberflächenprotein HLA?

Answer 43

Histokompatibles Antigen (HLA-Moleküle = human leukocyte antigene): bei jeder Person individuell, bei Stammzellspende wird genet. Ähnlichkeit (HLA-Match) ermittelt -> 2 HLA-Klassen, sind beide auf dem MHC (major histocompatibility complex) im Chrom 6 codiert

• HLA-I: auf allen kernhaltigen Körperzellen + präsentieren abgespaltene Zellfragmente (Viruspartikel, Tumor-Ag), können von CD8⁺-Zellen eliminiert werden > Virusinf. Zelle o. Spenderzelle mit fremdem HLA
  
  • Polygenie: A, -B, -C
• HLA-II: auf Ag-präsentierenden Zellen exprimiert (B-LZ, Monozyt, Makrophagen, dendr. Zelle) + präsentieren phagozytierte + prozessierte Ag (Präsentieren bakt. Peptiden nach Phagozytose)-> Erkennung nur durch CD4⁺, Elimination durch Plasmazellen, hat α + β-Kette
  
  • Polygenie: DR, -DQ, - DP
• HLA-III: zw. I + II, Bestandteil des Komplementsystem

HLA-Typisierung: PCR, Primer-Analytik, Gensonde, Sequenzierung, serologische Verfahren durch Ag-AK-Reaktion mit spez. HLA-AK

• A/B/C/D = locus, 1/2/3 = Spezifität (Subtyp) z.B. HLA-A Region-30 Subtyp- (19 Haupt-AG)
• Screening: Crossmatch + Screnning > sonst Hyperakute Abstoßung, nicht durch Agglutination
• -> nur 1 Allel (Genlokus), nicht 1.000, vor Transplantationen typisiert, 3 Ak-Typen (Klasse 1, 2 + 3), hat viele AG (Genprodukte = Klasse I- AG A, B + C, Klasse II DP, DQ, DR*
• -> Moleküle werden im endoplasmatischen Retikulum synthetisiert*
• -> Sind an der AG-Erkennung durch zytotox. T-LZ beteiligt*
• -> MHC-Hauptregionen sind A, B, C, + D > kommen nur aus Leukozyten vor*
• -> Bestimmung HLA durch ELISA, PCR, FACS, Mikrolymphozyto-toxitätstest (nicht Agglutation)*
• -> HLA-idente Geschwister eignen sich für SCT-Spender*
• -> AB0 9q34.2-Gen befindet sich auf Chromosom 9*
• -> Klasse 1 Genregionen kodieren zu Polypeptiden die nachträglich glykosilert werden > Pepto-II lagert nicht im Protein des Chromoson 15*

Question 44

Welche Antigen-Rezeptoren gibt es?

Answer 44

1. Spezifische Immunzellen: T/B-Zellrezeptoren
2. Unspez. Immunzellen: Toll-like-receptor (Aktivierung dendrit. Zellen), sezernierte Rezeptoren (bei Ag-Kontakt sezerniert, binden als Opsonine an Ag + erleichtern Elimination), Endozytose-vermittelte Rezeptoren (iniizieren Phagozytose)
3. Zytokinrezeptoren: ermöglichen Adhäsion an Zellen + e.z. Matrix

Question 45

Was sind Cluster of differentation (CD)?

Answer 45

= immunphänotypische Oberflächenmerkmale, meist membrangebundene Glykoproteine

1. Zeigen Art, Reifungsgrad, Aktivitätszustand der Zellen), + wichtig für i.z. Kommunikation, bei Störungen
2. Können Rezeptor/Signalfunktion haben bzw. enzymatische Aktivität
3. Störung: führt zu Hypersensitivität (Allergie) durch übermäßige Immunreaktion gegen gewisse Stoffe, Autoimmun-KH durch Überreaktion gegen Körperzellen, Anergie: Immunsystem tolleriert bedrohliche Stoffe (schwere Infektion, evtl. letal), Tumorbildung indem neoplastische Veränderungen tolleriert werden

Question 46

Was sind Thrombozyten und welche Bedeutung haben sie in der primären Hämostase?

Answer 46

1. Thrombozyten: 1-3 μm, sie leben 10 Tage -> Abbau in Leber, Milz + Lunge, 150.000-300.000 normal, > Thrombozytose wenn < Thrombopenie, wenn unter 30.000 spontane Blutungen möglich
2. Bildung: kleine zelluläre Abschnürungen des Megakaryozyt im KM -> bilden 4.000 Thrombozyten
3. Struktur: haben submembranäres Zytoskelett (wichtig für Flexbilität) + Phospholipide für plasm. Gerinnung, kernlos aber RNA-Reste + Mitochondrien, durch Spaltung von Arachidonsäure aus der Membran = Bildung von Prostaglandin Thromboxan A2 -> cAMP ↓ Granula entleeren + ↑ Aggregation + Vasokonstriktion, Hemmung + Vasodilatation durch Prostazyklin + NO + Heparin (indirekt)
4. OCS (offenes kanallikuläres System): zur Vergrößerung
5. Funktion: Anlockung Thrombos durch ADP, 5-HT, TXA₂, PAF (plättchen aktivierenden Faktor), Adhäsion durch Fibronektin, Thrombospondin, Fibrinogen, vWF und für Konstriktion 5-TH, TXA2, PDGF
   
   • Unterstützen Entzündung + Wundheilung (Kallikrein, PF4)
6. Regulation: Faktoren I, V, VII, VIII, XI, XIII aktivieren Koagulation, PF4 (Plättchenfaktor) = Heparin-Antagonist, α₂-Antiplasmin + PAI-1 für Fibrinolyse-Hemmung, Protein S hemmt F V + VIII
7. Granula: Freisetzung nach Aktivierung + Degranulation , enthalten Thrombin/Kollagen (Wundheilung)
   
   • δ-Granula: Ca²⁺, ATP/ADP, NA, Adrenalin, Histamin, Heparin, Dopamin, Serotonin
   • λ-Granula: Lysosomen (saure Hydrolasen)
   • α-Granula: vWF, Thrombospondin, Faktor V + VIII, Fibrinogen, β-Thromboglobulin

Question 47

Wie läuft die primäre Hämostase ab?

Answer 47

= Bildung vom instabilen weißen Thrombozyten-Fibrin-Gerinnsel durch Adhäsion + Vasokonstriktion

1. Normal Barriere zw. Hämostase-Faktoren + Blut -> Thrombos werden bei intakten Gefäßen nicht aktiviert da keine Rezeptoren + hemmende Substanzen
2. Lokale Vasokonstriktion: durch vasomotorische Nerven + lokale Mediatoren Blutzufuhr gedrosselt
3. Thrombozytenadhäsion: können direkt binden (GP-Ia/IIa-Rezeptor auf Thrombo) oder indirekt durch Ib/IX-Rezeptor + vWF an subendotheliale Strukturen, vWF erlaubt direkte Bindung mit Fibronektin + Laminin
4. NO + Prostazyklin wirken normal auf Thrombos hemmend durch ↑ cAMP/cGMP
5. Aktivierung: Bildung Psoidopodien (bilden dünne Fortsätze, sorgen für bessere Haftung), Floppasen bringen PL nach außen + Degranulation
6. GP-IIb/IIIa verbindet Thrombos miteinander + vermittelt zszl. Bindung an vWF + Ia/IIa (Integrin, bindet Thrombos an Gefäßwand), Fibronektin verstärkt Thrombusbildung
7. Durch Konformationsänderung von GP-IIb/IIIa-Komplex -> Bildung Fibrinogenrezeptor -> Fibronektin -> Fibrin -> Fibrinnetz (irreversibel)
8. Freisetzung Sekretgranula: ADP fördert Aktivierung + Bindung von Thrombos, Serotonin = Vasokonstriktion, Ca²⁺ vermittelt Anheftung von Gerinnungsfaktoren an Thrombos Thrombospondin verfestigt Fibrinogenbrücken, Plättchenfaktor 4 (PF4) neutralisiert Heparin, PF3 für Wundheilung, PDGF (platelet-derived growth factor), TGFβ (transforming growth factor β) + FGF (fibroblast growth factor), Thromboxan A₂ = vasokonstriktion
9. Bildung weißer instabiler Thrombus (wird durch roten Thrombus ersetzt) -> Aktivierung plasm. Blutgerinnung

Question 48

Was ist die visköse Metamorphose?

Answer 48

1. Bildung Psoidopodien“shape change” (reversibel)
2. Degranulation
3. Membranverschmelzung (irreversibel)
4. Weißer Thrombus -> erreicht mit Vasokonstriktion Blutstillung

Question 49

Was ist der von-Willebran-Faktor?

Answer 49

= ein Adhäsivprotein welches Thrombozytenadhäsion initiiert + vor Proteolyse durch Faktor VIII schützt

1. Bindet an subendothelialen Strukturen oder an von-Willebrand-Rezeptor = Glykoprotein Ib/IX auf den Thrombozyten + ist ein Akute-phase-protein
2. ↓ vWF = verzägorte Plättchenadhäsion, Gerinnungsstörungen mit ↑ Blutungsneigung + Faktor VIII-Mangel -> Hämophilie A
3. ↑ vWF = thrombotisch-thrombozytopenische Purpura mit hyperreaktiver Plättchenaggregation + Thrombenbildung

• > für Thrombozytenadhäsion bei verletzten Gefäßen
• -> intravasal wirksam + gerinnungsfördernd bei primärer Hämostase*

Question 50

Wie wird die sekundäre Hämostase iniiziiert?

Answer 50

= plasmatische Gerinnung welche gleichzeitig mit Thrombos aktiviert wird

1. Intrinsisch (Endothelverletzung): Durch Kontakt von Faktor XII + unphysiologischen Glasoberflächen wird m.H. von Kallikrein + Kininogen die Gerinnungskaskade aktiviert
2. Faktoren XI, IX und VIII werden aktiv (nach einigen Minuten)
3. Extrinsisch (Kontakt Plasma + Gewebsfaktoren): Kontakt Blut + Faktor III (auf perivask. Fibroblasten) -> aktiviert Faktor VII (in Sekunden)
4. In Vivo ist extr. Aktivierung wichtiger, deshalb F VII-Manel + Kallikrein + Kininogen nur geringe Beeinträchtigung
5. Roter Thrombus: X -> Xa bildet mit IVa + Va + Ca²⁺ einen Enzymkomplex, dadurch Prothrombin -> Thrombin spaltet Fibrinpeptide -> Fibrinmonomere bilden WSBB -> Fibrin-polymere -> durch XIIIa kovalent stabilisiert -> unlöslicher Thrombus mit Ery-Einschluss

Question 51

Wie verläuft die Blutgerinnungskaskade?

Answer 51

1. Weißer Thrombus durch Thromboadhäsion = Bildung primärer Plättechentropf durch Kollagen + thrombinstimulierte Thrombos
2. Aktivierungsphase: Extrinsische + intrinsische Aktivierung bis zur Bildung von Thrombin -> fördert Thromboaggregation + Kontraktilität der Intermediärfilamente -> Zug am Zytoskelett verkleinert Thrombusvolumen + Zug Fibrinfäden festigt ihn
3. Koagulationsphase: Ausbildung des Fibrinnetzes ausgehend von Fibrinogen, das von Thrombin aktiviert wird, Thrombin wandelt Fibrinogen > Fibrin zur Kosolidation des losen Propfes
4. Retraktionsphase: Kontraktion des Fibrinnetzes und Annäherung der Wundränder + gleichzeitige Einleitung der Gefäßwandreparatur durch Wachstumsfaktoren (PDGF)

• -> Thrombbozytäre + plasmatische Gerinnung stimulieren sich gegenseitig, Thrombin = stärkster Thromboaktivator, Thrombos stellen Phospholipide für Thrombinbindung zu Verfügung*
• -> Faktor XIIIa aktiviert nicht Faktor XIIa*
• -> Faktor X wird durch das intra + extravasale System der Blutgerinnung aktiviert*

Question 52

Welche Faktoren inhibieren das Gerinnungssystem? (7)

Answer 52

1. tFPI (tissue factor pathway inhibitor): Thrombinwirkung bleibt auf Ort der Verletzung beschränkt -> hemmt Gewebefaktor + VIIa + Xa -> Hemmung des extrinsisches Gerinnungssystem
2. _Antithrombin III:_ baut Thrombin proteolytisch ab = stärkste Thrombininhibitor, Verstärkung durch Heparin, verhindert Bildung von Thrombin, Heparin ↑ Affinität von Antithrombin-III zu Thrombin -> hemmt Thrombin + Gerinnungsfaktoren durch einen Komplex
3. Protein C (Vit K): hemmt Blutgerinnung durch Inaktivierung von V + VIII + Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI 1)
4. Protein S (Vit K): Kofaktor von Protein C
5. Vitamin-K-Antagonisten: hemmen Blutgerinnungsfaktoren (Faktoren 1972 = X, IX, VII, II), aber auch Protein S + C, somit ↑ Thromboserisiko
6. Natriumcitrat: bindet Ca²⁺ als Chelat-Komplex im Blut -> Ca²⁺ wird nicht mehr zur Blutgerinnung verwendet sondern gebunden -> Gerinnung wird gehemmt (Thrombospende)
7. Heparin: hemmt die Gerinnung sowohl in vitro als auch in vivo

-> Hemmung durch Heparin, Natriumcitrat, Natriumoxalat

Question 53

Welche Vorgänge gehören zum intravasalen (intrinsischen) System?

Answer 53

1. Gefäßschaden > Fremdoberfläche (Glas), Kollagen, Plättchen
2. Kontaktaktivierung PK-HMW-Kininogen (Präkallikrein) + Hagemann-Faktors (Faktor XII) > aktiviert erst XIIa, dann Kallikrein (m.H. von PK), welches wiederum XII > XIIa akt.
3. Proteolyt. Aktivierung des PTA-Faktors (Faktor XI) > XIa
4. Proteolyt. Aktivierung des Christmas-Faktor (Faktor IX)
5. Proteolyt. Aktivierung des antihämophilen Faktors A (Faktor VIII) = nur Kofaktor, kein proteolytisches Enzym
6. IXa bildet mit VIII + Ca²⁺, Phospholipide > intrins. Tenase > aktiviert X
7. Nicht Aktivierung von Thromboblastin (Faktor III) = Aktivierung extrinsisches System

• > Aktivierung von XII -> XI -> IX -> VIII, die Faktoren IX + VIII bilden intrinsische Tenase (Komplex zur X-Aktivierung)
• > Faktor VII = exogener Faktor, gehört nicht zum endogenen System

Question 54

Welche Schritte gehören zum extrinsischen (exogenem) Gerinnungsystem?

Answer 54

1. Durch Gewebsverletzung = Freisetzung von Faktor III (tissue factor) -> spaltet VII -> VII + III bilden Komplex und aktivieren X
2. Aktiviertes X bildet Komplex mit V = Prothrombinase-Komplex -> Spaltung Prothrombin zu Thrombin (II)
3. Thrombin (II) spaltet Fibrinogen (I) mit Hilfe von XIIIa (Fibrinstabilisierender Faktor) zu Fibrin

-> Marcumar hat keinen Einfluss auf Fibrinogen (Faktor I) = Arzneistoff zur Hemmung der plasmatischen Blutgerinnung, hemmt II (Prothrombin), VII, IX und X + Vitamin-K-Antagonist -> hemmt Carboxylierung der Gerinnungfaktoren + Protein C/S

Question 55

Welche Faktoren gehören zum endogenen bzw. exogenen Symstem?

Answer 55

Endogen: Präkallikrein, HMW-Kininogen, Kallikrein, VIII, IX, XI, XII

Exogen: VII + Tissue Factor

• > plus gemeinsame Endstrecke (= FX, FV, FII, Fibrinogen (FI)
• > Prothrombinkomplex = II, VII, IX, X

Question 56

Welche Schritte gehören sowohl zu intrinsischen wie extrinsischen Hämostase? (Common pathway)

Answer 56

1. Aktivierung des Prothrombins zu Thrombin (II->IIa) durch Prothrombinase-Komplex aus Faktor Va + Xa (Va = Kofaktor zur Beschleuningung von FII > FIIA ums 100-fache)
2. Aktivierung des Szuart-Prower-Faktor (X->Xa) durch III + VII (extr. Tenase) oder IX + VIII (intr. Tenase)
3. Aktivierung Fibrin aus Fibrinogen durch Abspaltung von Fibrinopeptiden mit Kofaktor XIIIa (Fibrinstabilisierender Faktor) = Aktivierung einer Transpeptidase (XIII->XIIIa)

-> JOSSO-Schleife: Faktor VIIa kann auch IX aktivieren, sowie X

Question 57

Was ist Fibrinogen/Fibrin?

Answer 57

= besteht aus Paaren von 3 Eiweißketten: A α-, Bβ- + γ-Kette. Thrombin spaltet die Fibrinopeptide A + B vom Fibrinogen ab > Fibrinmonomere > diese polymersieren zu langen Fibrinsträngen > verzweigten Netzwerk

Transglutaminase XIIIa (entsteht durch Thrombin-Einwirkung) führt zu kovalenten Fibrinverknüpfung > Fibringerinnsel stablisiert > Wundheilung

• ↓XIII-Aktivität bei Verbrauchskoagulopathie bzw. Mangelzustände
• Fibrinmonomere + Peptide + XIII bilden Polymer + D-Dimer

Question 58

Welche Vitamine haben einfluss auf die Gerinnungsfaktoren?

Answer 58

1. Vit B: nur Faktor VIII ist nicht Vit B-abhängig
2. Vit K: Carboxylierung von Glutamat in Gerinnungsfaktoren

Question 59

Wie wird die Fibrinolyse aktiviert?

Answer 59

= setzt gleichzeitig mit Gerinnung ein (nur langsamer), baut Gerinnsel ab + limitiert Gerinnselbildung damit Gefäße offen bleiben

1. Intrinsisch: Aktivierung bei Verletzung des Endothels durch Kontakt mit unphysiologische Oberflächen (subend. Kollagenfasern) -> Faktor XII (Hagemann) aktiviert Plasma-Kallikrein (aktiviert Plasminogen direkt) + spaltet Kininogin zu Bradykinin + t-PA -> t-PA (tissue-Plasminogen-activator) aktiviert Plasminogen
2. Extrinsisch: t-PA + u-PA (urokinase-Plasminogen-activator) werden aus Endothelzellen sezerniert, t-PA wichtigste Aktivator für Fibrinolyse -> bindet an Fibrin + verstärkt somit Plasminogen -> Plasmin -> spaltet V + VIII, Fibrinogen + Fibrin = Auflösung Fibrinthrombus + hemmen Thrombos
3. Inhibitoren: α₂-Antiplasmin hemmt Plasmin (stärkste Inhibitor) + Plasminogen-Inhibitpr-Aktivator (PAI) hemmt t-PA + u-PA

-> Bei Störung Hypo/Hyperfibrinolyse

Question 60

Welche medikamentöse Hämostase-Hemmung gibt es ?

Answer 60

1. Heparin/Heparansulfat: gerinnungshemmende Wirkung von Heparin in vivo durch Steigerung von Antithrombin III durch Induktion einer Konformationsänderung -> Affinität ↑ für Xa + IIa (Thrombin) um mehr als das 1000-Fache
2. Heparin: im Körper in basophile Granulozyten, Leber, Mastzellen > bei Aktivierung freigesetzt o. parenterale (subkutane) zur Thrombose-prophylaxe, hemmt Thrombin durch Bindung an Antithrombin III (AT III, 1000-fache ↑ der Aktivität) + Thrombin (IIa) (18 Zucker um Thrombin zu hemmen, in weniger Min.) -> Wirkt Heparin nicht = evtl. ATIII-Mangel
   
   • Unfraktioniertes Heparin (HMW, high-molec-weight) bewirkt ↓ Gerinnung > Inhibition ATIII auf II, X, XI und FXII 100x ↑
3. Vitamin-K-Antagonisten: Hemmung der Vitamin-K-abh. Carboxylierungen der γ-Glutamylreste der Gerinnungsfaktoren X, IX, VII und II ist unterbrochen., z.B. Cumarinderivat (Marcumar), hemmt Enzyme reversibel -> Gerinnungszeit im Quick-Test ↑ (Bestimmung der Thromboplastinzeit), Wirkung setzt erst nach einigen Tagen da noch carboxylierte Gerinnungsfaktoren vorhanden sind, die erst abgebaut werden müssen, Einnahme: Tablettenform, Nebenwirkung = ↑ Blutungsneigung häufig in Hohlorganen (Magen-Darm, Harnwege u.a.) + subkutane Gewebe bei ↑ Cumarin
4. Hirudin: kleines Protein (65 AS) das von Blutegel gebildet wird -> es inaktiviert selektiv Thrombin, es wird als postoperative Thromboseprophylaxe eingesetzt

Question 61

Wie verläuft eine Systemanamnese?

Answer 61

1. B-Symptomatik: Fieber + Nachtschweiß + Gewichtsverlust (Begleit-Symptomatik, wenn keine dann A-symptomatisch)
2. ZNS + Peripheres NS: Kopfschmerzen, Sensibilität, Bewusstseinsstörung, Ohnmachtm Tremor, Lähmung
3. Augen + Ohren: Sehstörung, Ohrenprobleme
4. Nase, Mund, Rachenraum: Erkältung, Heiserkeit, Brennen
5. Hals: geschwollen, schmerzhafte Lymphknoten
6. Lunge: Atemnot, Husten, Auswurf
7. Herz: Herzrasen, Druckschmerz, Ödeme
8. Magen/Darm: Appetit/Übelkeit, Stuhlgang, Diarröh
9. Leber/Pankreas: Ikterus, gürtelförmige Bauchschmerzen
10. Niere: Polyurie, Harnverhalt, Farbe Urin
11. Genitalien: Schwellung/Rötung, Menstruation, SS, Aborte
12. Haut: Exantheme, Rötung, Jucken, Blässe, trocken/feucht
13. Muskeln: Gliederschmerzen/Krafeinschränkung
14. Allergien: Antibiotika?
15. Konsum: Alkohol/Drogen

Question 62

Was beinhaltet ein kleines Blutbild?

Answer 62

1. Erythrozytenzahl: Erythrozytose↑ O₂-Mangel, Stress, Flüssigkeitsmangel, Erythropenie↓ bei Blutmangel/Verlust
2. *Leukozytenzahl: Leukozytose↑ = bei Entzündungen, Allergie, Gichtanfall, extrem bei Leukämie, Leukopenie ↓ bei Virus + Vergiftungen
3. *Thrombozytenzahl: ↑ bei vielen Erys, Flüssigkeitsverlust + Rauchern, ↓ bei SS oder Blutverlust
4. *Hämoglobin: wenn Erys verändert sind
5. Hämatokrit: (Verhältnis feste + flüssige Blutbestandteile)
6. MCV: (mittlere korpuskuläre Volumen)
7. MCH: (mittlere korpuskuläre Hb eines Erythrozyten)
8. MCHC: (mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration)

-> * klinisch relevant weil am häufigsten hämatologisch betroffen

Question 63

Was beinhaltet ein großes Blutbild bzw ein Blutausstrich?

Answer 63

= um Ursache Leukozytose herauszufinden

1. Bakterielle Infektion: Neutrophilie + Linksverschiebung (stabkernige ↑)
2. Virale Infektion: Lymphozytose
3. Blutausstrich: ungerinnbares Blut auf Objektträger ausgestrichen + mit Methanol fixiert + gefärbt -> Mikroskop

Question 64

Welche Färbmethoden gibt es für einen Blutausstrich?

Answer 64

1. Pappenheim: häufigste Färbung, basische Farbe (positiv), färben negative Zellen blau + sauere Farbe welche positive Zellen rot färben (May-Grünwald + Giemsa)
2. Berliner-Blau: (Eisennachweis) Nachweis Fe³⁺, Hb nicht, Sideroblasten/zyten im KM
3. Sudanschwarz: klinisch wichtig für myeloische + myelomonozytische Zellreihen + Abgrenzung lymph. Reihen, Zellen der Granulopoese -> gelb/braune Granula
4. Leukozytenphosphatase: Gelb-braun bei neutroph. Granulozyten mit alk. Phosphatase -> Abgrenzung CML + Polycythaemia vera, Osteomyelofibrose + infektassoziierte Leukozytose
5. PAS-Reaktion: Glykogenhaltige Zellbestandteile = rot -> für lymph + erythrozytäre Reihe
6. Saure Phosphatase: Zellen mit saurer Phosphatase orange -> Lymphozyten + Plasmazellen, mit Tartrat färben sich Haarzellleukämiezellen
7. Naphtyl: Zellen mit Esterase braun/rot
8. Saure Esterase: mittelblau für Neutrophile + Promylozyten + Gewebsmastzellen + Eosinophile
9. DAP IV: Fixierung Esterase + saure Phosphatase Reaktion
10. Toluidinblau: Färbt Mukopolysaccharide bei Basophilen, Mastzellen + Makrophagen

Question 65

Wann ist eine Knochenmarkspunktion indiziert?

Answer 65

1. Akute Leukämie : Punktion ohne Materialgewinn = Punctio sicca), CML, Plasmozytom (10% Plasmazellen)
2. Beckenkammpunktion: Aspirationstytologie -> 1-2ml KM aus Beckenkamm in EDTA/Heparin -> zyto/molekulargenet. Untersuchung aus Markbröckeln
3. Knochenmarkstanze: KM-Histologie -> 2-4mm Spongiosa-Zylinder -> Beurteilung Zellularität + Matrix/KM-Struktur

Question 66

Welche Blut/Thrombozytengerinnungstest gibt es?

Answer 66

1. Thromboplastinzeit (Quick-Test): normal 70-120%, für extrinsische Gerinnung, durch Citrat wird Ca²⁺ gebunden = ungerinnbar -> Zentrifugation -> thrombozytenarmen Überstand wird F III + Ca²⁺ zugefügt -> Prothrombin -> Thrombin, Fibrinogen -> Fibrin, Zeit zw. Zugabe + Ausbildung Gerinnsel wird gemessen + verglichen
   
   • Erniedrigter Wert = F VII ↓ oder Hämostase Störung
2. INR (intern. normalized ratio): 1-1,4, <<1 = kurze Gerinnung, >2 lange Gerinnung = Quick-Test von 50% = ↑ Blutungsrisiko, bei Herzklappen 2,5-3,5 indiziert
3. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (PTT): 28-39s, für intrinsische + plasm. Gerinnung, Zugabe PL + Ca²⁺+ Aktivator + XII, ↑ bei Häm A + B oder Mangel XII, XI, X, V, II, Marcumar + Heparin
4. Thrombinzeit: Zeit der Umwandlung von Fibrinogen -> Fibrin nach in-vitro-Zugabe von Thrombin
5. Blutungszeit: 2-4 Min. bis zum Stillstand, bei Thrombopenie + Willebrand-Jürgen-Sydnrom (vWF ↓) verlängert
6. Thrombo-Zählung + Funktion: Zählung in Citrat/Heparin da mit EDTA Thrombos verklumpen können + Untersuchung Aggregation der Thrombos nach Zugabe von ADP, Kollagen
7. Ristocetin-Kofaktor-Aktivität: Bei vW-Jürgen-Sydrom Zugaben von Antibiotikum Ristocetin -> Bildet vWF + führt zu Aggregation
8. Fibrinogenbestimmung + Fibrinmonomere: Wenn Monomere ↑ = Hyperfibrinolyse/Gerinnung (Thrombophilie)
9. D-Dimere (Fibrinspaltprodukt): Fibrin wird durch XIIIa quervernetzt -> plasmininduzierte Abspaltung D-Dimer, in Folge einer sekundären Hyperfibrinolyse (Embolie, TBVT)

Question 67

Was ist das akute phase Protein?

Answer 67

= früher Anteil einer Entzündungsreaktion, ↑ verschiedener Plasmaproteine, Fibrinogen, CRP, IL-6, Ferritin usw. Albumin + Transferrin, Komplementfaktor C3/C4, α₁-Antitripsin ↓

1. BSG (Blutkörperchen-Sekungs-Geschw.): bei Verdacht auf Entzündung, Na⁺-Citrat-Blut wird auf 200 mm aufgezogen + Erys sinken ab, akute Phase Protein heben Abstoßung der Erys auf -> irreversible Ery-Aggregate, stark beeinflussbar, reagiert auf APP erst nach 24h
2. C-reaktives Protein (CRP): Anstieg nach 6-10h + Abfall nach 24h = Nachweis kurzfristiger Änderungen, normal <10 mg/l, wird in der Leber gebildet, weniger beeinflussbar als BSG

Question 68

Wie erfolgt der direkte Nachweis eines Antigens/Antikörpers?

Answer 68

1. AG haben meist mehrere Epitope (Molekülabschnitt welcher spez. Immunantwort auslöst), AK mehrere Bindungsstellen -> unterschiedlich große Komplexe je nach Mengenverhältnis
2. Epitope löslicher AG + AK bilden Präzipitate (Agglutination + Niederschlag), Epitope ganzer Partikel + AK -> Agglutination
   
   1. Immundiffusion: Qualitative + quantitativr Analyse von AG/AK-haltiger Proben, Ausbreitung in Agargel + Präzipitation in der Äquivalenzzone, einfach -> 2te Komponente im Gel, doppelt -> beide Komponenten in der Lösung mit Gelwand dazw.-> wandern aufeinander zu -> Präzipitation
   2. Elektrophorese: Aufteilung nach Ladung + Größe bei Hb-Pathien + bei multiplen Myelomen -> Immunelektrophorese = Immundiff. + Elektroph.
   3. Coombs-Test: Nachweis Blutgruppen

Question 69

Wie erfolgt der indirekte Nachweis von AG/AK?

Answer 69

1. AG/AK werden an Träger gekoppelt (Latexpartikel) -> bei Agglutination wird Träger sichtbar, je mehr AK im zu testenden Blutserum vorhanden sind, desto ↑ ist dieser Komplementverbrauch -> Komplementverbrauch wird durch Testerys nachgewiesen -> sind Komplement-faktoren noch vorhanden = Lyse der Erys
2. Komplementbindungsreaktion (KBR): AG/Ak-Komplexe bindet Komplement wenn IgM + IgG beteiligt sind mit Hilfe eines hämolytischen Systems, erst Test-Komplement, dann die Test-AK beladenen Erys, Ag-Ak-Komplexe im zu unters. Serum + Testerys konkurrieren
   
   • Keine Hämolyse: Ag-Ak-Reaktion -> Ag-Ak-Komplexe -> bindet Komplemente -> Erys können nicht binden -> AK vorhanden
   • Hämolyse: Keine Ag-Ak-Reaktion, Testerys binden an Komplement -> Hämolyse -> keine AK

Question 70

Wie kann man AG/AK durch Markierung eines Reaktionspartners nachweisen? (Arten Immunoassay)

Answer 70

= Bestimmung Substanzen bei ↓ Konzentration mit kopetitiven/nicht-kompetitiven Verfahren, Reaktionspartner in Lösung vorliegen oder an Festphase gebunden (ELISA), Nachweis photometrisch oder indirekt durch Ak-Bindung

1. Immunfluoreszenz: indirekt = erst AG-AK-Reaktion, ein gegen den AK gerichteter markierter AK bindet + macht AG-AK-Reaktion sichtbar (Sandwich), direkt = AG wird mit fluoreszendierendem AK markiert, markierte AK können in Fluoreszenz-Mikroskop nachgewiesen werden für Autoimmun-KH + Tumor-Nachweis
2. Radioimmunoassay (RIA): kompetitv, AG konkurriert mit radioaktiv markiertem AG = “Tracer” um den AK, nach Inkubation wird Strahlung der AG-AK-K gemessen + der Rückstände, RIST/RAST (radio-immunosorbent-test) sind ähnliche radioimmunologische Tests
3. Enzymimmunoassay: ELISA, AG-AK-Reaktion wird durch markierten AK sichtbar gemacht, welcher gezielt an IgM, IgG, IgA bindet, Markierung zweiten AK durch alk. Phosphatase führt zu sichtbaren Farbreaktion -> spezif. AK gerichteter enzymgekoppelter AK bindet weil es für untersuchten AK kein enzymgek. AK gibt
4. Durchflusszytometrie: Markierte/monoklonare AK wird Differenzierungs-AG dargestellt, Fluoreszenz ist Maß für AG-Dichte, Auswertung durch Durchflusszytometer

Question 71

Was ist die Chromosomenanalyse?

Answer 71

1. Nachweis strukturelle + numerische Abberationen
2. Bei akuter Leukämie: vitale Leukämiezellen aus Blut/KM werden in Metaphase arritiert + Karyotyp bestimmt, für Metaphasen-Präparation müssen sich Zellen teilen was Tumorzellen Probleme bereitet
3. Meistens strukturelle Aberrationen (Translokation, Deletion, Inversion), Karyotyp hat relevanz

Question 72

Was ist die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)?

Answer 72

= Durch DNA-Hybridisierung -> Sonde bindet an komplementäre DNA-Sequenzen, Lokalisation + Kopien werden ausgewertet, kann auch in anderen Phasen untersucht werden + auch nicht-teilungsfähige Zellen

1. Direkter Nachweis: Fluoreszenzfarbstoff ist direkt auf DNA-Sonde, Analyse erfolgt sofort nach Hybridisierung
2. Indirekter Nachweis: Sonde ist nicht direkt mit Farbstoff markiert, sondern mit Stoff, an den erst nach Hybridisierung fluoreszierende Stoffe binden können (komplizierter, aber sensitiver)

Question 73

Was ist PCR?

Answer 73

= Polymerase chain reaction, ermöglicht millionenfache Amplifikation einer DNA-Sequenz, in 4 Schritten

1. Denaturation: Erhitzung auf 94°
2. Zugabe Primer: Anlagerung Primer an DNA-Sequenz
3. Synthese komplementärer Stränge: DNA-Polymerase synthetisiert aus Nukleotiden neue DNA-Stränge
4. Wdh. Schritte 1-3: bis zur gewünschten Anzahl

• > DNA-Polymerase ist thermoresistent, somit gleichzeitig Denaturierung, 30-40 Schritte = 1 Mio. Kopien, bei Reverse Transkriptase = RNA statt DNA, für initiale Diagnostik maligner hämat. KH + Abberationen/Translokation, Punktmutation
• > Taq-Polymerase wird eingesetzt, durch Abstand Primer wird Genproduktgröße bestimmt

Question 74

Was ist Southern-Blot-Analyse?

Answer 74

1. Dient der Identifizierung von Genarragements, DNA wird aus Zelle extrahiert + in Fragmente zerlegt + in Gelelektrophorese aufgetrennt -> durch Blotting auf geeigneter Membran übertragen, DNA wird fixiert + mit zu untersuchendem Gen mit kompl. Sonde hybridisiert
2. Sonde lagert sich an + Bande entsteht -> Nachteil: viel DNA nötig
3. Northern-blot mRNA, western-blot Proteine analysiert

Question 75

Was ist DNA-Mikroarray?

Answer 75

1. Fluoreszenzmarkierte mRNA mit DNA-Sonde hybridisiert die an festen Unterlage (Array) an bekannten Positionen unbeweglich fixiert sind
2. mRNA des Gewebes bindet an kompl. Sonden -> spezifisches Fluoreszenzmuster
3. Parallele Quantifizierung von mehreren 1000 Genen -> in Zukunft DNA-Chips mit gesamten Genom -> für Leukämie-Subtypen

Question 76

Wie erfolgt die angeborene unspezifische Immunantwort?

Answer 76

1. Kann große AG ohne AG-präsentierende Zelle eliminieren, Aktivierung durch das AG selber, zudem Säureschutzmantel auf Haut + Magensaft
2. Unspez. Abwehrzellen: Makrophagen. Monozyten, Granulozyten, dendr. Zellen, NKZ -> Makrophagen, Monozyten + dendr. Zellen können durch Chemokine mobile Phagozyten zur Entzündung locken + Immun-antwort verstärken
3. Humoral: Lysozym -> spaltet Zellwand gram+/gram-Bakterien zsm mit Komplement (in allen Geweben, v.a. in Tränenflüssigkeit), Komplementsystem -> Aktivierung proinflammatorischer + immunaktiver Moleküle, Akute-Phase-Protein: CRP, Proteaseinhibitor α₁-Antitripsin, Fibrinogen für Gerinnung, Coeruloplasmin + Ferritin (metallbindend), Haptoglobin, Zytokine: IL-1/6, TNF-α, aktivieren weitere Phagozyten + Entzündungszellen, Interferon-α: von Granulozyten + Fibroblasten produziert -> hemmt Virusaktivität

Question 77

Wie erfolgt die erworbene, spezifische Immunantwort?

Answer 77

1. Spez. Abwehrzelle: B-Lymphozyten + Ag-spez. T-Lymphozyten, Humoral: Immunglobuline + Zytokine
2. Können nur kleine AG erkennen, große AG müssen erst vom unsp. IS präsentiert werden -> nach Bindung klonale Expansion + Aktivierung humeraler Antwort
3. Vorgang v.a. in sek. lymph. Organen (Lymphknoten, Milz, Lymphgewebe)

Question 78

Wie interagiert spezifisches und unspezifisches Immunsystem?

Answer 78

1. Pathogene dringen trotz Haut/Schleimhaut ein -> Phagozytose (Makrophagen, Monozyten, Neutrophile) -> werden durch Chemotaxis angelockt z.b durch Komplementfaktoren (C4, C5), Prostaglandinde, Leukotrien B4, PAF (platelet activated factor), Zytokine
2. Endozytose des AG unspez. durch Phagozyten, durch Opsonierung erleichtert -> KF C3b/AK ans AG, dann an Membran -> Bildugn Pseudopodien -> Phagosom (umhüllen Pathogen + internalisieren AG)
3. Proteolyse + Zerlegung AG: Phagosom + Lysosom verschmelzen zu Phagolysosom + Mikroorg. werden abgetötet durch lysos. Enzyme (Protease, Peptidase) + abgebaut -> Neutrophile bildet reaktive O₂-Metaboliten wie H₂-Peroxid (H₂O₂), Peroxidanionen (O₂^-), Hydroxy-radikale (OH^-) = erleichtern Abtötung Bakterien, wenn Pathogen zu groß setzen Eosinophile Signale für weitere Immunzellen frei
4. Bindung Peptidfragmente an HLA-II-Proteine
5. Transport Peptid-HLA-Komplex + Präsentation: T-LZ wird über Rezeptor an AG gebunden + präsentiert -> CD8⁺-Zellen töten AG ab, CD4⁺ führen zu klonaler Expansion + Zytokinen -> aktivieren B-Zellen welche Ig produzieren

Question 79

Was ist das Komplementsystem (KS)?

Answer 79

=>30 Proteinen im Blut (aus Leber), durch Pathogenen/AK-AG-Komplexe aktiviert > Kaskade proteolytischer Reaktionen, erst inaktiv > proteol. aktiviert

1. Opsonierung von Pathogenen: aktivierte KF werden auf Pathogenoberfläche abgelagert + von Phagozyten erkannt
2. Lyse von Pathogenen: Durch KF auf der Pathogen-oberfläche (Membran-Angriffskomplex) wird KF C9 polymerisiert -> Bildung Membranporen + Lyse der Pathogene
3. Bildung von Anaphylatoxinen: Aktivierung C3, C4, C5 > Toxine welche inflammatorisch wirken, indem sie die Degranulation v. Mastzellen + Phagozyten induzieren + Leukozyten anlocken -> wenn zu viele freigesetzt = anaph. Schock
4. C5a ist ein Chemotaxin = lockt Neutrophile an
5. Klassische Aktivierung: AG-AK-Komplex aktiviert C1 + IgG + Spaltung C3 > C3a + C3b
6. Lektinweg: über Bindung von Lektin an Zuckerreste auf der Pathogenoberfläche aktiviert
7. Alternative Aktivierung: Polysaccharidzellwand-komponente aktiviert C3 -> C3a = alternativ! = alternative Weg ist AK-unabhängig und somit auch nicht auf das spez. Abwehrsystem angewiesen
8. Relevant sind KF C1-C9 = 9 Komponenten!

• > Opsonisierte Bakterien (vom KS mit AG bedeckt und somit eliminierbar) aktivieren das K.S. nicht über den klassischen Weg, sondern alternativ (Faktor B + C3b lagern sich Mg²⁺-abh. zu Komplex)
• > 5ca hat chemotaktische Wirkung
• -> alternative Reaktionsweg = C3/C3a*
• -> bei PNH ↑ Sensibilität für komplementvermittelte Lyse*
• -> IgM-AK können KS aktivieren, haben konstante H-Teil, gehören zur prim. Immunantwort, kommen in gelöster + membranständiger Form vor*

→ kann durch AG-AK-Komplexe, Immunkomplexe + direkt durch Erreger aktiviert werden
→ KS ist bei Opsionierung beteiligt + hat kaskadenartige Aktivierung
→ führt zur Zytolyse von Bakterienzellen
→ KF sind Glykoproteine + können bei der Abwehr von Fremdzellen durch limitierte Proteolyse aktiviert werden
→ KF können tlw. Vorstufen von Mediatoren der Entzündung sein + werden in der Leber synthetisiert

• → Makrophagen haben Rezeptoren für KF*
• → kann durch Bakterien gebundene AK aktiviert werden*
• → bildet ionendurchl. Poren in Zellen bei Aktivierung + enstandene K-Fragmente erhöhen die Gefäßpermeabilität*

Question 80

Welche Rolle spielen Zytokine in der Immunantwort?

Answer 80

1. Zuckerhaltige Peptide die Steuer-, Kommunikation-, Wachstumsfunktion übernehmen, es gibt:
2. Interleukine, Tumor-Nekrose-Faktoren (TNF-α/β), Interferone, Chemokine, Wachstumsfaktoren
3. Werden bei Entzündungen/Malignomen/Trauma von B/T-Zellen/Makroph/Monozyten synthetisiert -> wirkt auto + parakrin

Question 81

Wie erfolgt die Diagnose bei einer Anämie?

Answer 81

1. Anamnese, körperl. Untersuchung, Hb, Htk, MCV, Ery + Retikulo-Zahl, MCH, Ferritin
2. Erys ↓ = noch keine Anämie da es vom Hb jedes Einzelnen abh. ist (MCH) -> bei Fe-Anämie sind Erys normal aber Hb stark ↓
3. Retikulozyten: Eintelung Hyper/Hyporegenerativ
4. Ferritin ↓: Eisenmangelanämie
5. Bei Anämie -> Blutausstrich um Morphologie zu sehen -> 80% ausgelöst durch Eisenmangel + chronische KH
6. Bei Verdacht auf Bildungsstörung = KM-Biopsie, wenn Hb-Pathie = Hb-Elektrophorese, bei hyporeg. normo bis makrozytären Anämien -> VitB12 + Folsäure + Transaminase + Nierenwerte + EPO
7. Wenn Hyperregenerativ -> Haptoglobin + Coombs-Test

Question 82

Wie manifestiert sich eine Eisenmangelanämie?

(Altfragen!)

Answer 82

= Mikrozytäre Anämie (MCV ↓) = häufigste Anämie

1. Diagnose: Blasses Hautkolorit, blasse Skleren, MCH ↓, Vegetarier, MCH/Hb/Ferritin/Eisen ↓ Transferrin ↑
2. Keine Petechien (Blutungen aus Kapillaren in Haut + Schleimhäute, gestörte Gerinnung)
3. Diagnose: Keine primäre Untersuchung = KM-Punktion, Colon + Gastroskopie da Ursache häufig chronischer Blutverlust
4. Typischer Laborterminus bei Fe-Mangel = Hypochrom (blass/farblos)
5. Resorption Fe²⁺ wird leichter resorbiert als Fe³⁺, bei SS + Wachstum + Blutung ↑ Fe-Bedarf (nicht Auto-AK)
6. Therapie: nach 1 Woche Therapie -> Retikulozyten ↑

Question 83

Was ist eine megaloblastäre makrozytäre Anämie?

Answer 83

= Anämie mit vergrößerten Erythrozyten, MCV ↑ (80-95 fl), MCHC normal (MCV = 80–96 fl, MCH = 28–33 pg), Name weil viele Megaloblasten im KM

Ursache (> 115 fl): DNA-Synthese im KM ist beeinträchtigt durch Vit B₁₂/Folsäure Mangel -> für Thymidilatsynthese der DNA notwendig

• Resorption↓ durch IF-Mangel, Mangel B12 bei Veganern
• Folsäure ↓ durch Medikamente, Mangelernährung, SS, Alkoholikern
• Bei M.Biermer AK gegen IF (Autoimmungastritis)

Symptome: Anämiesymptome, Panzytopenie, atrophische Glossitis (rote/brennende Zunge)

1. Vit B12-Mangel: hämatologische, neurologische + gastroint. Störungen -> neuro erst bei sehr ↓ B12 durch funikuläre Myelose (Myelinbildungsstörung) bis zur Ataxie, Epithelschäden -> Mundwinkelrisse + Atrophie
2. Folsäuremangel: nur hämatologische Symptome, oft bei Mangelernährung/chron. Alkoholismus

Diagnose: Anamnese - Ernährung + Medikamente, Hb↓, MCH + MCV ↑, MCHC →, durch DNA-Störung sind Retikulozyten ↓ = hyporegenerative KH

1. Blutausstrich: Anisozytose (untersch. Größe)
2. Holotranscobalamin: Transportiert Vit B12 + bei ↑Homocystein + Methylmalonsäure (Synthese nur mit Vit B12) = Mangelzustand

Therapie: Substitution B12 + Folsäure (Lifestyle ändern) -> 1.000 μg Cyanocobalamin i.v./i.m. für 1 Woche (nicht bei Thrombopenie!), 500 μm/Woche, dann alle 6 Monate, nach Gastrektomie -> lebenslange Substitution, Folsäure 5 μg/Tag

Question 84

Welchen Zusammenhang haben Vitamin B12-Mangel (Cobalmin) und Hämatologie?

Answer 84

= Mangel Cobalmine = perniziöse Anämie (M. Biermer)

Schilling-Test: Nachweis perniziöse Anämie, Vit B12 wird verabreicht + gemessen (meist ↓ Aufnahme), Zugabe IF -> sollte B12 ↑ = IF-Mangel, ist B12 → = Malabsorption, da radioaktiver Stoff, besser IF-AK nachweisen

Therapie: parenterale Substitution, Vit B12 ist nicht fettlöslich, Aufnahme durch IF (Bildung im Magen) im Ileum

Pathogenese: B12-Mangel aufgrund gestörter Resorption (zu viel Magenschutz), IF-Mangel (Gastritis, hier wird IF gebildet) -> wenn autoimmun = AK gegen IF, bei Alkoholismus ↓ B12, neurol.Symptome da B12 Cofaktor für Methylierung von Homocystein -> Methionin = gestörtes Vibrationsempfinden, Megaloblasten im KM

-> führt nicht zu verlängerter Thromboplastinzeit (extr. Gerinnung), nicht typisch Melaena (Teerstuhl) -> typisch ist Ikterus/Glossitis/atrophe Gastritis/MCV ↑

Question 85

Was ist eine nicht-megaloblastäre makrozytäre Anämie?

Answer 85

1. Ursache: Makrozytose oft bei Alkohol-KH -> oft ohne Anämie -> nicht B12 da sonst Megaloblasten vorhanden wären
2. Vergrößerung Erys durch Lipidablagerung bzw. Reifestörung im KM (Vermutung)
3. Evtl auch bei Myxödem (generalisierte Ödeme durch Hypothyreose)

Question 86

Was ist die Ursache von hämolytischen Anämien?

Answer 86

= alle Anämieformen, bei denen rote BK ihre normale Lebensdauer nicht erreichen, kompensiert wenn durch ↑ Erythropoese keine Anämie vorliegt, Einteilung in:

1. Entstehung + Schädigungsart: hereditär (erblich) -> alle korpuskulären Ery-Defekte, erworben meist extrakorpuskulär, Ausnahme - nächtliche Hämoglobinurie (PNH) = erworben + korpuskulär, durch erworb. Stammzell-KH kommt es zu ↓ Synthese von Proteinen des Ery-Skeletts -> instabil -> komplementvermittelte Lyse
2. Abbauort: intravasal -> Abbau in der Blutbahn, extravasal -> Abbau in KM, Leber, Milz durch MMS -> normal in der Milz nach 120 T, bei path. Hämolyse = ↑Abbau in Leber + KM, wenn MMS erschöpft = extra-vasal durch Bindung Hb an Haptoglobin -> transportiert es zum MMS wo Hb-Haptoglobin-Komplexe abgebaut werden, bei Erschöpfung = Ausscheidung freies Hb durch Urin
3. Korpuskulär: Defekt der Membran (Sphärozytose), der Enzyme (G-6-P-H-Mangel), der Hb-Synthese (Sichelzell- Thalassämie)
4. Extrakorposkulär: Immunohämolyse durch AK, Rhesus-Inkompatibilität, Medikamente, mechanisch bei Herzklappen/Prothesen, toxisch/parasitär, Stoffwechsel-KH oder Hypersplenie (Splenomegalie)

-> bei PNH (Paroxysmale nächtliche Hb-urie) liegt eine ↑ Empfindlichkeit der Erys gegenüber komplementvermittelter Lyse zu Grunde (Erys sind instabil > werden abgebaut)

Question 87

Symptome + Diagnose einer hämolytischen Anämie?

Answer 87

Symptome: Durch extreme Kompensationsfähigkeit des KM (5/6-fach) = Erkennung sehr spät, allg. Anämiesymptome, dunkler Urin durch Hyperbilirubinämie (Abbauprodukt Hb), durch ↑ Urubilinogen sind Gallensteine möglich + evtl. Splenomegalie + Ikterus durch ↑ Uribilinogen (Skleren/Haut gelb)

Diagnose: Hb, Htk u. Erys ↓

• ↑ Blutbildung = Retikulozytose + erythropoetische Hyperplasie des KM
• Erythrozyten-Schädigung veränderte Morphologie, osm. Resistenz - Testung durch Zugabe NaCl -> Normale platzen bei <0,46%, Lebensdauer ↓
• Erythrozyten-Abbau: Anfangs durch MMS -> dann freies Hb durch Haptoglobin gebunden -> dann Ausscheidung durch Urubilinogen im Uri; Starkobilinogen im Stuhl
• Haptobilin: Transportproteine welches freis Hb intravasal transportiert (weil freies Hb nierentoxisch ist) bei i.v. Hämolyse wird Haptoglobin aufgebraucht und sinkt, bei extrav. Hämolyse sinkt es erst sobald das MMS erschöpft ist = empfindlichster Marker!

Anstieg: Alanin-Aminotransferase (ALT, GPT), Aspartat-Aminotransferase (AST, GOT), Kalium (K), Laktat-Dehydrogenase (LDH) nicht Cholinesterase (CHE)

-> bei Autoimmunhämolyse sind Retikulozyten ↑, bei Malaria -> Bestimmung Blutausstrich bei Fieberschub

-> Typischer Befund bei hämolytischer Anämie (chron. Hämolyse): ↑Plasmakonzentration von unkonjugiertem Bilirubin

-> bei artifizielle Hämolyse wird Aktivität von LH am meisten ↑ (Blutabnahme)

Question 88

Wie sind folgende Parameter bei intra- bzw extravasaler Hämolyse?

-> Retikulozyten, Bilirubin, Haptoglobin, freies Hb, Hb-urie und Hämosiderinurie

Answer 88

Intravasal: Retikulozyten ↑, Bilirubin ↑, Haptoglobin ↓, freies Hb +, Hb-urie +, Hämosiderinurie +

Extravasal: Retikulozyten ↑, Bilirubin ↑, Haptoglobin → bis ↓, freies Hb -, Hb-urie -, Hämosiderinurie -

(Hämosiderin = phagozytäres Abbauprodukt von Erys + Hb, bei größeren Blutungen vorhanden)

Question 89

Was ist eine Sphärozytose (hereditäre Kugelzellanämie)?

Answer 89

= häufigste vererbte hämolytische Anämie

Ursache: Defekt/Mangel Strukturprotein Ankyrin (50%, aut.dom) oder Spektrin (20%, aut. rez, Aktin-bind. Protein), Zellstabilität ↓ durch mangelnde Interation zw. Zytoskelett + Membran -> Erys werden kugelförmig = Sphärozyten, verhindern Mikrozirkulation + werden vorzeitig durch MMS abgebaut

Symptome: Anämiesymptome, Splenomegalie durch ↑ Abbau + reziv. Ikterus, schmerzhafte vasokonstruktive Krisen mit Organ-Infarkten + Gallenkolik

Diagnose: + Familienanamnese, osm. Resistenz ↓, Hämolyse-zeichen, Blutausstrich -> kleine Mikrosphärozyten ohne zentrale Aufhellung

Therapie: Wenn symptomatisch -> Splenektomie - verhindert weder Bildung noch Anzahl ↓ aber Abbau verlangsamt + Hämolyse vermindert, bei subtotaler Splenektomie -> Hb-Normalisierung + Hämolyse ↓

-> CAVE: 2-3 Wochen vor Splenektomie muss Impfung gegen Pneumokokken + haemophilus influenza gemacht werden um OPSI (overwhelming post-splenectomy infection) zu verhindern

Question 90

Was ist eine Elliptozytose?

Answer 90

= ähnelt Sphärozytose, mit milderem Verlauf

• Ursache: genet. Mutationen (aut.dom.) führt zu defekter Zusammenlagerung von Spektrin-Heterdimeren zu Heterotetrameren -> Ellipsenform (Spektrin = Aktin-bindendes Protein), Diagnose: morphologisch
• Splenektomie nur in 10-15% nötig

Question 91

Was ist Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (Flavismus)?

Answer 91

= eine angeborenen, korpuskulären hämolytische Anämie, aufgrund eines x-chrom. vererbten Enzymdefekts, häufigste Enzymkrankheit (Asien, Afrika, Mittelmeer)

Ursache: Punktmutation/Deletion im G-6-P-DH-Gen führt zu ↓ NADPH durch den Pentosephosphatweg -> kein Schutz mehr vor oxidativem Stress -> frühzeitiger Abbau

Symptome: starke Schmerzen (Bauch/Rücken) durch akute hämolyt. Krise durch Infektionen, Favabohnen, Medikamenten, ♀ meist Konduktorinnen > halbe Enzymaktivität > Schutz vor Malariapsodien da zu schneller Ery-Abbau > keine Vermehrung

Diagnose: Anämie/Hämolyseparameter, Nachweis von Heinz-Innenkörperchen + degeneriertem Hb, Poikilzyten (abnorm geformt), zw. hämol. Krisen normalisiert sich Blutbild -> Beweis durch ↓ G-6-P-DH

Therapie: Auslösende Noxen meiden, bei schwerer Anämie Bluttransfusion, bei Säuglingen Phototherapie

Question 92

Was ist ein Pyruvatkinasemangel?

Answer 92

= angeborene, korpuskuläre hämolytische Anämie, durch aut.rez. Glykolysestoffwechsel-Defekt (letzter Schritt aerobe Glykolyse - ATP + Pyruvat) -> ↑ Zellsteifigkeit -> Splenomegalie + hämolytische Anämie

Diagnose: Akanthozyten (Stechapfelform) + Retikulozytose + Pyruvatkinase-Aktivität ↓

Therapie: Bluttransfusion v.a. bei Infektion + SS, Splenektomie kann Transfusionshäufigkeit ↓

Question 93

Was ist die autoimmunhämolytische Anämie?

Answer 93

= vorzeitige Ery-Lyse durch AK-Bildung, Art ist abh. von AK-Art (IgM/IgG), AIHA tritt geschlechtsunabh. in jedem Alter auf -> 70% haben Wärme-AK, 15% Kälte-AK u. 15% beide AK

Ursache: primär immer idiopathisch (unbekannte Ursache)

• Wärme-AIHA (IgG): sekundär durch maligne Lymphome bzw. Neoplasien, rheumatische KH (Autoimmunreaktion am Stütz- /Bewegungsapparat), Medikamente, Viren
• Kälte-AIHA (IgM): sekundär durch maligne Lymphome, Infektionen durch Mykoplasmen/Mononukleose

AIHA durch Wärme-AK: IgG (Optimum = 37°) AK binden + opsonieren Erys > Abbau durch Makrophagen im MMS von Milz/Leber, führt zu hämolyt. Anämie mit variablem Schweregrad

AIHA durch Kälte-AK: IgM (Optimum = 4°), AK fixieren Komplement aus Erys -> Zerstörung Erys über Komplementweg -> bei Kälteexposition > Agglutination > Akrozyanose, im Blutausstrich Agglutination -> Kälte meiden

Symptome: unspez. Anämiesymptome, Splenomegalie, Fieber, Ikterus, brauner Urin -> hämolytischer Schock, Sphärozyten

Therapie: Immunsupression (Kortikoide, entzündungshemmend + schmerzstillend), evtl. Splenektomie u. Ery-Konzentrate

Question 94

Was ist der M.haemolyticus neonatorum?

(erworbene hämolytische Anämie)

Answer 94

= rh- Mutter mit bereits rh+ Kind bildet rh-D-AK (IgG = planzantagängig) -> bei zweiten rh+ Kind ist fetale Hämolyse möglich >

Symptome: Hydrops fetalis (Tod in utero), wenn mild -> Ikterus, Anämie, Hepatosplenomegalie (Leitsymptome), Schädigung ZNS durch unkonj. Bilirubin

Diagnose: Nabelvenenblut zeigt Anämie, ↑ Retikuloz + Bilirubin

Therapie: Transfusion beim Fetus, Phototherapie (Umwandlung Bilirubin -> wasserl. Isomere)

Prophylaxe: Anti-D-AK werden in 28 SSW + 72h postpartal verabreicht um Immunisierung zu verhindern, bei Abort ecc. ist Immunisierung ab 6 SSW möglich -> Anti-D-AK nötig

AB0-Erythronlastose: Mutter 0, Kind A/B -> Mutter hat nicht-plazentag. IgM-AK bei Immunisierung auch IgG-AK -> Hämolyse -> milder Verlauf das Anti-A/B-AK geringe Potenz

Question 95

Welche erworbenen hämolytischen Anämien gibt es?

Answer 95

1. Immunhämolytische Anämien: AIHA (Kälte/Wärme-AK)
2. M. haemolyticus Neonatorum: rh- Mutter, 2ten rh+ Kind
3. Ery-Zerfall: durch Herzklappen/Prothesen + mikroangio-pathisch
4. Marschhämoglobinurie: Ery-Schädigung zw. Mittelfuß-knochen bei langen Märschen, freies Hb im Urin
5. Infektion: Malaria, G-6-P-DH
6. Chemische/Physikalische Noxen: Medikamente, Arsen, Blei, toxische Gase, Verbrennungen, ↑ Kupfer
7. Paroxysmale nächtliche Hb-urie (PNH): erworben, korbuskulär, intravasal

Question 96

Was ist paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)?

Answer 96

= einzige erworbene korpuskuläre Anämie

Ursache: spontane X-chrom. Mutation des PIG-A-Gens (Mangel an Glykosyl-Phosphatidyl-Inositol GPI) > komplementhemmede Faktoren fehlen > intravasale Hämolyse + Aggregation (Hyper-koagulabilität)

Symptome: chronischer Hämolyse, Panzytopenie + Thrombose, starke Bauch/Rückenschmerzen -> akuten Krisen (bei Infektion, Transfusion, OP usw.) -> Komplikation durch Thromben, zeitweise Splenomegalie + Ikterus (↑ Bilirubin)

Diagnose: Nachweis Mutation, Hämolysezeiche, Panzytopenie, Coombs-Test negativ = AK die BK anderer Menschen zerstören durch Allo-Immunhämolytische Anämie (allo = anders), bei Auto-IHA Zerstörung eigener RBK

• kann in aplastische Anämie oder akute myeloische Anämie übergehen, Lebenszeit 10-15 J.

Therapie: allogene Stammzelltransplantation, Volumensubstitution, Kortikosteroiden und Transfusion

Question 97

Wie manifestiert sich die Thalassämie?

Answer 97

= quantitative Störung der Hämoglobinsynthese durch aut.rez. Mutation im Globingen > fehlerhafte α-Globin + β-Globin-Kette > mikrozytäre hypochrome Anämie

Pathogenese: α-Thalassämie = Deletion auf Chrom 16 (beide Genloci = α^-Thalassämie), bei β-Thalassämie strukt. Defekt auf Chrom 11 -> ↓ Produktion von Globinketten = ↓ Hb in Erythro-blasten -> hypochrome Erys + Anhäufung normal gebildeter Globinketten + Abbau erythrop. Vorläuferzellen = ineffektive Hämatopoese + Hämolyse (extrav. MMS, intrav. komplementär)

α-Thalassämie: 4 inaktive Gene = keine α-Kette, Hb fehlt bei Fetus -> hydrops fetalis, 3 inaktive Gene: HbH-Erkrankung -> Hb H (β₄) entsteht (fetal Bart-Hb = γ₄) -> schwere mikrozytäre, hypochrome Anämie + Splenomegalie, 1-2 intakt. Gene ( 1 = α⁺Thalassämie/2 = α^_Thalassämie heterozygote Thalassämie -> keine Anämie, klin. inappararent

β-Thalassämia -> major: homozygot (im 3-6 M bei Umstellung γ > β-Kette): HbA fehlt > nur HbA₂ and HbF, Splenohepatomegalie, KM-Hyperplasie + extramed. Blutbildung (Gesicht), chron. Hypoxie, überschüssige Hb-Ketten führen zu intra + extravasaler Hämolyse, Intermedia: Ikterus + Splenomegalie, Minor: asymotomatisch + milde Splenomegalie, HbA₂ + HbF ↑

Diagnose: Hypochrome/mikroz. Anämie, HbF + HbA2 bei α-T. nicht ↑, bei β-Thalassämie = HbF + HbA2 bei 50% ↑, bei starker Hämolyse = LDH + Bilirubin↑, Haptoglobin ↓, Goldstandart = Elektrophorese mit typischen Bandenmuster, Genanalyse mit PCR

Therapie: minor: Eisenüberschuss, intermedia: FE-Chelatbildner, major: SCT, Transfusion, Fe-Chelatbinder!

Prognose von Hämosiderose ind. Kardiomyopathie + Infektionen bei Splenektomie bestimmt

-> Bei α-Thalassämie HbF (γ) + Hb‐β im Überschuss -> bei Diagnose HbF und HbA2 nicht ↑

Question 98

Was ist die Sichelzellkrankheit?

Answer 98

= aut.dom. qualitative Hämoglobinopathie führt zu Sichelform

Epidemiologie: Häufigste Hb-KH, v.a. Afrika/Amerika/Orient, 40-50% der Afrikaner sind heterozygot HbS, homozytog HbSS

Pathogenese: qualitativ = Synthese 1 Kette fehlerhaft durch Punktmutation im β-Globin-Lokus auf Chrom 11 -> es entsteht HbS statt normales Hb = hat auch zwei α + β-Globinketten aber statt Glutaminsäure > Valin

• Problem (nur) im desox. Zustand -> HbS lagert sich zu Dimeren/Molekülketten = Sichelzellen zsm > verlegt die Kapillaren > Mikroinfarkte, Organschäden, HWZ ↓ (hämolytische Anämie) -> selekt. Vorteil bei Malariapsodien

Symptome: Heterozygot = klin. inapparent da nur 25-45% HbS , Erys sind unauffällig, bei SS/Höhe evtl. Symptome Homozytog = Htk ↓ (18-39%), Erys leben 10-15 T, schwere Anämie, bei normalen Zustand = klin. irrelevant, bei Hypoxie/Azidose/Infektion > vasookklusive Krise mit Organinfarkt -> hamolytische/aplastische/viszerale Krise

Hämolytisch/Aplastisch: Rapider Hb-Abfall, ↑ Retikulozyten bei hämolytischer Krise, ↓ bei aplastischer (Auslöser: Porvoviren, Folsäuremangel), Symptome: Knochenschmerzen durch kl. Infarkte + Thorax/Pleuraschmerzen + Dyspnoe, Iktus -> Langzeitschäden = Organinsuffizienz, Ulzera, Erblindung

Viszeral: Mikroinfarkte in visz. Organen > akutes Abdomen + hypov. Schock/Nekrose/Infektion = Sequestrationskrise, Hypo- Asplenie durch Infarkte = Infektanfälligkeit (Schutzimpfung erforderlich), Symptome erst ab 6 Lj. (HbF -> HbS)

Diagnose: Homozygot = ↓ Erys/Htk ↑Hb/Retikulos ↑ LDH/Bilirubin, ↓ Haptoglobin -> Elektrophorese 80-95% HbS

Prophylaxe: Vermeidung von Hypoxie, Exsikkose, genügend Folsäure, Schutzimpfungen + Penicillin vom 3-5 Lj.

Akuttherapie: bei akuter Krise > kristalloide isotone Lösung zur Verbesserung der Durchblutung, Schmerzlinderung NSAR, bei SS/OP sichelzellnegative Ery-Konzentrate, kurative Therapie durch allogene KM-Transplantation

-> Normalen Hb hat keine unterschiedliche Bindungskapazität von Sauerstoff als HbS (Problem nur im desoxyg. Zustand)

Question 99

Wie manifestieren sich eine Anämien bei chronisch-entzündlichen/infektiösen/neoplastischen KH?

Answer 99

= ab 4 Wochen oft normochrome/normozytäre Anämie durch Hb-Abfall (9 mg/dl), 2.häufigste Anämieform (20%)

Pathogenese: Durch Freisetzung von Entzündungsmediatoren (Zytokine, IL-1/6, Tumor-nekrose-Faktor) führt zu:

• ↓ Erythropoese durch gestörte Eisenhomöostase + EPO-Ansprechbarkeit - Makrophagen werden mit Fe überladen + wenig freigesetzt = relativer Fe-Mangel -> Fe-Einbau in Häm-Molekül ist gestört, Zytokine ↓ EPO-Bildung + EPO-Empflindlichkeit der Progenitorzellen
• Erys werden durch Überaktivität vom MMS nach 80-90 Tagen abgebaut

Symptome: allg. Anämiesymptome

Diagnose: Hyporegenerative (Magel EPO) normochrome, normozytäre Anämie, Hb/Htk/Erys/Retikulozyten ↓ Ferritin ↑ BSG + CRP ↑, bei KM-Untersuchung ↑/→ Eisenspeicher

Therapie: Grunderkrankung kurieren, wenn starke Anämie = Ery-Konzentrate, Eisensubstituion kontraindiziert, Transferrin-Rezeptor ↓/→ (bei Fe-Anämie ↑), TEBK ↓ (bei Fe-Anämie ↑)

Question 100

Was ist eine aplastische Anämie?

(Ätiologie, Pathogenese, Symptome, Diagnose))

Answer 100

= hämatopoetische Insuffiziez des KM (Zellgehalt <25%), durch autoimmun. Prozesse + periphere Panzytopenie (bzw Bizytopenie), 2 Mio/Jahr (selten), hyporegenerative Anämie

Ursache: kongenital -> Fanconi-Anämie durch defektes DNA-Reparatursystem + häufige Chromosomenbrüche, exogen durch Medikamente, Chemikalien, ionisierende Strahlung, Viren, Autoimmun-KH -> 70% idiopathisch

Pathogenese: Autoimmunreaktion der T-LZ gegen hämatop. Stammzellen, durch Zytokine > Zytolyse, Theorie = durch Noxen Autimmunreaktion > aufgrund unbek. genet. Prädisposition Auslösung der aplastischen Anämie

Symtome: Allg. Anämiesymptome, Neuropenie (fieberhafte bakt. Infektion v.a. Mund/Nasen/Rachenraum, Thrombopenie, Zahnfleisch/Nasenbluten, Menorrhagie (↑ Menstruation), wenn Lymphknoten ↑ + Splenomegalie = keine aplastische Anämie

Diagnose: Panzytopenie, hyporegenerativ (Retikuloz ↓), normo-chrom/zytär, durch KM-Punktion/Aspiration > leeres KM, ersetzt durch Fettmark -> nur MMS, andere Vorläuferzellen fehlen

Question 101

Differentialdiagnose, Therapie und Prognose bei aplastischer Anämie?

Answer 101

Differentialdiagnose: paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie: Retikulozyten ↑, Hämosiderin im Urin, Nachweis Genmutation, myelodysplastische Syndrome (MDS): fehlerhafte Hämatopoese, AML: Blasten im Blut/KM-Ausstrich, schwere megaloblastäre Anämie: Vit B12/Folsäure-Mangel, megalobl. Erys, transitorische Panzytopenie: nach Virusinfektion

Therapie: Auslöser (falls bekannt) beseitigen, allogene SCT (HLA-identisch), immusupressive Therapie > Steroide, wenn akut = Transfusionen/Antibiotika

Prognose: bei SCT (HLA ident) = >70% Heilung, kann zu MDS, AML o. PNH werden = prämaligne Blut-KH, unbehandelt sterben 75%, prognostisch relevant = Granulozyten

Question 102

Was ist die akute myeloische Leukämie (AML)?

(Epidemiologie, Pathogenese)

Answer 102

= maligne Transformation einer frühen myeloischen Vorläuferzelle

Epidemiologie: 3/100.000 pro Jahr = häufigste Form (80%) aller akuten Leukämien (meist im 7 Lj.)

Pathogenese: Genet. Mutation > veränderter Funktion von Schlüsselgenen -> ungehemmten Proliferation von unreifen, funktionslosen Blasten, verdrängen übrige Zellreihen = Anämie, Granulo-, Thrombozytopenie, ↑ Onkogene (Zellproliferation), ↓Antionkogene (p53-Gen, verhindern Zellproliferation)

• Oft Chromosomenabberationen (Transl, Deletion, Inversion) bzw. Genmutation
• Verlieren leukämische Blasten ihre Adhäsionsmoleküle für KM-Stroma, wandern sie ins periphere Blut
• Primär (AML) oder sekundär nach dysplast. Syndrom bzw. zytostatischen Chemotherapie

Question 103

Was ist die FAB-Klassifizierung der AML-Subgruppen?

Answer 103

= FAB-Klassifikation teilt die AML/ALL nach zytomorph. + zytochem. Merkmalen in die Subtypen M0-M7

Question 104

Symptome + Diagnose der akuten myeloischen Leukämie (AML)?

Answer 104

Symptome: B-Symptomatik (Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Fieber), Anämie, Granulozytopenie (Granulozyten + Monozyten sind Lymphozyten), Thrombopenie (Petechien = Blutungen der Haut/Schleimhaut), Meningeosis leucaemica (Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Sehstörung), bei AML M3 zszl. Verbrauchs-koagulopathie (intrav. Gerinnung)

Diagnose: Leukozyten können ↑ sein (Blasten im periph. Blut als Leukos gezählt), normal oder ↓ sein, deshalb Differential-BB (Anteil Blasten + Neutrophile), meist Thrombopenie + Hb ↓

• Blutausstrich: Myeloblasten (leuk. Blasten), ↓ Granulozyten
• LDH + Harnsäure ↑ durch ↑ Zellumsatz/Zerfall

KM-Untersuchung: Zytomorph. viele Blasten (große Nukleolen + Granulation - ALL nicht), 25% Auer-Stäbchen, zytochemische Differenzierung nach myel./lymph. Abstammung, immunphäno-typisierung durch AK Nachweis von AG (CD13, CD33), zytogenetisch durch PCR/FISH für Mutationen -> prognostisch günstige/intermediäre/ungünstige Karyotypen

Question 105

Therapie bei akuter lymphatischer Leukämie?

Answer 105

1. Induktionstherapie: 2 Zyklen Polychemotherapie (Cytarabin + Anthrazyklin) für kompl. zytomorph. Remission (<5% Blasten), in 60-80% der Fälle, unabh. vom Risikoprofil (außer AML M3 - Gerinnungsstörung)
2. Postremissionstherapie: stabilisiert Remission, ohne sie 100% rezidiv, je nach Risikoprofil:
   
   • Niedrig: Konsolidierungstherapie > Chemo + Erhaltungstherapie alle 4-6 Wochen über 2-3 Jahre
   • Intermediär/hoch: allogene SCT (HLA-identisch) = kurativ, HLA-Bestimmung bei Diagnose da in Aplasie nach Chemo nicht mehr möglich
3. Supportive Maßnahmen: keimarme Umgebung, Blutkonzentrate, hämatop. Wachstumsfaktoren, 40% erreichen Langzeitremission

Question 106

Was ist die akute lymphatische Leukämie (ALL)?

(Epidemiologie, Klassifikation, Pathogenese, Symptome)

Answer 106

= maligne Neoplasie einer lymph. Vorläuferzelle durch chrom. Abberation, >25% Blasten im KM (lymphobl. Lymphom <25%)

Epidemiologie: 1/100.000 (selten), häufigste bei Kinder - bei Erwachsenen nur 20% (Gipfel 60 Lj.)

Klassifikation: Morphologisch, immunologisch, zytogenetisch + nach Zelldifferenzierung + Reifegrad (MIC-Klassifikation) -> B-Linie-ALL (76%, Pro/Common/Prä/Mature), T-Linie (24%, Pro, Prä, Thymisch, Mature)

Pathogenese: Lymph. Vorläuferzelle verliert Fähigkeit zur Differenzierung + Apoptose > klonale Expansion > andere Zellreihen werden verdrängt > Noxen sind Risiko, Trisomie 21, Klinefelter, Fanconi-Anämie = prädisponierende Faktoren

• 70% chrom. Aberration > Philadelpha-Chromosom = Fusionsgen durch Translok. t(9;22) (bei CML 100%)

Symptome: B-Symptomatik, allg. Anämiesymptome, Granulo-zytopenie (Infektionen), Thrombopenie (Petechien, Hämatome). 50% Hepatosplenomegalie, bei Diagnose 60-70% bereits Lymphknotenschwellung + ZNS-Symptome (Mening. leucaem.), bei T-ALL oft Mediastinaltumor mit Druckgefühl

Question 107

Diagnose, Therapie und Prognose der akuten lymphatischen Leukämie (ALL)?

Answer 107

1. Diagnose: Blutbild, Blutausstrich, KM-Punktion zeigen Blasten (wie AML), Liquorpunktion > Blasten vorhanden, ↑Lymphknoten, Hepatosplenomegalie, Organinfiltration
   
   • Zytomorphologisch: Blasten ohne Auer-Stäbchen in KM, zytochemisch: PAS, Myeloperoxidase (MPO), unsp. Estarease negativ, im Zytopl. PAS⁺ Strukturen, positive saure Phosphatase = T-Linien-ALL, immun-phänotypisierung: mit AK Nachweis von AG auf Blasten > Differenzierung lymph + myeloischer Blast (CD 13/33) + B (CD 10, 19,20, 22,79) T-Zelllinie (2,3,5,7), zytogenetisch: 70% Philadelphia-Chromosom t(9;22)
2. Therapie: seit 1980 “Hoelzer-Protokoll” Vorphase., Induktions-, Konsolidierungs-, Erhaltungstherapie, SCT (allogen besser = andere Person als Spender), ZNS-Prophylaxe, Supportivtherapie durch Konzentrate, Wachs-tumsfaktoren (G-CSF)
3. Prognose: prognostisch ungünstig = pro-B-ALL, matura-T-ALL, Ph⁺-ALL weil Leukos >30.000 + spätes Therapie-ansprechen, Therapieansprechen variiert nach Subtyp

Question 108

Was ist eine chronisch myeloische Leukämie (CML)?

(Epidemiologie, Pathogenese)

Answer 108

= myeloproliferative Erkrankung der pluripot. Stammzellen, Drei Phasen: Chronisch <10% Blasten, Akzeleration >20%, Blastenkrise >30% (meist tödlich)

Epidemiologie: 1/100.000 pro Jahr, Gipfel bei 60 Jahren

Pathogenese: alle Leukömiezellen stammen von 1 transf. Stammzelle ab, typisch ist ↑ Bildung von Neutrophilen, 100% durch Philadelphia Chromosom t(9;22), führt zu Expression des onkogenen Fusionsproteins BCR-ABL > Tyrosinkinaseaktivität ist bei CML-Zelle stets aktiviert (hemmt Apoptose), Phil. Chrom. findet man in GZ, MMS, Erys, Megakaryoz. zu 90% (bei ALL liegt Bruchstelle auf anderer Höhe)

• > myeloische + megakaryozytare Zellen sind vermehrt
• -> Differentialdiagnose durch Philadelphia-Chromosom* bei Linksverschiebung
• > durch Translokation t(9;22)

Question 109

Phasen + Diagnose der chronisch myeloischen Leukämie (CML)?

Answer 109

1) Chronisch (5 Jahre): Oft zufällige Diagnose vor OP bzw. bei Blutuntersuchung > asymptomatisch/allg. B-Symptome, 500.000 μl Leukos > Viskosität ↑ > leukäm. Thromben > Leukostase-Syndrom (Milzinfarkt, ZVT, ZNS-Symtome)

2) Akzelerationsphase (einige Monate): B-Symotomatik + abd. Beschwerden durch Hepatosplenomegalie

3) Blastenschub: ähnelt akuter Leukämie, ↑ B-Symptomatik, Milz bis ins kleien Becken, KM-Insuffizienz, Infektion, Tod

• Einteilung durch Anteil Promyelozyten, Blastenm Baso + Eosinophile im Blut

Diagnose: Blutbild (+ DBB) u. Blutausstrich > Leukozytose 10.000 - 500.000 (normal 4.000-10.000), Thrombozytose oder Penie, LDH + Harnsäure ↑, durch ↑ Zellumstatz sind Nieren + Leberparameter ↑

• Chronisch: Promyelozyten/Blasten/Eo-Basophile <10%, Nachweil von Philadelphia-Chromosom
• Akzeleration: Promyelozyten/Blastem 10-20% im KM, Eo/Basophile >20% im Blut
• Blastenkrise: Ausstrich zeigt Hiatus leucaemicus (Fehler in Granulopoese) >30% Promyelozyten/Blasten im Blut, im KM >50%

Question 110

Therapie + Prognose bei CML?

Answer 110

Therapie: Tyrosinkinase-Hemmer-Imatinib (wenn Protoonkogen vorhanden, besser therapierbar), Ziel ist Normalisierung von BB + fehlendem Phil.Chrom Nachweis, Imatinib statt Inferferon-α, Zytoreduktion durch Hydroxyurea bzw. Leukapharese (gezielte Zerstörung von Leukos)

Prognose: kurativ: allogene SCT, Mortalität bei 20-40%, typische CML = Ph⁺, BCR-ABL⁺, Philadelphia-neg. CML Ph^-, BCR-ABL⁺, atypische CML Ph^-, BCR-ABL^- (schlechtere Prognose da Imatinib nicht wirkt)

Question 111

Was ist eine chronisch lymphatische Leukämie (CLL)?

(Epidemiologie, Pathogenese, Symptome)

Answer 111

= Expansion maligner, immunkomp. B- (95%) + T-Zellen (5%), entsteht als einzige Leukämie nicht im KM

Epidemiologie: häufigste Leukämieform (30%), 3/100.000, ab 60-80 J. = 30/100.000, ♂ doppelt so oft

Pathogenese: Familiär gehäuft, 90% chrom. Abberationen -> del(13q), del(17p), tris(12) -> hemmen Apoptose (wieso unklar), CLL-LZ haben wenig IG

Symptome: 25% Zufallsbefund, lange asymptomatisch,20% B-Symptomatik, Vergrößerung v. Lymphknoten am Hals (anfangs nur 50%, später alle), Leiste, Axilla, später Anämiesymptome, Autoimmunzytopenie (Wärme-AK), Transformation in Non-Hodgkin-Lymphom

Question 112

Wie erfolgt die Diagnose + Therapie + Klassifikation von CLL?

Answer 112

Diagnose: Blutbild + Differential-BB, -> 5.000 Lymphozyten müssen vorliegen, im Blutausstrich zeigen sich kleine LZ mit Gumprecht-Kernschatten (Zelltrümmer),Immunphänotypisierung zeigt AG auf B-LZ, Hämolyseparameter (LDH, Haptoglobin, Retikulozyten, Bilirubin ↑), Coombs-Test zum Ausschluss Anti-Ery-AK, KM-Untersuchung ist nicht notwendig

• *Therapie:** Hängt von Binet-Stadium ab, bei A/B ohne Symptome -> „watch and wait“, Heilung durch Chemo nicht möglich (meist rezidiv), zytostatische Therapie erst ab St. B/C bei B-Symptomatik, Milz/Lymphkn.-Vergrößerung, ↑ Leukos = ↑ Viskosität = leukämische Hyperviskosität, Chemotherapie Chlorabucil, Fludarabin, Strahlentherapie bei ↑ Organfiltration, allogene SCT, evtl. Splenektomie, i.v. IG wenn ↑ Infektionen
• > Prognose abh. von Stadium, chrom. Aberrationen, Symptome
• CLL = Lymphknotenschwellung
• CML = Milzschwellung

Binet-Stadium A: (50-60%) niedriges Risiko, Hb >10, Thrombos normal, Überleben >10 J.
St. B: (30%) intermediär, Hb >10, Thrombos normal, Überleben 7 St. C: (20%) - hohes Risiko: Hb <10, Thrombos 100.000, Überleben 2-3 J.

Question 113

Welche Faktoren sind günstig/ungünstig für die Prognose von CLL?

Answer 113

1. Lymphozytenmorphologie: gut wenn typisch, schlecht wenn >10% Prolymphozyten im Blut
2. LZ-Verdopplungszeit: gut wenn >12 Monate, schlecht <12
3. Immunphänotyp: FMC7-, CD38- gut, FMC7+, CD38+ schlecht
4. LDH, Thymidinkinase: gut niedrig, schlecht hoch
5. p53-Expression ist schlecht
6. lgVH-Mutation gut
7. Genetisch: Normaler Karyotyp mit del 13 gut, Tris 13, del11, del17 schlecht

Question 114

Was ist ein myelodysplastisches Syndrom?

(Epidemiologie, Klassifikation, Ursache)

Answer 114

= Gruppe maligner KM-Krankheiten mit peripherer Panzytopenie + zellreichem dysplast. KM, 50% Übergang zu AML, Entartung stört alle Zellreihen (quantitativ + qualitativ)

Epidemiologie: 4/100.000, steigt ab >70 J., häufig Männer

Klassifikation: Heterogene KH-Gruppe von Anämie bis Leukämie, Unterteilung in 8 Untergruppen durch periphere Blastenmenge, Ringsideroblasten (Fe-Niederschläge) + dysplastische Zelllinien

• RA/RARS (Refraktäre Anämie + Ringsideroblasten): frühe Stadien von MDS
• RCDM/RCDM-RS (refrektäre Zytopenie mit multilinearer Dysplasie) mind. 2 Zelllinien dysplastisch, immer noch RAEB-1/2 (refraktäre Anämie mit Blasteüberschuss)
• RAEB-1/2: forgeschrittenes Stadium, ↑ Blasten (ab >20% AML), CMML = RAEB + ↑ Monozyten

Ursache: > 90% unbekannte Ursache = primäres MDS, 10% durch kausale Noxen (Strahlung, Chemotherapeutika, Benzol) = sekundäres MDS

Question 115

Pathogenese, Symptome, Diagnose + Therapie eines Myelodysplastischen Syndroms (MDS)?

Answer 115

Pathogenese: schrittweise Akkumulation von Genschäden (Aberrationen, Punktmutationen) in hämatop. Stammzellen = stufenweise maligne Entartung, Noxen häufen sich -> Inzidenz ↑ im Alter, gestörte Apoptose von ausreifenden Progenitorzellen = KM ist unfähig, reife + funktionsfähige Blutzellen zu bilden

Symptome: meist Zufallsbefund, 80% Symptome durch Panzytopenie - Anämie (Schwäche usw), Neutropenie (Infekte durch ↓ Neutrophile), Thrombozytopenie (Blutung, Petechien), selten B-Symptomatik + Heptosplenomegalie

Diagnose: Zytopenie im p.B., Retikulozyten ↓, Blasten ↑, morph. Zellverändung (Dysplasie), LDH ↑ durch Zellzerfall

• Blutausstrich -> Anisozytose/Makroovalozyten der Erys, Dyspl. Granulozyten mit Granulation + Pseudo-Pelger-Zellen, Riesen-Thrombozyten/Mikromegakaryozyten
• Knochenmark Reifungsdefekte -> Dyserythropoese (Ringsideroblasten), Dysglanulopoese (lx-Verschiebung, Blasten ↑, Auer-Stäbchen, Pseudo-Pelger-Zellen), Dysmegakaryopoese (Mikromegakaryozyten)

Therapie: Supportive Therapie (Konzentrate), Chemotherapie (Ara-C, bei hochrisiko), allogene STC (einzig kurativ), bei niedrigem Risiko = Apoptose-Hemmer (Immunsupression)

Question 116

Was ist das Hogkin-Lymphom?

Answer 116

= malignes B-Zell-Lymphom welches in Lymphknoten entsteht, 30% aller Lymphome (2-4/100.000), meist ums 30/60 Lj., v.a.♂

Klassifikation: Klassisch (95%): LZ-reicher Typ (4%), Noduläre Sklerose (60%), Mischtyp (30%), LZ-armer Typ (1%), Noduläre LZ-Prädominante Hogking-Lymphome

Pathogenese: unbekannt, evtl. EBV-Virus-assoziiert, Mutation in Onkogenen/Tumorsupressorgen, Maligne Hogkin + Sternberg-Reed-Zellen

Symptome: Lymphknotenschwellung (60%), B-Symptomatik, Juckreiz, wellenförmiger Fieberverlauf (Pel-Ebstein-Fieber), Alkoholschmerz (Schmerz Lymphknoten nach Alk), später Hepatosplenomegalie + Metastasen

Diagnose: Lymphknoteexspiration + hist. Untersuchung (jede Schwellung >3 W), Hogkin + Sternberg-Reed-Zellen aus B-Zell-Keimzentrum, Sono + CT + Röngten, KM-Untersuchung -> Stadium nach Ann-Arbor, selten normochrom/normozyt. Anämie

Therapie: Erst Herz/Lunge/Leber/Nieren-Funktion testen, Kombinierte Chemo + Strahlentherapie, bei Rezidiv Hochdosis-Chemo + autologe SCT, >90% komplette Remission + 80% langfr. geheilt -> Lymphom mit ↑ Heilungsrate, lokalisiertes intermediäres + forgeschrittenes Stadium

Question 117

Was ist das Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)?

Answer 117

= maligne klonale Neoplasien des lymph. Gewebes, meist B-Zellen (selten T-LZ, NK), keine Hodgkin + Sternbergzellen, 12-15/100.000 + Tendenz ↑, meist zw. 50-70 Lj., ♂ häufiger

Pathogenese:Ursache unbekannt, Risikofaktoren sind Immundefekte (Wiskott-Aldrich-S.), Aids, Immunsuppression nach Transplantation, Autoimmunsyndrome (Hashimoto-Thyreoiditis, Sjögren-Syndrom, Zöliakie), Infektion (EBV bei Burkitt-Lymphom, HHV 8, HTLV-1 = T-Zell-Lymphom, HCV, H. pylori = MALT-Lymphom des Magens), Strahlung, Chemikalien, fam. Prädisposition(2-fach ↑ KH-Risiko), Chrom. Translokationen

Symptome: Leitsymptom = periphere, indolente, derbe Lymphschwellung > Ausbreitung in Lymphbahnen > 40% KM-Infiltration, davon 80% hämatop. Insuffiziez > extranodulär häufig v.a. Nasennebenhöhle + GIT (bemerbar durch Schmerz, Entzündung, Blutung) > NHL-Zellen haben agressiven Verlauf (Symptome innerhalb Tage), kann leukämisch verlaufen (Leuko-Ausschwemmung ins Blut)

Diagnose: B-Symptome, Lymphknoten-exstirpation + Histologie, Hepatosplenomegalie, Labor (Anämie?), Beckenkammbiopsie (KM beteilgt?), Liquorpunktion (ZNS beteiligt?), Immunphänotyp. zur Unterscheidung in B/T-LZ + Reifezustand, Sono/Rögnten/CT zur Stadieneinteilung, bei Symptomen Gastro/Coloskopie + HNO-Konsil (5-10% beteiligt)

Question 118

Therapie bei NHL? Was ist der prognostische Index?

Answer 118

Therapie: Unterteilung in indolente + agressive NHL + in 4 Risikogruppen, 80% aller Patienten können geheilt werden: kurativer Therapieansatz!

• Bei Rezidiv: Hochdosis-Chemo + autologe SCT, Heilung in 50-60%
• Stadium I+II: sofort Strahlentherapie (30-40 Gray) > heilbar, bei indolentem B-NHL 9-10 Jahre (langsam progredient), aggressive B-NHL (schnell progredient, unbehandelt nach wenigen Monaten tödlich) > Therapie ist kurativ > Immunchemotherapie (R-CHOP), bei KM-Befall = ZNS-Prophylaxe

Internationale prognostische Index (IPI): Ideal wenn <60 J., normaler Allgemeinzustand, Ann-Arbor-Stadium I/II, 0/1 extranodale Lokalisationen, Serum-LDH normal

Question 119

Wie werden die Lymphome nach Ann-Arbor eingeteilt?

Answer 119

• *Stadium I:** Befall 1 Lymphknotenregion (I/N) bzw. ein extranodaler Herd (I/E)
• *Stadium II:** Befall >2 Lymphknotenregionen auf 1 Zwerchfell-seite (II/N) oder extranod. Herde mit Befall >1 auf einer Zwerchfellseite (II/E)
• *Stadium III:** >2 Lymgknotenreg. bds. vom Zwerchfell (III/N) bzw. Befall extranod. Herde + LK bds. Zwerchf. (III/E), III1 Befall ober Truncus coeliacus, III2 Befall unter Truncus c.
• *Stadium IV:** Disseminierter Befall >1 extralymph. Organe (mit o. ohne Lymphbefall)
• A: ohne B-Symptomatik, B: B-Symptomatik, E: extranodaler Befall
• Organsymbole: D (Haut) H (Leber) L (Lunge) M (Knochenmark) N (Lymphknoten) O (Knochen) P (Pleura) S(Milz)

Question 120

Was ist das Diffus großzellige B-NHL (DLBCL)?

Answer 120

Große blastäre Zellen mit aggressivem + hohen Wachstum, mit 30-40% = größter Anteil der aggressiven NHL, bei Diagnose meist schon fortgeschritten, DLBCL tritt 60% primär nodal + 40% extranodal

-> prinzipiell heilbar, unbehandelt aber rasch tödlich verlaufend

Question 121

Was ist das Burkitt-Lymphom?

Answer 121

= hochaggressives NHL, häufig bei Diagnose schon generalisiert! (entsteht aus weißen BK = Lymphozyten), v.a. junge ♂ afrikanische Kinder

1. Sehr Chemo-sensitiv aber selten Langzeitremission, ZNS-Prophylaxe nötig da oft extranodal + evtl auch leukämisch
2. Endemisch: mit EBV-Infektion assoziiert > verursacht ein polyklonales Wachstum der B-Lymphozyten,dadurch extreme Lymphknoten an der Mandibula/Maxilla
3. Sporadisch: (30%) mit EBV-Infektio assoziiert, meist heilbar
4. Immundefizienzassoziiert: bei HIV, hohe Proliferationsrate, Behandlung wie B-ALL
5. Einer der am schnellsten wachsenden Tumore, spricht aber gut auf Chemo + Bestrahlung an, 80% Heilung

Question 122

Was ist ein follikuläres Lymphom?

Answer 122

= häufigste indolente nodale B-NHL

• Meist im mittleren/hohen Alter
• Im Lymphknoten-Keimzentrum entwickeln sich Zentro-Blasten/Zyten in follikulärer Anordnung
• Durch Translokation des BCL2-Gens (18;14) kommt es zur Inaktivierung v. BCL-2 > Apoptose entarteter Zellen entfällt
• Einteilung in 3 Stadien = lange Asymptomatisch, bei Diagnose meist 50% KM-Befall, gutes Therapie-ansprechen aber Rezidive möglich

Question 123

Was ist ein Mantelzelllymphom?

Answer 123

= indolentes NHL mit aggressivem Verlauf (Sonderfall) wird wie ein aggressives NHL behandelt

• Bei Diagnose meist schon generalisierter KM-Befall + oft Lymphknotenvergrößerungen + Splenomegalie
• Ursprung in naiven Zellen des Primärfollikels + Mantelregion Sekundärfollikel
• Translokation t(11;14) führt zu Überexpression von Cyclin D1 + CD5⁺ in der Immunophänotypisierung
• 5x mehr Männer betroffen, 5-J.-Überlebensrate 10%

Question 124

Welche Marginalzonen-Lymphome gibt es?

Answer 124

1. Nodal: Befall peripherer Lymphknoten
2. Extranodal vom MALT-Typ: (Mucosa-associated-lymphatic-tissue) im GIT (in Ansammlungen von lymph. Gewebe unter der Schleimhaut), 20% KM-Beteiligung
3. Splenisch: Milz (Splenomegalie), Lymphknoten + KM -> evtl. Splenektomie

-> Gute Prognose da Tumor nur langsam voranschreitet

Question 125

Was ist das eine Haarzell-Leukämie?

Answer 125

= lymphozytisches B-Zell-Lymphom (Name aufgrund haarförmige Zytoplasma-Ausläufer)

• Panzytopenie + Splenomegalie, v.a. ♂
• Retikuläre Faservermehrung im KM erschwert KMP (Punctio sicca)
• Bei 90% Remission möglich
• Mutation BRAF-Gen evtl. durch Einfluss von Insekten + Unkrautvertilgungsmitteln

Question 126

Was ist das MALT-Lympom im Magen?

Answer 126

= primäres extranodale B-NHL (Tumor der B-LZ außerhalb der Lymphbahnen in schleimhautassoz. Lymphgewebe)

• Niedrigmaligne Lymphom, 90% durch Helicobacter-pylori-Infektion -> durch Entfernung 80% Heilung
• Stadium I + II Bestrahlung, St. III zszl. Chemotherapie (R-CHOP), bei 50% Translokation nachweisbar
• Anfangs asymptomatisch, dann B-Symptomatik -> Diagnose erst durch Biopsie + Histologie

-> besondere MALT-Lymphome in Speicheldrüsen, ZNS-Lymphome, im Gesichtsschädel/Nasen-NH, Hodenlymphome

Question 127

Was ist das T-NHL?

Answer 127

= aggressive nodale + extranodale, Vorläufer T-+ reifzellige T/NK-Zellneoplasie, 8% aller Tumore (20% der NHL)

• Bevorzugt in Nase und Nasennebenhöhlen, extranasal möglich
• Vorläuferzellen: T-lymphoblastische Lymphom (KM-Infiltration, wenn >25% Blasten = T-ALL)
• Peripherer T-Zell-Lymphome: Prolymphozytenleukämie vom T-Zell-Typ, chronische T-Zell-Leukämie vom “large granular lymphocytes” (LGL), adulte T-Zell-Lymphom durch humane-T-cell-leukämie (HTCL)-Infektion ausgelöst
• Tumorzellen exprimieren konstant CD56, CD2 + EPV positiv, CD3 negativ
• Aggressive Erkrankung, ↑ Rezidivrate, 5 Jahresüberleben bei 49% bei Radio + Chemotherapie

Question 128

Was sind kutane T-NHL?

Answer 128

= indolente T-Zell-Lymphome (90% CD4+), Mycosis fungoides (primär), 60% der Hautlymphome + starker Juckreiz

Mycosis fungoides: Stadium I -> 10 J. Exanthem (ähnlich wie Psoriasis), Stadium II -> plattenartige Infiltration + Lymphknoten schwellen an (histol. keine Tumorzellen), St. III -> kugelige Tumormassen (können ulzerieren), hier schnell progredient + schlechte Prognose, St. IV -> Metastasierung

Sezary-Syndrom: generalisierte Form mit Aussat ins Blut, Haut-befall, Lymphknoten schwellen + leukäm. Blutbild

-> Therapie: Strahlen + Chemo + Gabe von Psoralen

Question 129

Was ist ein Plasmazytom/multiples Myelom?

(Pathogenese, Ätiologie)

Answer 129

= klonale B-Zell-Neoplasie mit Bildung nicht-funktiosfähiger IG + Bruchstücke (aggresives B-NHL)

Pathogenese: Plasmazellentartung im KM oder in Lymphknoten welche ins KM infiltrieren > synthetisieren/sezernieren defekte IG, IG-Leichtketten oder Bruchstücke, 50% IgG, 25% IgA, 1% IgD + 20% inkomplette IG, bei Aussat ins Blut = Plasmazellleukämie

• Funktionslose Teile/AK = Paraproteine aller IG-Klassen, Bence-Jones-Proteine = freie Leichtkettenproteine

Ätiologie: 4/100.000, v.a. Ältere (60-70), ♀ doppelt so oft > bei Strahlung + Prädisposition (Translokation) ↑ das Risiko

• > M-Gradienten in der Elektrophorese vorhanden
• -> Therapie:* Bisphosphonate, Chemotherapie, Kortikosteroide, Immunglobuline (kein Aderlass)
• -> maligne Erkrankung von B-Lymphozyten + BSG ↑*
• -> Symptome: Anämie, Thrombozytopenie, Spontanfrakturen, Niereninsuffizienz*

Question 130

Wie manifestiert sich das Multiple Myelom + wie Diagnostiziert man es?

Answer 130

Symptome: B-Symptome <6 Monate

• Aktivierung Zytokine (IL-1/IL-6, TNF-α) durch Plasmazellen ↑ Osteoklasten (Osteolyse) = Osteoporose -> Knochen + Rücken-Schmerzen, Hyperkalziämie: Somnolenz,
• Nieren-insuffizienz: Parenchym beschädigt durch Leichtketten -> H₂0-Retention, Kreatinin/Harnstoff ↑,
• Hämatop.Insuffizienz durch KM-Inflitration -> Panzytopenie + Plasmazellen ↓ -> sekundärer Antikörpermangel mit ↑ Infektneigung, durch ↑ IG = ↑ Viskosität = Störung der Mikrozirkulation

Diagnose: BB, D-BB und BSG

• Gesamteiweiß, Ca²⁺ (Osteoporose = Hyperkalzämie), Kreatinin (Clearance, N.Insuff?), LDH (↑ Tumoraktivität)
• Serum/Urin-Elektrophorese für IG + Leichtketten-Bestimmung, M-Gradient (monoklonal) ↑, Bence-Jones-Proteine (in Urin-stix negativ), Plasmaviskosität
• Blutausstrich: entdifferenzierte Plasmazellen, KM hat Infiltration von Plasmazellen
• Röngten/CT, sensitiv = MRT, keine Kontrastmittel (N.Insuff.)

Question 131

Wie kann man das Multiple Myelom klassifizieren?

Answer 131

= Beurteilung nach Anämie, Hyperkalzämie, Osteolyse, IG

Minor-Kriterien: 10-30% Plasmazellen im KM, Osteolyse, ↓ M-Protein, polyklonales IgM, IgA, IgG

Major-Kriterien: >30% Plasmazellen im KM, Plasmozytom (Solitäre maligne Zellklone im KM + außerhalb), ↑ M-Protein in Serum-Elektrophorese + Leichtketten in Urinelektrophorese

Question 132

Therapie und Prognose bei Multiplen Myelom?

Answer 132

Therapieziel = PALLIATION (Überleben + L.Qualität ↑), kurativ wenn <40, bei lokalisiertem Myelom (Plasmazytom) = Radiotherapie

• Stadium I: keine Therapie, nur Verlaufskontrolle, sobald Bence-Jones positiv/N.Insuff./CRAB-Kriterien = Therapie
• Stadium II/III: relative - dann absolute Therapieindikation, 1.Wahl = Tandem-Transplantation 2x Hochdosis-Chemo + autologe STC (überleben 5-6 Jahre)
• Bei Kontraindikation (Alter,Schwäche): Konventionell -> Chemo, Strahlenth.
• Supportive Therapie: Schmerztherapie, IG, EPO + Konzentrate, Diuretika + Hydrierung, Kortikosteroide
• Biphosphonate (Osteoklastenhemmer + ↓Hyperkalzämie), Antiinfektiosa
• CRAB-Kriterien: Kalzium ↑ N.Insuff. + Kreatinin ↑ Anämie u. starke Knochendestruktion
• Medikamente: Immunmodulatoren -> Thalidomid/Lenalidomid, Proteasom-Hemmer -> Bortezomib, Carfilzomib (seit 2015 zugelassen, ↑ Überlebenszeit), Monoklonale-AK: Elotuzumab, Daratumumab

Question 133

Welche hämatologische Neoplasien gibt es?

Answer 133

B-Zell-Lymphome

• Morbus Hodgkin
• Non-Hodgking Lymphome (NHL)
  
  1. Indolent
  2. Aggressiv
  3. Multiples Myelom

T- und NK-Lymphom (NHL)

Question 134

Was ist die Polycythaemia vera (PV)?

Answer 134

= klonale Erkrankung der hämatopoetischen Stammzellen mit Proliferation aller drei Blutzellinien (v.a. Erythropoese), unabh. von EPO/Hypoxie, 3-4/100.000, v.a. 60 j. Frauen

Pathogenese: Ursache der primären PV unbekannt, meist erworben/selten angeboren, sekundäre Polyzythämie bei Hypoxie (Rauchen, Höhenaufenthalt, COPD), paraneoplastisch ↑ EPO, relative Polyzythämie durch ↓ Volumen > physiologisch kompensiert, Htk relativ erhöht, familiär/angeboren bei Hb-Pathie, -> häufigste Ursache = Rauchen, 90% JAK-2 V617F > EPO-unabh. Erythropoese

Symptome: Erythromyalgie, Plethora (Blutfülle), EPO ↑ ab Htk >60% ↑ Viskosität durch Polyglobulie, es kommt zu thromboembolischen, zerebro/kardiovaskulären Risiken, Splenomegalie, TVT, Facies rubra (rotes Gesicht), Blutungen + Thrombosen möglich (bei >60% massives Risiko), Juckreiz

Diagnose: Zufallsbefund durch ↓ MCV/MCH durch Fe-Mangel, Hkt > 47/55%, Erythrozytose > 15/17 mg/dl, EPO ↓ (primär), Blutausstrich zeigt Mikro/Aniso/Poikilozytose, durch KM Abgrenzung PV + sekundär > 90% haben JAK-2-Mutation/PRV-1 Expression, Abdomen-Sono > Splenomegalie

Therapie: keine kurative Therapie, nur symptomatisch > Aderlass ab HK >45%, Thrombo-Aggregationshemmer (ASS), Fe-Mangel wird nicht therapiert da sonst EPO ↑, zytoreduktive Therapie, Übergang zu akuter Leukämie (10%), Osteomyelofibrose (25%)

• > Hb ↑ + Splenomegalie = Polycythaemia vera
• -> muss genetisch abgeklärt werden*

-> Aderlässe + ASS als Prophylaxe

Question 135

Was ist die essentielle Thrombozythämie (ET major + minor)?

Answer 135

= häufigste chron. myeloproliferative KH durch klonale Vermehrung defekter Megarkaryozyten - unbekannte Ursache

Epidemiologie: 2,5/100.000, häufiger Frauen, 20-40J. + 60-70 J.

Symptome: 50% asymptomatisch, Thrombozyten ↑, Spontanagglutination + hämorr. Diathese mit Blutungsneigung, TBVB, art. Thrombose (riskanter)

Diagnose: Thrombozyten >1 Mio. über mehrere Monate + Thrombo Funktionstest 20% pathologisch, Blutausstrich zeit ↑ Thrombos, Fragmente, Megakaryozyten, KM = hyperzellulär mit dominierender Megakaryopoese, DD > Ausschluss von reaktiver o. sekundärer ET durch chron. KH, Malignomen, Splenomegalie

Therapie: Richtet sich nach individuellem Thromboembolierisiko (Alter, Rauchen, Adipositas, KHK), absolute Indikation bei asympt. Thrombozytose >600.000/μl > ASS

Prognose: Mit Therapie kaum eingeschränkt, kann aber in Osteo-myelofibrose übergehen

-> Bildung dysplastische Makrokernform + Myeloproliferativ

Question 136

Was ist eine Osteomyelofibrose?

Answer 136

= Zunehmende Fibrosierung der KM, später Sklerosierung + frühzeitige extramedulläre Blutbildung + KM-Insuffizienz, 0,4/100.000, kann AML werden, Überlebenszeit = 5 J.

Ätiologie: JAK2, CalR, MPL515-Mutation, (unklar) evtl. sezernieren atypische Megakaryozyten Zytokine aus > stimulieren Fibroblasten im Mark, die Immunkomplexe > lösen Entzündungsreaktion aus + aktivieren Fibroblasten

Symptome: Schleichend, extreme Hepatosplenomegalie, B-Symptomatik, allg. Anämiesymptome, Knochenschmerzen

Diagnose (2 Haupt, alle Neben): Haupt: KM-histologie, DD: PV, ET, CML, MDS, JAK2, CalR, MPL515-Mutation, keine sek. Myelofibrose, Neben: Leuko-erythrobl. Blutbild, ↑ LDH, Anämie, Splenomegalie, -> KM-Punktion (punctio sicca), anfangs faserarm > Fibrose + Sklerose, fehlendes Philadelphia-Chrom schließt CML aus

Therapie: Splenektomie kontraindiziert da extramedulläre Blutbildung nötig, anfangs Zytostatika: Hydroxyurea, Interferon-α, kurativ = allogene SCT, supportiv = Ery/Thrombokonzentrate

• -> Knochenmark-Punktion ergibt Fibrose*
• -> idiopathische Myelofibrose, M> F*

Question 137

Was ist eine hämorrhagische Diathese?

Answer 137

= alle Gerinnungstörungen die mit ↑ Blutungsneigung durch eine Gerinnungsstörung, abzugrenzen bei ↑ Thrombosebereitschaft

Einteilung: Thrombozytopenie, Thrombopathien (Funktionsstörung Thrombos), Koagulopathie (Störung plasm. Gerinnung), Vasopathie (Gefäß-KH/Anomalie)

Symptom: lange/starke/atypische Spontanblutungen

• Petechien: linsengroße Einblutungen in Haut/Schleimhaut, pathognomisch für thromboz/vask. Hämostasestörung, meist Thrombopenie, meist Unterschenkel (↑ orthost. Druck), konfluirende Petechien = Purpura
• Hauthämatome: klein > Ekchymosen, groß > Sugillation, typisch bei plasm. Gerinnungsstörung (Häm A/B, W-J-Syndrom, Marcumar), bereits bei Bagatelltrauma/spontan, Weichteilhämatome + Gelenkseinblutungen
• Zahnfleisch/Nasenbluten (Epistaxis): bei thrombozytärer Hämostasestörung, W-J-Syndrom, Marcumar, Lasion der Nasenschleimhaut
• Starke Blutung/Nachblutung: nach Tonsillektomie, Adenotomie > plasm + thromboz. Gerinnungsstörung
• Blutiger Auswurf (Hämoptoe), blutiger Stuhl (Meläna), Hämaturie, zerebrale Blutung: meist lokale Ursachen

Diagnose: ASS, Aspirin, nichsteroidale Antiarrythmika (NSAR), Marcumar, Heparin, pos. F.A. = hereditäre Hämostasestörung, kleines BB, Quick-Wert, pTT

Question 138

Entwicklung + Funktion der Ovarien?

Answer 138

Entwicklung: In 7 SSW aus indifferenten Gonaden > Ovarien > Urkeimzellen wandern vom Dottersack > Gonaden + beginnen mitot. Teilung durch ovardeterminierte Gene + Fehlen vom SRY-Protein, aus dem Müllergang > Tuben/Uterus/Vagina, Rückbildung Wolffgang durch fehlendes Testosteron, 5 Mio. Eizellen > bei Menarche noch 400.000

Pubertät: Pulsatile GnRH-Ausschüttung > Menarche + sek. Geschlechtsmerkmale > Scham/Achselhaare durch adrenale Androgene, Wachstumsschub mit 12 J.

Ovar: Oogenese + Synthese von Steroidhormonen (Östrogen + Gestagen), durch LH bilden luteinisierte Zellen Progesteron, Theka + Stromazellen bilden Androstendion/Testosteron, Granulosazellen aromatisiert sie durch FSH zu Östrogen (2-Zell-Theorie) + Inhibin für selektive FSH-Hemmung

Question 139

Welche Funktion haben Estrogene (Östrogene) sexuell und nicht-sexuell + bei welcher Indikation gibt man sie?

Answer 139

-> Bildung in Granulosazellen, bei SS auch Plazenta aus DHEA, geringe Bildung in Niere + Hoden, 70% an SHBG gebunden, 29% an Albumin, 1% liegt frei vor (wirksame Form!), Inaktivierung über Estriol in der Leber

Bindung: ERα + β (Estrogen-Rezeptor) -> Hormonrezeptorkomplex mit DNA -> langsame Steroidwirkung, haben 18-C-Atome

Sexuell: Ausbildung weibliche Körperform, Zerikalsekret/Vaginalepithel

Nicht-sexuell: ↑Ca^2+-Einbau im Knochen > ↓ Osteoklasten durch aktivier. Zytokine↓ ( Hauptaktivität!) = Antiresorptiv, ↑ Proteinsynthese + Gerinnungsfaktoren + Vasodilatation (NO) + H₂O-Retention durch MK, ↓Cholesterinspiegel (LDL↓ HDL↑), Melanin ↑ (Linea nigra), BZ ↓, Hemmung Talgdrüsen

Indikation: Kontrazenption, atrophische Genitalveränderung, Estrogen-mangel bei Ovarialinsuff., Hochwuchs, Hypoplasie Uterus, Laktations-hemmung, After-baby-pill (72h mit signifikanten UAW), postmenop. Hormonersatztherapie, Osteoporoseprophylaxe (umstritten! da alleinige Gabe Endometriumkarzinomrisiko um 5-15x ↑) > Hormonersatz führt zu ↑UAW (vorzeitiger Studienabbruch), kontraindikation > Mamma-CA, Endometriose, Leber-KH, thrombo-embolische KH

Question 140

Was sind selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERM)?

(Clomifen, Tamoxifen, Raloxifen, Fulvestrant)

Answer 140

= Gewebsspez. Arzneimittel mit ago/antagonistischer Wirkungen

Wirkung: Gewebsselektive Wirkung auf Co-Aktivatoren/Repressoren + ERα besitzt 2 unabh. Transkriptionsaktivierungsbereiche (AF-1/AF-2 = activation function), je nach Zelle wird eine/beide AF benötigt, Estrogene wirken agonistisch auf AF-1/2, SERMs sind agonistisch auf AF-1, antagonistische auf AF-2 = Gewebsselektivität

Clomifen: HWZ 5d, Ovulationsinduktion bei anovulat. Patienten, estrogen-antag. Wirkung > Unterbrechung neg. Rückkopplung von Estrogen auf FSH/LH > FSH ↑ > Ovulation, Cave: oft Reifung mehrerer Follikel > Mehrlings-SS durch Überstimulation

Tamoxifen: Therapie Mamma-CA durch Antagonist auf Brustgewebe, Uterus u. Knochen postmenop. + günstig für Lipid/Kardiovask. Profil, bei ER-positven Mamma-Ca, evtl. auch Toremifen (HWZ 5d)

Raloxifen: ER-Agonist v.a. am Knochen > Prophylaxe für Osteoporose + keine Endometriumhyperplasie (antag.), ↓ Mama Ca (antag.), günstig auf kardiov. Systen

Fulvestrant: 30x höhere Affinität als Tamoxifen, vollst. Inhibition estrogen-sensitiver Gentranskripte, keine agonistischen Effekte > verhindert Rezeptordimerisierung + Translokation > Abbau Rezeptor > Downregulation, bei Tamoxifen-resistentem ER positivem Mama-Ca

Aromatase-Inhibitoren: z.B. Examestan, Formestan (Steroide), Anastrozol, Lestrozol (nicht-steroide = reversibel) zur selektiven Inhibition endogener Estrogenproduktion, Osteoporose + KHK ↑

• > Raloxifen/Tamoxifen bindet an den Östrogen-R u. verhindert die Rekrutierung von Co-Aktivatoren, zur Osteoporose-Prophylaxe
• -> Anastrozol ist ein Aromatase-Inhibitor*

Question 141

Wie verläuft der menstruelle Zyklus?

Answer 141

Follikelphase (Proliferationsphase): Beginn = Menstruation, durch FSH > Follikelreifung + Östrogenproduktion in Granulosazellen > somit mehr FSH-R > ↑ FSH-Wirkung > Östrogen + Inhibin ↑ und hemmen FSH damit nur 1 Follikel mit ↑ Östrogen weiter stimuliert wird + am 6/7 Tag zum dominanten Follikel wird, die anderen Zellen prod. durch geringen FSH-Stimulus Androgene > Atresie > Endometrium proliferiert durch Östrogen > Östrogen hat neg. Feedb. auf GnRH (im Ncl. Arcuatus des medio-basalen Hypothalamus) in mittl. Phase, gegen Ende, sobald Östrogen gewisse Zeit überschritten hat = positives Feedback (kein GnRH nötig) > Sensibilisierung Hypoth + Hypoph. > LH-Peak ↑ (Progesteron blockiert E2-induzierten LH- Peak) > vollst. Follikelausreifung am 14.Tag

• FSH/LH: dimere Glykoproteine mit gleicher α-UE, β-UE bestimmt Hormonspezifität, durch untersch. Glykolysierung = untersch. Eliminationsgeschwindigkeit

Lutealphase (sekretorische Phase): übrige Follikelzellen bilden Corpus albicans (produziert Progesteron > für Nidation benötigte Endometrium-modifikation) > wenn keine Befruchtung = Atropie > Progesteron ↓ > Desquamation des Endometriums

• Bei Befruchtung + Einnistung > hCG ↑ (Trophoblast) > keine Atrophie des Corpus luteum > Planzenta bildet bis 10 SSW hCG > SS-Test 8-10 Tag nach Ovulation positiv
• Kontrolle Ovarialfunktion: Extern: Licht, Stress, Umwelt, Intern: NN, Schilddrüse, Stoffwechsel
• Basaltemperatur: steigt in 2ter Zyklushälfte um 0,5°
• -> Follikelphase = Östradiolanstieg (am höchsten wenn Follikel am größten, kurz vor Ovulation)*
• -> Lutealphase = Anstieg Progesteron (C. luteum bildet Prog. zur Vorbereitung des Endom. auf Einnistung) in zweiter Zyklushälfte > hier hoch aufgebautes Endometrium*
• -> Menstruation, Proliferationsph., Ovulation, Sekretionsph.*
• -> elektive Menstruationsverschiebungen durch Gestagene*
• -> Zyklus setzt ein durch pulsatile GnRH-Sekretion, in der Follikelphase alle 60-90 Minuten*
• -> SS in 20-30% pro Ovulation, Follikelgröße 20-25 mm*
• -> Durch FSH > Induktion des 19-Hydroxylase-Aromatase-Komplexes in Follikelepithelzellen (Granulosazellen) > somit erhalten sie Kapazität zur Synthese von Estradiol*
• -> Anzahl Follikel hängt von FSH-Konzentration ab, mit dem Alter sinkt Follikelanzahl*
• -> Hohe Östrogenkonzentrationen fördern die Freisetzung von FSH und LH in der Zyklusmitte*

Question 142

Was sind Gestagene?

Answer 142

= Gelbkörperhormone (Progesteron)

Wirkung: ist abhängig vom Estrogen-Gestagen Verhältnis
+ der zeitlichen Sequenz des Zusammenwirkens, hohe Sekretion von den Follikeln (Follikelphase 20 mg) durch LH-Regulation, Plazenta 100 mg/d, wirkt auf Progesteron-R > 2 Varianten = PR-A im Reproduktionstrakt, PR-B in Brustdrüse

Sexualspezifisch: Steuerung des Zyklus, ↓ hypoth. Impuls-generators, ↑ LH-Amplitude , Steuerung Endometrium, 1.Zyklushälfte estrogenbetont = Proliferation, 2. Zyklushälfte gestagenbetont = Sekretion

• Eitransport (Tubenmotilität), Vorbereitung Endometrium für Nidation, Konsistenz Cervicalsekretes (↑ Viskosität), Veränderung Vaginalepithel, SS-erhaltende Funktion (Abort bei verfrühtem Absinken)

Sexual-unspezifisch: thermogen. Wirkung (steigt ca. 0.6°C), anti-mineralocort. Wirkung, anti-glucocort. Wirkung (Konkurrenz um Transportproteine), katabol (wenn ↑↑), verminderte Glucosetoleranz (toleriert normale Glucose nicht, hat sofort ↑BZ-Werte = Hyperglykämie), Wirkung über GABAA-R

-> Synthetische Gestagene können unterschiedliche Wirkung als Progesteron besitzen

Question 143

Wann sind Gestagene indiziert?

(Antigestagene)

Answer 143

Kontrazeption, Hormonersatztherapie post-, prämenstrual, Dysfunkt. Blutungen/Polymenrrorhoe, Dysmenorrhoe (schwierig, schmerzhaft) Menstruations-verschiebungen (Sportler), Endometriose (Hohe + lange Dosen; heute GnRH Agonisten, Mama/Endometrium-CA (30% zeitliche Remission), Androgenisierung der Frau

Antigestagene: Mifepreston/Onapriston > Gestagen-antagonist, bei Einnahme in der SS innerhalb weniger h = Degeneration der Uterusschleimhaut > Abortinduktion 1990 erfunden -> 1999 in EU zugelassen, Italien 2012

• Indikation: Unterbrechung intrauterinen SS bis 63.Tag (Kombi mit Prostaglandin), Erfolgsrate 98 – 99%, für Vorbereitung Abtreibung, Einleitung Wehentätigkeit
• Ulipristalacetat: Notfallkontrazeption max. 120h (5 d) nach ungeschütztem Sex
• Durchführung: 600 mg (3 x 200mg Tabl.), nach 36-48 h Prostaglandin > Ausstoßung des Feten, nach 10-14 Tage Kontrollvisite
• -> Mifepriston (Steroid) wirkt als GK-Antagonist*
• -> anästhetisch wirksame Steroid Alfaxalon*
• -> Finasterid ist ein Androgensynthesehemmer*
• -> Atrophe Genitalveränderungen → KEINE Gestagengabe*
• -> Aromataseinhibitroen wie Extensan, Exanon oder Anostrazol blockieren die Umwandlung von Androgenen in Gestagene*

Question 144

Welche Androgene kommen bei der Frau vor?

Answer 144

= Steroide mit 19 C-Atomen > wichtigster Vertreter Testosteron ist.

Bildung: Bei der Frau in Thekazellen des Ovars + NNR

Vertreter: Dihydrotestosteron (DHT) = wirksamste, weniger wirksame > Dehydroepiandrosteron (DHEA) + DHEA-Sulfat (DHEAS), das schwache Androstendion aus den Thekazellen + 10 % peripher aus DHEA > wichtige Ausgangssubstanz für Testosteronbildung > Regulation durch LH, ACTH in der NNR

Progesteron: Hemmt Myometriumkontraktion, antiinflammatorisch, Kontraktilität nimmt durch Östrogene zu, Progesteron hemmt Kontraktion

-> Androgene sind Vorstufen für Östrogen, Fetales ACTH > DHEA ↑ > Planza bildet E1(estron) E2(estradiol), E3(estriol) > Bildung von gap junct. im Myometrium, Oxytocinrezeptoren, Prostaglandine ↑ Muskelkontraktion ↑

-> Antiandrogene werden gemeinsam mit Östrogenen als hormonelles Kontrazeptivum verwendet

-> Androgenrezeptor ist auf dem X-Chromosom, AR-Antagonist z.B. Flutamid, Signaltranduktion im Zellkern

-> Bei Androgenrezeptormutation = spinale + bulbäre Muskelatrophie

-> Biosynthese der Östrogene in der SS erfolgt durch die Plazenta aus mütterl. + kindl. Androgenen

-> Danazol ist ein Androgen, Finasterid ist ein Androgensynthese-hemmer

_-> In der Theka follikuli werden Östrogene produziert und
Granulosaluteinzellen können Steroidhormone produzieren_

-> Androgene können Virilisierung bewirken

-> Überschuss AR führt zu Hirsutismus

-> Vaskularisierung Geschlechtsorgane durch Androgene

-> Beginn androgene Signaltransduktion im Hypothalamus

Question 145

Wie wird der Geburtsbeginn reguliert?

Answer 145

1. Maternale Faktoren: Oxytocin Uterusdehnung
2. Placentare Faktoren: Oxytocinase-Mangel an metab. Substrat
3. Fetale Faktoren: Erschöpfte Energiedepots > CRH > ACTH > Cortisol > Uterus kontrahiert > Prostaglandine + Östrogene ↑ (Hauptrolle = Fetus)

• > Progesteronabfall vor der Geburt (inhibiert normal Kontraktion)
• > Laktogenese, Galaktopoiese (Produktion), Galaktokinese (Ejektion) durch Prolaktin + Absinken von Progesteron

Question 146

Was ist Amenorrhö?

(Einteilung, endogene Ursachen)

Answer 146

= Ausbleiben der Menstruation

Einteilung: Primär > Ausbleiben Menarche bis zum 16 Lj. sekundär > Ausbleiben über >3 Monate (vorher normal), tertiär > seltene Blutung, Abstände > 35 Tage

Physiologisch: während SS + Laktation durch Prolaktinwirkung

Ursachen: normogonadotrop -> zw. 16-22 J. durch Stress, hypothalamisch -> pulsatile GnRH-Sekretion gestört durch ↑PRL oder Stress, Sport, schwere KH, gewichtsbedingt (zu hoch/zu tief), Zöliakie oder bei Esstörungen, Anorexia nervosa führt zu hypoth. Amenorrhö + Kortisol ↑, Hypopituarismus:

• Primär idiopathisch (PIHH): öfter bei ♂
• Konstitut. Entwicklungsstörung (KEV): bei ♀ bis 13 keine Brust (Telarche)
• Hypogonadotroper Hypogonadismus: ovarielle Störung > ↑ GnRH > FSH ↑↑ und LH ↑

Prämature Ovarialinsuffizienz: vor 40 Lj. kann idiopathisch durch autoimmun-KH auftreten, iatrogen durch Ovariektomie, Chemo/Bestrahlung, Östradiol ↓ + kompens. FSH ↑, selten resistent-ovary-syndrom

Question 147

Welche ovariellen Ursachen gibt es für Amenorrhö?

Answer 147

Ulrich-Turner-Syndrom: häufige Abbaration, 45-X Karyotyp -> 90% sterben intrauterin, Gonadendysgenesie (erbl. Organ-Fehlbildung) aufgrund beschleunigter Follikelatresie, Kleinwusch, kaum Pubertät, Tuben/Uterus hypoplastisch, Herz-, Nieren-, Knochen-, Lymphprobleme + sek. Amenorrhö, Behandlung der Ovarialinsuffizienz durch Östradiol-Progesteron-Präparate, GH nur bedingt stimulierbar

Reine Gonadendysgenesie: 46, XX > Follikelverlust führt zu fehlender Pubertät

Diabetes: Bei schlechter Stoffwechseleinstellung > Amenorrhö

Hyperandrogenämie: ↑ ovarielle Androgensynthese/Tumor,

Question 148

Was ist eine Thrombozytopenie?

Answer 148

= Mangel an Thrombozyten (<150.000), ab <50.000 Störung der prim. Hömoostase, <10.000 spontane Blutungen

Epidemiologie: Thrombozytopenie ist die häufigste Ursache für hämorragische Diathese, diese entsteht wiederum durch insuff. Thrombopoese (Leukämie, Chemo), sonst Immunthrombopenie

• Bildungsstörung: nur Megakaryopoese defekt > Willebrand-J-Syndrom o. Medikamente, Defekt durch KM-Insuff. durch Strahlen, KM-KH
• Umsatzstörung: Immunologisch bei AK-Bildung, Kollagenosen, HIV, CLL, nicht-immuonologisch: SS
• Auto­-AK gegen Thrombos = Idiopathisch thrombozytopenische Purpura (ITP)

Pathogenese: Bildungsstörung durch KM-Insuffizienz bei Leukämie/Chemo, Umsatzstörung durch ↑ Verbrauch/Abbau (Immunthrombopenie), Verteilungsstörung bei Splenomegalie, Verdünnung bei Massentransfusion, hereditär seltene Störung der Megakaryopoese > meist erworben

Symptome: Erst ab <50.000/μl, spontante Blutungen ab 10.000, erste Symptome -> Petechien (v.a. Unterschenkel), schnellen Hämatomen, Menorrhagie (↑ Blutung), Splenomegalie, Lymphknoten vergrößert (Leukämie, Lymphome auschließen)

Diagnose: Ausschluss Pseudothrombopenie (EDTA-Blut, macht Blut normal ungerinnbar, kann durch Unverträglichk in vitro zur Aggregation führen) > Ausschluss durch Blut ohne EDTA, BB, Blutausstrich, KMP (Reifungsstörung > perniziöse Anämie (Vit B12 + Folsäure-Mangel), Thrombofunktionstest mit ↑ Blutungs-zeit deutet bei normaler Thrombozahl auf Funktionsstörung hin

• -> Thrombos leben 7-11 Tage, Lagerung bei 22° nicht* 14-18°
• > Therapie der Autoimmunthrombopenie = Glukokortikoide
• -> Bei Thrombopenie kommt es zur Purpura, nicht Ikterus*

Question 149

Was ist die Arzneimittelbedingte thrombopenische Purpura und Posttransfusions-purpura (PTP)?

Answer 149

= Durch Medikamenteneinnahme kommt es zu Immureaktion die zu Thrombozytopenie führt (Purpura = Blutung)

Ursache: Periphere Immunreaktion: Antibiotika, Entzündungshemmer, Sedativa, Diuretika, Antidiabetika, Heparin, Goldsalze, KM-Depression: Zytostatika, Strahlung, Ethanol, Thrombozytenaggregation: Heparin, Ristocetin

Arten: Haptentyp > Medikament binden an Thrombos + führt zu AK-Bildung, Immunkomplextyp > Medikament + AK bilden Komplex + lagern dann an Thrombos, Auto-AK: Medikament induziert Auto-AK-Bildung gegen Oberfl.-AG > Lyse v. Thrombos

Diagnose: Nachweis medikamenten-induzierter AK, KM zeigt kompensatorisch erhöhte Megakaryopoese + Blutungsneigung

Therapie: Absetzten aller verdächtigen Medikamente, Gabe von Glukokortikoiden + IG kann Blutung verhindern (setzt Immusystem herab)

Posttransfusionspurpura (PTP): Empfänger hat AK gegen AG der Spendethrombos, beide Thrombos gehen zu Grunde (wieso beide ist unklar), nach 2-10d, schwere Blutungen welche mit i.v. IG (IVIG) behandelt werden (passive Immunisierung)

Question 150

Diagnose bei Thrombozytopathien und vor OP?

Answer 150

Vor OP: Routinegerinnung (aPTT, PT, Fibrinogenspiegel, Thrombozytenzahl), Wertung „Prim. Hämostase“ (PFA-100TM, vWF:Ag, vWF:RCo / vWF- Activ., Thrombozytenfunktionstest)

Blaue Flecken oder punktförmige Blutungen (< 68%): Hämatome an Stellen, ohne typische mech. Belastung (Stamm), prim. Hämostasestörungen (iatrogen, von-Willebrand-Syndrom)

Muskel- Weichteilblutungen, Hämarthros (90%): Gelenks-einblutungen, ↓↓ Faktor VIII (Hämophilie A), Faktor IX (Hämophilie B), schweres vWS

Langes Nachbluten bei Schnittwunden/Zahnziehen? (68%, bzw. 40-60%): Nachbluten = – (z.B. nach Nass-Rasur) – Butungszeichen > 5 Minuten, Nachblutung nach Zahndurchtritt

Sind Ihre Monatsblutungen verlängert (>7d) o. verstärkt? (55- 65%): seit Menarche „primäre“ Hypermenorrhoe, Angeborenes vWS, Cave: sek. Hypermenorrhoe (DD: gyn. Ursachen: Myome, Zyklus-Störungen etc.).

Nasenbluten (40-50%): ohne Trauma o. mech. Manipulation („Nasenbohren“, forciertes Schneuzen), Aggravierung eines asympt. vWS durch Blutungsfördernde Medikamente

Verstärkte Blutung während o. nach Operationen? (40-53%): Blutkonserven im Rahmen von OPs, Nachblutungen nach kleinen OPs (Adenotomie, Tonsillektomie)

Gestörte Wundheilung (40%): Wunden nässen bzw. klaffen tagelang, ↑ Wundheilung mit Keloidbildung

• Pseudothrombozytopenie: EDTA-Unverträglichkeit Wdh der Analyse mit Citrat-Blut
• ↓ Produktion: Leukämie,Lymphom, MDS, Toxika (Alkohol, Medikamente), Virusinfekt (Cyromegalovirus, Epstein-BV, Rubella, Influenza)
• ↑ Sequestration (Splenomegalie; Leberzirrhose)
• ↑ Verbrauch: Gerinnungsstörung (z.B Sepsis), Mikroangiopathie, Immunthrombopenie (ITP)

Question 151

Was ist eine Immunthrombozytopenie (ITP)?

(Pathogenese, Formen)

Answer 151

= Bildung Auto-AK gegen eigene Thrombos (Oberflächen-AG wie GP IIb/IIIa > frühzeitige Opsonierung nach wenigen h im MMS in Milz, Leber, KM > akut + chronisch möglich

Pathogenese: Auto-AK führen dazu, dass Makrophagen + Dendr. Zellen in der Milz aufgenommen + abgebaut werden, Hemmung der Thrombozytopoese, AG gegen Megakaryozyten hemmen die Thrombozytopoese im KM, Ursache initialer Auslösund ist unbekannt, evtl. Störungen der T/B-reg. LZ im KM (sog. TREGs, BREGs) o. ein direkter tox. Effekt von T- LZ auf Thrombos

• Akut: v.a. bei Kindern nach viralem Infekt, die gegen Infektion gebildeten AK reagieren gegen Thrombos > Abbau im MMS, Therapie mit GC u. evtl. IG, 80% spontane Remission, 20% haben chron. Verlauf
• Chronische ITP (M. Werlhof): >6 Monate, durch Auto-AK-Bildung nach Virusinfektion, meist Erwachsene ♀, lebensbedr. auch <10.000 selten da Thrombos peripher sehr jung + stärker reagibel sind, 30-40% asymptomatisch

Question 152

Diagnose + Therapie bei Immunthrombozytopenie (ITP)?

Answer 152

Diagnose: Meist Ausschlussdiagnose = andere Faktoren für AK-Bildung ausschließen (Pseudothrombozytopenie) + nicht-immunolische Faktoren, Megakaryopoese meist ↑ (KMP selten nötig)

Therapie: Ziel sind >30.000-50.0000 Thrombos, meist mit GC (Dexamethason), wenn nötig IgG (v.a. bei Kindern > 90% Remission, GC 20%), IgG blockieren Fc-Rezeptoren der Makrophagen u. ↓ Thromboabbau im MMS, sonst evtl. Splenektomie (großer B-Zellpool in der Milz wäre weg = wenige AK) > 35% komplette Remission, 65% zur Besserung (Cave: Impfungen vor der OP), bei Nichtansprechen > Zytostatika gegen AK-Bildung

Question 153

Was sind thrombotische Mikroangiopathien?

Answer 153

= Hämolyse + Mikroangiopathien durch Plättchenthromben aufgrund Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) + hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

Symptome: Akute Thrombopenie + Hämolyse, bei TTP neurol. Symptome, bei HUS akute Nierenfunktionsstörung

Diagnose:Thrombopenie (<30.000, normal 140-400x10³) + Anämie mit >2% Fragmentozyten (beschädigte rote BK), Bilirubin + LDH ↑, Haptoglobin ↓, Coombs-test neg, Letalität trotz Therapie bei 10-20%

TTP (M.Moschcowitz): Mangel an vWF-Cleaving protease (ADAMTS 13) mit AK gegen vWF-Cleaving-protease, spaltet normal Multimere des vWF > können nicht mehr direkt Thrombos binden > ADAMTS 13 fehlt und so kann vWF direkt binden > Thromboaggregation > plättchenreiche Mikrothromben > sofortige Plasmapherese gegen Fresh-frozen-Plasma (FFP) > Beseitigung vWF + AK, zszl. GC (Dexamethason)

HUS: Meist bei Kindern nach Infektion mit enterohäm. E.Coli. nach blutigen Diarrhö, selten durch Faktor-H-Mangel (inhibiert Komplementfaktoren) > beide Formen haben anhaltente Komplementaktivierung > fibrinreiche/plättchenarme Mikrothromben > Thrombo-Transfusionen sind kontraindiziert

-> In 5-15% aller SS milde Thrombopenien (75-150x10³) ohne klin. Relezanz > wichtig DD Präeklampsie, ITP, Eklampsie (lebensbedr. Krämpfe in SS)

Question 154

Was sind Thrombozytopathien?

Answer 154

= gestörte Thrombozytenfunktion mit spontanen Blutungen trotz normaler Anzahl + plasm. Gerinnung

Ätiologie (aetio = Ursache): hereditär (selten) meist aut. rez. > gestörte Adhäsion, Aggregation + Freisetzungsreaktion (Granulation), erworben (häufiger): medikamentös indiziert, oder durch andere Grund-KH

Symptome: Petechien, Ekchymosen, Nachblutungen

Diagnose: BB, Blutausstrich, sind Thombozahl + Morphologie normal > Funktionstests > Nachahmung Aggregation + Aktivierung, plasm. Gerinnung normal, KMP für Morphologie

Therapie: Absetzten des auslösenden Medikaments, Behandlung Grund-KH + Thrombokonzentrate

Question 155

Was sind medikamentös induzierte Thrombozytopathien bzw. Thrombasthenie (M.Glazmann)?

Answer 155

Thrombasthenie: aut. rez. KH, Glykoprotein-IIb/IIIa ist defekt > stellt Bindungsstelle zum Fibrin her, um Fibrinnetz zu bilden, somit Aggregation gestört > Blutung verlängert, in vitro bei Stimulation mit Kollage, ADP, Thrombin, Adrenalin zu Aggregation, nach Ristocetinzugabe regelrecht

Medikamentös: durch ASS hemmt schon ab 30mg den Arachidonsöurezyklus + Cyclooxigenase irreversibel > gestörte Prostaglandin + Thromboxan A₂-Synthese, Erholung nach 5-7d

Nicht-steroidale Antiphlogistika/Antiarheumatika (NSAR) hemmen COX reversibel > kurze Hemmung der Hömostase, Antibiotika (β-Laktam, Penicillin) u. Pkasmaexpander können bei ↑↑ parenteraler Gabe Thrombos ummanteln (“coating”)

Question 156

Was ist eine Heparin-induzierte-Thrombozytose (HIT)?

Answer 156

= Eine Nebenwirkung der Prophylaxe und Behandlung mit unfraktioniertem bzw. niedermolekularem (selten) Heparin

HIT Typ I: Eine direkte Interaktion mit den Plättchen führt zu ↓ Lebenszeit + mäßigen Thrombozytopenie, bei 5% -> sofort bis 5d nach Heparingabe, Diagnose durch Thrombozytenzählung (Abfall max. 30%), HIPA-Test negativ, Normalisierung innerhalb 1 Woche, Keine Therapie, Heparin muss nicht abgesetzt werden

HIT Typ II: Bildung von AK gegen den Plättchenfaktor-4-Heparin-Komplex, nur bei 0,2-1,0% (bei unfraktioniertem, selten bei niedermolekularem), meist 5-10d nach Heparingabe; Symptome: Weitere Thromboembolien unter Heparin trotz adäquater Dosierung + Abfall der Plättchen <100 G/l bzw. >50% Nachweis von AK gegen Plättchenfaktor-4/Heparinkomplex mit ELISA, Wiederanstieg der Thrombos nach ↓ Heparin Komplikationen: 10-25% venöse + arterielle Thrombosen, Lungenarterienembolien, Verlauf: Wiederanstieg Thrombos nach Absetzen von Heparin (in 3-7d)

Question 157

Was sind vaskuläre hämorrhagische Diathesen?

Answer 157

= Strukturveränderung/Fragilität des Gefäßendothels

Morbus Osler-Rendu (hereditäre hämorrhagische Relenagiektasie): aut.rez. KH des Gefäß-BG > durch Verlust kontraktiler Strukturen kommt es zu Dilatation + Brüchen > Teleangiektasien (Gefäßausdehnung) > punktförm. wegdrück-bare Blutungen (Petechien extravasal nicht abdrückb.), 90% Epistaxis, Meläna, Hämaturie, Gefäßmalformationen in Organen + Hypoxämie, keine Heilung nur Behanldung der Gefäße (Laser)

Purpura simplex + senilis: simplex > schmerzhafte Petechien kurz vor der Menstruation (an UEX), senilis > altersbedingte Atrophie des Gefäßstützgewebes

Purpura Schoenlein-Henoch (Vasculitis allergica): immunologische Vaskulitis kleiner Gefäße die 2-3 W nach Infekten der oberen Atemwege/Medikamenten auftritt (Kinder 25/100.000), in Gefäßwänden sind IgA + Komplemenfaktoren + perivask. LZ führt zu Juckreiz/Einblutung an UEX/Gesäß, evtl auch GIT, Niere, Gelenke und ZNS, nach 4-6 W Heilung, Therapie durch Schmerzmittel (NSAR = antiinflammat. + schmerzlindernd)

Question 158

Was sind hereditäre Koagulopathien?

Answer 158

= Gerinnungsstörungen durch Mangel/Verlust/Defekt von Gerinnungsfaktoren > Blutungen/gest. Gerinnung

Differantialdiagnose: Koller-Test > Abgrenzung Vit-K-Mangel durch Leberschaden bzw. Resorptionsstörung, Quick-Wert 12-24h nach i.v. Vit K bestimmt > ist Quick-Wert neg = Leber-schaden, steigt er um >30% = Malabsorption/gest. Darmflora

Therapie: Substitution des Gerinnungsfaktors, bei Blutung Faktorkonzentrate (3xtgl. da ↓ HWZ)

Hereditär: Hämophilie A/B + Willebran-Jürgen-Syndrom = 95% der hereditären Koagulupatien > Mängel an I, II, V, VII, X, XI, XII sind selten,

• Faktor-XI-Mangel (intrins. System): ↑pTT, aber keine Blutungs-neigung > Fibrinolyse gehemmt > Thromboseneigung ↑
• Faktor-VII-Mangel (extrins. Systems) führt zu ↓ Quick-Wert + leichte Blutungen
• Faktor-X/V/II-Mangel (Endstrecke) führt zu ↓ Quick-Wert + ↑pTT > Blutungen + Hämophilie
• A-, Hypo-, Dys-Fibrinogenämie quantit./qualit. Defekt des Fibrinogens, von asymptomatisch bis starken Blutungen, 25% ↑ Thromboseneigung, bei Faktor-VIII ↑ Blutungen, Quick-Wert + pTT normal

Question 159

Was ist eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) Verbrauchkoagulopathie?

Answer 159

= Koagulopathie durch intravasale Aktivierung der Blutgerinnung + Verbrauch der nötigen Faktoren

Ätiologie: Übermäßige, ungerichtete, generalisierte Gerinnung im gesamten Blutsystem kommt es zum Verbrauch der Gerinnungsfaktoren > ↑ Blutungsneigung, DIC ist keine KH sondern eine Komplikation bei gerinnungsverbrauchenden KH

Pathogenese: Abh. vom Auslöser, Aktivierung Gerinnung auf jeder Höhe ohne vorherige Gefäßverletzung (bei Sepsis z.B. massive Freisetzung von Gewebsfaktoren), Trauma, Karzinome (Cancer-Procoagulant akt. Faktor X) > Mikrothromben weil Fibrolyse nur z.T. funktioniert + Blutungen weil Aggregation nur z.T. funktioniert -> führt zu Organinfarkten + Multiorganversagen -> Petechien, Ekchymosen, Organblutung, Nekrosen

Symptome: Petechiae/Purpura (64 %), Nierenversagen (25 %), Leberversagen (19 %), Resp. Versagen (16 %), Schock (14%), Thromboembolism (7 %)

Stadien = Stadium I: asymptomatisch, Werte noch +/- normal -> Heparin Stadium II: Blutung, gestörte Organleistung, Quick ↓ pTT ↑ Fibrinogen ↓ Thrombos ↓ Gerinnungsfaktoren ↓ Antithrombin ↓ D-Dimer ↑ -> Antithrombinersatz, Stadium III: Schwere Blutung/Organversagen, Quick ↓↓, pTT ↑↑, Fibrinogen ↓↓, Thrombos ↓↓, D-Dimer ↑↑ -> kein Heparin!! Substitution Faktoren, FFP, Thrombos

Question 160

Vit-K-Mangel bei disseminierter intravasale Gerinnung (DIC, Verbrauchskoagulopathie)?

Answer 160

= da die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X + Protein C + S Vitamin-K-abhängig sind

• *Vit K:** fettlösliches Vitamin welches mit pflanzl. Nahrung oder durch Darmbakterien gebildet wird -> Resorption nur zsm. mit Fett + Gallensäure, ist Cofaktor bei posttranslationaler γ-Carboxylierung N-terminaler Glutaminsäurereste in Gerinnungsproteinen -> wichtig für Ca²⁺ vermittelte Bindung an Phospholipidoberfläche der Thrombos (unerlässlich für Hämostase)
• *Ätiologie**: Bei Nahrungsmangel, Malabsorption, Leber-zellschäden mit gestörter Vit-K-Verwertung, Therapie mit Vit-K-Antagonist (Cumarin, Marcumar) -> Thrombinzeit ↓ + Gerinnsel entstehen
• *Diagnose:** Quick-wert ↓ + selten ↑ pTT, Plasmaspiegel von Vit-K-abh. Faktoren (II, VII, IX, X) ↓ vit-k-unabh. Faktoren normal
• *Therapie:** Bei Marcumar-Überdosierung -> Vit K oral, bei OP 30mg i.v. 3 Tage > Normalisierung Vit K in 2-3d, bei Blutungen Substitution der fehlenden Gerinnungsfaktoren

Cave: bei i.v. K-Gabe besteht Risiko von anaphylaktischen Reaktion & bei Babys besteht anfangs oft ein K-Mangel da die Muttermilch kaum Vit-K hat > erste 2d bis 2m neonatale Koagulopathien möglich -> deshalb 3x2mg Vit K p.p. in 0/1/4 W

Question 161

Welchen Einfluss hat die Leber auf die Blutgerinnung?

Answer 161

Funktion: Synthese fast aller Gerinnungsfaktoren + die Leber entfernt Hämostaseprodukte + Gerinnungsfaktoren + Fibrin-Spaltprodukte > Vit-K-abh = II, VII, IX, X und Protein C + S

Störungen: bei fortg. KH führen Gallenverschlüsse zu gestörten Synthese von Vit-K abh. Gerinnungsfaktoren, bei Splenomegalie + Hypersplenismus > Thrombopenie + zszl. durch ↓ EPO verstärkt, oft auch Hyperfibrinolyse aufgrund qualitativer Dysfibrinogenämie + α₂-Antiplasmin-Produktion = Störung von Prokoagulatorischen Faktoren + auch Gerinnungs-inhibitoren + ↓ Clearance von Gerinnungsfaktoren > DIC (Verbrauchskoagulopathie möglich)

Symptome: Verstärkte Blutungsneigung > Therapie durch parenterales Vit K, FreshfrozenPlasma (FFP, gefrorenes Plasma von Spendern)

Question 162

Was sind Immunkoagulopathien?

Answer 162

= IgG-Antikörper gegen einzelne Gerinnungsfaktoren, meist Allo/Auto-AK gegen Faktor VIII

Symptome: Schwere, lebensbedrohliche Blutungsneigung vom hämophilen Blutungstyp > Faktoren werden substituiert, bei ↑ Inhibitoraktivität Kortikosteroide + PPSB (Prothrombinkomplex-Konzentrat, enthält Vit-K-abh. Gerinnungsfaktoren)

-> Häufigste plasm. Gerinnungsstörungen: Von Willebrand Syndrom, Hämophilie A (Faktor VIII), Hämophilie B (Faktor IX) = 1:3.000, 1:10.000, 1:60.000

Question 163

Was ist eine Hyperfibrinolyse?

Answer 163

= Gesteigerte Aktivität von Plasminogen, Aktivatoren überwiegen über Inhibitoren

Pathogenese: Lokal nach OP in plasminogenreichen Organen (Lunge, Uterus, Prostata) > vorzeitige Auflösung von Gerinnsel > ↑ Blutungen, ↑ Plasminbildung wodurch Fibrin, Fibrinogen, G.Faktoren + Glykoproteine der Thrombomembran + Hemmung der Fibrinpolymerisation

Symptome: Allg. Blutungsneigung, ↑ Fibrinogenspaltprodukte, D-Dimere, ↑ Thrombinzeit, Fibrinogen/Plasminogen/α₂-Antiplasmin ↓

Question 164

Welche Funktion hat Plasmin + D-Dimer?

Answer 164

= spaltet Proteine im Blutplasma und wirkt so antikoagulativ

Funktion: Spaltung Fibrin (=Fibrin-Schwere), Thrombin ist das Gegenteil (Webstuhl von Fibrin) > Fibrinogenspaltprodukte hemmen die Fibrinvernetzung

• Wirkt autokatalytisch = wandelt weitere Moleküle von Plasminogen in aktives Plasmin um (aus katalyt. Triade = Serin, Histidin, Asparaginsäure)
• Es löst Fibrin/Fibronektin, Thrombospondin, Laminin + vWF auf + aktiviert Monozyten
• Rückbildung weibl. Brust = Plasmin/Plasminogensystem wichtig

D-Dimer: Plasmin spaltet Fibrinspaltprodukte mit quervernetzter D-Domäne ab > die kleinste Einheit ist das D-Dimer > Untersuchung bei Verdacht auf Thrombose, jedoch nicht spezifisch da ↑ negativer prädiktiver Wert, werden mit AK gegen die Vernetzungsregion in einem Immunoassay bestimmt

• -> Plasminfunktion: Spaltung von Fibrin in Peptide*
• -> Urokinase spaltet Plasminogen zu Plasmin*
• -> Streptokinase ist Plasminaktivator (Fibrinolyse-Therapie)*
• -> Nach frischem Myokrd-Infarkt Gabe von Streptokinase → zur Thrombusauflösung*
• -> Plasmin, Kallikrein, Renin u. Thrombin sind Proteasen*
• -> Plasminogenaktivierung fördert die Fibrinolyse*
• -> t-PA (tissue-type plasminogen activator) für die Aktivierung von Fibrinolyse*

Question 165

Was ist Hämophilie?

Answer 165

= angeborener Mangel an Gerinnungsfaktoren, Häm A = Faktor VIII (Acht), Häm B = Faktor IX, 70% x-chrom. rezessiv

Epidemiologie: 1:10.000, 2.häufigste hereditäre Koagulopathie (nach vW-Syndrom), 85% Häm A, 15% Häm B

Pathogenese: Gene für Faktor VIII + IX liegen auf dist. X-Chromosom, viele Mutationen/Deletionen/Inversionen führen zu defekter Synthese, meist nur ♂ (30% Neumutationen), intr. Weg unterbrochen (PTT ↑), Thrombin + Fibrinbildung ↓ > primäre “weiße” Thrombus kann nicht stabilisiert werden, Gefäßläsion wird undicht oder Thrombus löst sich wieder, bei Häm-A (F. VIII) ist ↑ Fibrinolyse möglich

Symptome: Nabelschnurblutung, Hämatome, Sugillationen, Nachblutungen, Muskelblutung nach Bagatelltrauma evtl. mit Kompartment-Syndrom, Hämarthrose (dadurch Deformation durch permanente entz. Veränderungen), Hämaturie (kann Harnwege verlegen + postren. Nierenversagen), GIT-Blutung (oft tödlich), interkranielle Blutungen, bei Konduktorinnen haben meist Restaktivität > nur ↑ Menstruation + ↑ Hämatombildung

Einteilung: Leicht: 6-15% Restaktivität, Hämatome nach schwerem Trauma + Nachblutungen, Mittel: 1-5% Restaktivität, Hämatome nach leichten Trauma, ↑ Blutungen, Spontanblutung, Schwer: <1% Restaktivität, Spontanblutungen, Gelenks + Weichteilblutungen

Diagnose: Familienanamnese, ↑ PTT (intrinsich, wenn <40% Faktorenmangel), Quick + Blutungszeit →, Bestimmung Faktor VIII + IX, DD: vW-Syndrom + andere G.Faktoren

• -> wenn Vater krank, Mutter gesund = Mädchen 100% Konduktorin, Junge 100% gesund*
• -> 10x/Jahr Gelenksblutung = hereditäre Hämophilie A*
• -> Häm A = Faktor Acht-Mangel*
• -> Diagnose Häm-D durch aPTT (intrinsisch)*
• > intrins. Symstem aktiviert antihämophilen Faktor VIII
• > KH als Grund für eine ↑ aPTT = Häm-A + Therapie mit infraktionellem Heparin, Häm-B + Lupus, Antikoagulantien, Antiphospholipid-AK

Question 166

Therapie bei Hämophilie?

Answer 166

Bedarfsbehandlung: Akuttherapie bei spontan + posttraumat. Blutungen, VIII-Restaktivität >15%, F-IX-Restaktivität >20-25% = keine Dauerprophylaxe nötig (nur Bedarfsbehandlung)

• Bei Restaktivität kann man ADH-Analog (DDAVP, Desmopressin) verabreichen welches Ausschüttung von F-VIII um 2-3x↑ (nur bis Endothelspeicher leer sind)

Dauerprophylaxe: Bei Kindern mit schwerer Häm. zur Verhinderung von Arthropathien + vor OP’s

Bedarfsprophylaxe: Substiturion Faktor-VIII/-IX > 1980 kam es zu massiven Infektionen durch Spenderblut (HIV, Hep B/C), jetzt kann F-VIII gentechn. hergestellt werden, F-IX aus gereinigtem, virusaktiviertem Human-Plasma, Risiko von Übertragung ist ↓↓ (zszl. HBV-Impfung), HWZ der Faktoren ist 12h bzw IX 20-24h > Verabreichung Rythmus > Dosis nach Schweregrad/Indikation,

• Faustregel: 1 E/Kg hebt Faktorspiegel im Blut um 1,5%
• Kontraindikation: absolut > i.m. Injektion, relativ > ASS

Komplikation: Bildung IgG-AK durch extern zugeführten Faktor, 10-20% bei Häm-A, 2-5% bei Häm-B = Hemmkörperhämophilie > durch ↑↑ Faktorzufuhr evlt. Immutoleranz möglich, sonst evlt. Prothrombin-Komplexe + ↑ F-VII (extr. Hämostase)

Initialdosis: Gelenk/Muskelblutung 20-40, lebensbedr. Blutung 60-100, OP 50-80, Hämaturie 20-40 usw. (Bild vor + nach Faktor VIII-Konzentrate)

Question 167

Was ist der Von-Willebrand-Faktor?

Answer 167

= Adapter, über den die Thrombozyten an subendotheliale Kollagenfasern binden können (Prim. Hämostase)

Von-Willebrand-Faktor: von Endothelzellen + Megakaryozyten gebildet, liegt auf Chrom 12 (12p13.3), lagert sich nach Synthese zu Multimer zsm. (500 + 20.000 kDa), Proteolytische Spaltung durch ADAMTS13

Funktion: Liegt in Endothelzellen welche Gefäßwand bilden, bei Entdothelriss > Freilegung darunterliegender Proteine, u.a. Kollagen welches an den vWF bindet, Thrombos haben einen vW-Rezeptor (GP Ib/V/IX) > somit Brücke zw. Thrombos + verletzter Gefäßwand; an bereits adhärenten Thrombos kann der vWF mittels GP IIb/IIIa binden

• vWF ist bei plasm. Gerinnung nicht direkt beteiligt (für Fibrinbildung nicht nötig), aber als Träger/Schutzprotein (verhindert vorzeitigen Abbau) für F-VIII führt ein Mangel/Defekt durch die unmittelbare WW zur Beeinträchtigung der plasm. Hämostase
• vWF ist abh. von der Blutgruppe > 0 hat am wenigsten, in verschiedenen Teilen der Welt haben sich deshalb versch. Blutgr. herausgebildet > unterschiedliche Wirkung auf KH (↑ Risiko auf KHK bei BG A, B, AB)
• Thrombos haben auch GP-VI + GP-Ia/IIa-Rezeptoren, die Kollagen direkt binden, der GP-Ib/IX/V-Rezeptor bindet auch Thrombin, P-Selectin, Integrin, F-XI, XII + Schlangengift

Einteilung: Durch Gelelektrophorese lässt sich der vWF in 5 Klassen teilen > Normal, Typ 1, Typ 2A, Typ 2B, Typ 3 aus kleinen, mittleren und großen Multimeren > Subtyp des vWS wird herausgefunden

Question 168

Was ist das Willebrand-Jürgens-Syndrom?

Answer 168

= aut.dom. Mangel an Von-Willebrand-Faktor, häufigste hereditäre Koagulopathie (1% der Bevölkerung, 1:10.000)

Symptome: Hämatomneigung, Hämaturie, mukokutane Blutungen (oropharyngeal, GIT, uterin)

Aunahme: Typ 2N VWD -> Weichteil/Gelenk/UGT-Blutung, Typ 3 VWD -> Mukokutane/Weichteil/Gelenksblutungen + UGT

Pathogenese: Gestörte Aggregation u. somit prim. Hämostase, Mangelnde Stabilisierung von F-VIII (HWZ 2,5h statt 12-15h) > sek. Hämostase gestört (deshalb Koagulopathie) = Mix aus plasm. + thrombozytärer Gerinnungsstörung

Diagnose: Durch Mangel an vWF ist thrombozyt. + plasm Gerinnung verlängert (pTT↑), Quickwert (extrinsisch), Thrombos + Funktion sind normal Bestimmung VWF-AG + Aktivität (ist VF-AG normal + Aktivität ↓ so liegt ein Defekt vor), Ristocetin Co-Faktor-Aktivität (Zugabe Antibiotikum Ristocetin > sollte vWF an Thrombos hängen > bei Mangel keine Reaktion), vWF Faktor VIII- Bindungsaktivität + Faktor VIII, Multimeren-Analyse, Molekulargenetik

Therapie: Lokale Blutstillung/Cyklokapron, Desmopressin 0.3μg/kg- > vWF wird durch Weibel-Palade-Bodies der Endothelzellen ausgeschüttet -> Max. vWF Spiegel innerhalb 1h, 3-4x ↑ des Basalwertes, WDH nach 8-12h (Cave: Typ2B)

• UAW: Elektrolytentgleisungen, Flush-Sympt.
• Substitutionstherapie: (i.v.) vWF-Konzentrate > 25-50IU/kg 12 stdl bis Blutstillung, Kontrolle vWF Ag + Ristocetin-Kofaktor, Typ3: Dauersubstitutionstherapie
• DDAVP (Desmopressin, 1-Desamino-8-Arginin-Vasopressin): Vasopressin-Analog “presst” aus den Speicher der Endothelzellen den vWF/F-VIII > Ristocetin-Kofaktor-Aktivität, vWF u. VIII wird ums 2/3-fache ↑ > nur bei leichten Formen (Typ 1), bei Typ 3 sind Speicher leer
• vWF-haltige Faktor-VIII-Konzentrate: bei allen vWS geeignet, ASS + Thromboaggregationshemmer sind k.i.

Question 169

Einteilung Von-Willebrand-Syndrom?

Answer 169

Typ I - partieller quantitativer Mangel: aut.dom., quantitativ

↓ vWF (am häufigsten; 80 %) mit leichten Blutungen

Typ II: aut.dom., qualitativer Defekt des vWF (15–20 %) meist asymptomatisch außer 2C

• 2A: Große vWF-Multimere fehlen (10-12%)
• 2B: Struktureller Defekt mit ↑ Affinität zu GP Ib (3-5%)
• 2M: Qualitativer Defekt des Multimers + gestörte Interaktion mit Thrombos (selten)
• 2N: Qualitativer Defekt mit ↓ Affinität zu VIII

Typ III: aut.rez. (homo/heterozygot), vWF fehlt, selten (0,5–5 %) mit schweren Blutungen

Question 170

Was sind hereditäre thrombophile Diathesen (Thrombophilie)?

(APC-Resistenz, Prothrombinmutation, Inhibitorenmangel)

Answer 170

= Hämostasestörungen mit ↑ Aggregation > meist atypische ven./art. Thromben = Gegenteil v. hämorr. Diathesen (+ 5x häufiger) ↑ G.Faktoren ↓Inhibitoren

Epidemiologie: Am häufigsten -> APC-Resistenz = keine Reaktion auf Prot C (würde normal Koagulation hemmen durch proteolyt. Spaltung v. VIIIa + Va), 2.häufigste = Prothrombinmutation G20210A = Mangel v. AT III + Protein C/S, bei venöser Thrombose 20-30% APC

APC: In vitro kommt es bei Protein-C-Zugabe nicht zu Verlängerung der Gerinnungszeit durch Resistenz gegen Prot C welches normal durch Proteolyse Va + VIIIa inaktiviert u. die Fibrinolyse induziert), 90% Punkmutation (Arginin durch Glutamin ersetzt) > veränderter Faktor V ist gegen proteolyt. Aktivität von Protein C resistent (wird nicht mehr abgebaut u. ↑)

• Symptome: heterozygot > 5/10-faches Thromboserisiko (nur 20% erleiden TVT), homozygot 80faches Thromboserisiko, mit Pille ↑ Risiko ums 30 bzw. 200-fach

Prothrombin-Mutation G20210A: Punktmutation auf Prothrombin-Gen F-II (Chrom. 11), ↑ seine Aktivität, ↑ Thrombin > prokoagulatorische Wirkung

• Symptome: 2/3-faches Thromboserisiko, bei östrogenhalt. Kontrazeptiva ↑ Risiko ums 16-fache, homozygot 50-100x

Mangel/Defekt Antithrombin, Protein C/S (inhibieren Gerinnung): AT III ist der wichtigste Inhibitor (v.a. Thrombin + X), aber auch IX, XI, XII irreversibel > bereits Verringerung auf 40-70% (normal 80-120%) führt zu ↑ Gerinnung, Protein C spatet m.H. von S Faktor V + VIII in inaktive Fragmente (↑ Thrombinsynthese verhindert), Typ 1 = quantitativ, Typ 2 qualitativ, Typ 3 Protein S-Mangel (nur aktive, inaktive normal)

• AT-III-Mangel hat ↑ Thromborisiko, Thromboembolie Prävalenz 50%, sogar heterozygot Thromben mit 15-30 J. - homozygot = Tod in utero
• Heterozygoter Protein C/S-Mangel Risiko 5/10-fach (erst bei Erwachsenen), homozygot führt neonatal zu Purpura fulminans mit letalem Ausgang (neonatale Verbrauchskoagulopathie) = nicht lebensfähig

Anti-Phospholipid-AK-Syndrom: Auto-AK gegen PL-Komplexe = ↑ Thromboseneigung, SS-Komplikationen, zerebrale Ischämie

Plasminogenmangel: ↓ Fibrinolyse (keine Fibrinspaltung)

Dysfibrinogenämie: 25% hämorr. + thrombot. Diathese

Question 171

Welche erworbenen Thrombophilien gibt es?

Answer 171

Ursache: bei chron. KH, Syndromen, Medikamenten, SS durch ↑ Gerinnungsfaktoren, ↓ Inhibitoren oder mechanische Stase

• Gestörte/Verminderte Synthese (Leberstörung)
• ↑ Vebrauch o. Verlust (renal/enteral)
• Heparin (Antithrombin III↓), Cumarin (Prot C + S), Asparginase (Antithrombin III↓), Antiphospholipid-AK (Lupusantikoagulans)
• Hypo/Dysplasminogenämie (Fibrinolysehemmung)
• Hyperhomozysteinämie (Vit B6/12 + Folsäuremangel)
• ↑ Plättchenaktivierung, Hyperviskosität

Symptome: Thromboembolisches Risiko ↑,

Question 172

Diagnose + Therapie bei thrombophilen Diathesen?

Answer 172

Basisdiagnostik: bei idiopatischer/rezidivierender Thrombose, Messung der Thrombos, Quick-Wert, PTT, D-Dimer, Thrombinzeit + Fibrinogen, D-BB (hämat. KH?)

Thrombophilie-Schreening: Bestimmung Antithrombin-III (Inaktivierung der G.Faktoren (Thrombin, IXa, Xa, XIa + XIIa, Heparin ↑ Affinität ums 1.000-fache), Protein C + S-Konzentration + Aktivität, Faktor-V-Leiden-Mutation + Prothrombin-Genmutation > wenn <30 J. + Nichtraucher, positiv. Familienanamnese, keine Östrogenmedikamente, evtl. auch paraneoplastische Ursache

Therapie: venöse Thromben > Antikoagulationstherapie (nieder -molekulares Heparin, dann Marcumar), TVT/Lungenembolie 6-12 Monate, bei Rezidiv > mehrj./lebensl. Therapie, arteriell > Aspirin (ASS, hemmt COX > bildet normal Prostaglandine welche Thrombos aktiviert), Prophylaxe nur in Risikosituation (lange Reise, SS) mit NMH (Heparin)

Question 173

Welche Vorsorgeuntersuchungen sind vor Bluttransfusionen nötig?

Answer 173

ABO/RH-Konstellation: BD + RH des Spenders + Empfängers muss vor jeder Transfusion bestimmt werden

AK-Screening: Patientenserum wird auf Minor-AG getestet welche Spender-Erys zerstören könnten, Rh C/E, Kell, Duffy, Kidd, Lewis-AG (IgG mit Optimum bei 37°), IgM optimum 4° > sind weniger als AB0-Major-AG aber können zu Transfusionsreaktion führen

• Coombs Test: direkt > durch KH hängen an Ery-AG, Kälte + Wärme-AK (Erys werden schneller abgebaut), bei Zugabe AK gegen die AK verklumpen sie, indirekt wird nur Serum mit bekannten Erys vermischt + AK dazugegeben (Nachweis für AK im Serum, bei RH-neg Mutter

Kreuzprobe: Spendererys + Empfängerserum (Major-Test, große Kreuzprobe), Spenderserum + Empfängererys (Minor-Test, kl. Kreuzprobe) = Bestätigung erster beiden Tests

Bedside-test: Kurz vor Transfusion kontrolle der BG, Übereinstimmung Patient + Konserve, Haltbarkein, Gültigkeit Kreuzprobe (3 Tage) + Reaktion bei Infusion beobachten

Question 174

Was sind Erythrozyten/Thrombozytenkonzentrate?

Answer 174

Vollblut: Lagerung bei 4°, Thrombos werden so aber beschädigt, deshalb kaum (bei Traumata) Vollblutspende sondern gezielt getrennt verabreicht

Erythrozytenkonzentrate (EK): 42d haltbar bei 2-6°, Zentrifugation v. Vollblut, durch Dichtezentrifugation werden Leukos, Ery und Thrombos getrennt, Leukoarmes Ery-Konzentrat: Leuko-Anteil kann durch Filtrierung weiter ↓ werden (Leuko-Depletion, in DEU standart), wenn <5 Mio. Leukos/Beutel, HLA-Sensibilisierung soll verhindert werden (Abstoßung bei späteren Transplantationen), gewaschenes Ery-Konzentrat (Vermeidung allerg. Probleme, verhindert GvH = Guest-vs-Host) Bestrahlung Leuko-depletierter Konzentrate mit 30 Gy > verhindert GvH-Reaktion (Spender T-LZ kämpfen gegen Empfänger) bei stark Immunsupprimierten, Infusion innerh. 1h, bei Niereninsuff. 3/4h (Volumeüberlastung)

Thrombozytenkonzentrate (TK): 5d bei 20-24°, 1 therap. Einheit = 1 Apharesekonzentrat (200-300 ml, 200x10⁹/l), nach 1 TE sollten Thrombos in 1h um 75.000 bzw um 50.000 in 24 ↑, HLA-kompatible Thrombos werden filitriert, Infusion erst wenn <10.000 Thrombos, bei Fieber usw. bereits bei <20.000, bei OP >50.000, bei schweren OP’s > 80.000/100.000 -> bei Verbrauchskoagulopathien sind TK kontraindiziert

Question 175

Welche Plasmaprodukte gibt es?

Answer 175

= darf nicht direkt zur Transfusion verwendet werden, muss deaktiviert werden oder 6M Quarantäne + Spender nachtesten

Fresh-frozen-Plasma (FFP): 200ml mit G.Faktoren + Fibrinolyse-faktoren, IG, Plasmaproteinen + Albumin werden bei -30° bis zu 24 Monate gelagert, enthält Antithrombin III (PPSB = G.Faktor-Konzentrat), ist AB0-kompatibel (ohne Verträglichkeitsprobe)

• Indikation: Blutungskomplikation bei Gerinnungsfaktoren (verschiedener Genese), Mangel an Faktor V bzw. XI (gibt es nicht als einzelne Substrate) > kein Volumenersatzmittel

Kyropräzipitate: Wirf FFP nach Autauen erneut schockgefroren + aufgetaut fällt Präzipitat aus Fibrinogen, Faktor VIII + vWF aus (AG-AK-Immunkomplexen entsteht) > früher von vWS, Häm A/B

PPSB (Prothrombin, Prokonvertin, Stuart-prower-Faktor, antihämophiler Faktor B): entsprechen Faktor II, VII, X u. IX = G.Faktoren-Konzentrat der Vit-K-Abh. Prothrombinkomplexes, bei Blutungen (v.a. wenn durch Vit-K-Mangel)

Faktor VIII/IX:“Gepoolte”, hochgereinigte gent. hergestellte Faktoren, bei Hämophile A + B indiziert

Humaalbumin: 5% und 20% Humanalbuminlösung als Plasma-expander bei hypovolämischen Schock, zur Substitution von Eiweißmangel, ↓ onk. Druck, Plasmapharese + Hypoalbuminämie

Immunglobuline: Bei AK-Mangel prophylaktisch gegen Viren + Bakterien verabreicht

Question 176

Was passiert bei einer akuten hämolytischen Transfusionsreaktion?

Answer 176

= schwere Reaktionen meist durch Verwechslung von Produkten, HIV wird durch Eigenblutspende vermieden (max. 4 Präparate, nur bei guter körperl. Verfassung)

Akute hämolytische Transfusionsreaktion: Transfusion von AB0-inkompatiblem Blut, kann es ohne Sensibilisierung zu Agglutination der Spendererys kommen > komplementvermitt. intravasale Hämolyse, Schwere je nach AK > von klinisch irrelevanter Hämolyse bis zum Tod, typische Zeichen sind Fieber, Schüttelfrost, Hitzewallungen, Schmerzen am Herz + Lumbalgegend, schon nach weniger ml bis 24h danach, bei Narkose oft maskiert > später Ikterus, Hb-urie, Niereninsuff., in 1:1.500-20.000 Fällen, bei RH-Inkompabilität meist extravasale Hämolyse > lösen keine Komplemente aus aber binden an Erys welche im MMS abgebaut werden, von Anämie bis Tod

Diagnose: Sofortiger Abbruch der Transfusion, Blutprobe analysieren, Kreuzprobe + Coombs-Test, Blutkulturen (evtl. bakterielle Kontamination), Konzentration LDH, Bilirubin + Haptoglobin (Hämolyseparameter) + Verbrauchskoagulopathie (Quick, pTT, AT III, Fibrinogen, Thrombos)

Therapie: 0,9% NaCL, Patientenüberwachung, bei anaphyl. Schock Glukokortikoide/Antihistaminika, bei Schock Adrenalin

-> In AT werden seit 1999 Produkte zu 100% leukofrei verabreicht, da diese nur das Risiko ↑

Question 177

Wann und womit bestrahlt man Blutkonserven?

Answer 177

Funktion: Vermeidung allergischer Probleme von Ery-konzentraten, verhindert GvH (Guest vs Host), bei Immun-inkompetenten

Gammastrahlung (γ-Strahlung): stark durchdringende elektro- magnetische Strahlung, bricht DNA (RNA) Stränge, nicht in Zielzellen der Transfusion (Ery, Thrombo) enthalten -> Nicht notwendig falls Inaktivierungsschritte gesetzt werden!!, Reproduktion nicht mehr möglich > GvH-Erkrankung verhindert

• Eine bestrahlte Konserve strahlt nicht + ist nicht radioaktiv

Question 178

Welche Transfusionsreaktionen gibt es noch außer die akute?

Answer 178

Verzögerte: präformierte, irreguläre AK (Kidd) des Empfängers reagieren mit Konserven-Erys > Immunisierung bereits da (trotz fehlendem AK-Nachweis), ist 2te Immunreaktion, nicht vermeidbar, harmose Reaktion nach 3-21d mit milder Hämolyse

Nichhämolytische, febrile (NHFTR): nach 30-120min, Fieber + Schüttelfrost aber ohne Hämolyse durch Reaktion der Allo-AK gegen Leukos/Thrombos/Plasmaproteine, bis anaph. Schock > Vermeidung durch gewaschene TK

Infektrisiko: Keine signifikante Bedeutung mehr, AK-Test versagt bei frischer Infektion, bei FFP + G.Faktoren-konzentrate mischt man Konserven = Risiko ↑, durch Pasteur. bei 60° + Viruselimination (Äthanol) = ↓Risiko, bei Verdacht Antibiotika

Graft-vs-Host-Reaction: v.a. bei Immunsupprimierten, Leukos werden nicht als fremd erkannt > Fieber, Exanthem, Diarrhö

Lungeninsuffizienz (TRALI): Reaktion von in EK trans. Leukos + antileukozytäre AK in Lungenkapillaren > nichtkardiogenes Lungenödem

Allergische Transfusionsreaktion: IgE reagiert mit Plasma des Spenders > allergische Reaktion (harmlos)

Eisenüberladung: bei wdh Ery-Konzentraten, Fe lagert im MMS > Leberschädigung, Kardiomyopathie, Störung endokr. Drüse

Question 179

Wie erfolgt eine Chemotherapie?

(Ziel, Zellzyklus, Einteilung Zytostatika)

Answer 179

= medikamentöse Therapie gegen Krebs u. Infektionen

Ziel: kurativ: Heilung malignen Lymphomen (Hodgkin, NHL), palliativ: bei Metastastierung > Tumorrückbildung, Lebens-verlängerung, Beschwerdenlinderung, Neoadjuvant: Chemo vor OP > durch Tumorreduktion OP ermöglichen, Adjuvant: Chemo nach OP um Mikrometastasen zu zerstören

Zellzyklus: G₁/S/G₂/M-Phase u. Ruhephase G₀ (Recruitment möglich), Dauer von 4 Phasen = Generationszeit (24h - 2W) -> Zytostatika wirken v.a. in der prolifirierenden Zelle v.a. in der S + M-Phase, je schneller der Tumor wächst + je kleiner, desdo bessere Wirkung der Zytostatika durch ↑Wachstisfraktion, Tumor enthält auch teilungsunfähige + tote Zellen, anfangs starkes Wachstum, dann langsam weil Tumor größer wird = nicht linear

Einteilung Zytostatika: Phasenspezifisch wirken nur in best. Phasen (Therapiedauer bestimmend, lange niederdosiert), phasenunspezifisch (zyklusspezifisch) wirken in allen Phasen (Quantität bestimmend, hohe intermitterende Dosis) > senken Tumorzellen um gewisse %, z.B. Leukämie > 10¹² Tumorzellen (1 kg) in mehreren Zyklen auf 10⁶ (1 mg, -99,99%) ↓ werden (gilt als Remission), Polychemotherapie (Mix aus Chemos) ↑ Wirkung, Mitosehemmstoffe bringt alle Zellen in gleiche Phase

Question 180

Welche Zytostatikagruppen gibt es und wie wirken sie?

(selten kurativ, daher Haupteinsatzgebiet: Palliation)

Answer 180

Alkylanzien: Alkylieren Nukleinsäuren der DNA/RNA-Stränge > abnorme Basenpaarung verhindern DNA-Replikation

Platinkomplexverbindungen: vernetzen DNA-Stränge + hemmen DNA-Replikation, nephro/oto/neurotoxisch

Antimetaboliten: werden als falsche Bausteine in die DNA/RNA eingebaut > hemmen Nukleinsäuresynthese, z.B. Methotrexat = Folsäureantagonist, wirksam gegen CLL

Zytostatisch wirkende Antibiotika: aus Pilzen isoliert, ↑ Risiko einer Lungenfibrose

Interkalanzien: Schädigen DNA indem sie sich zw. 2 komplementen Basenpaaren schieben > hemmen DNA/RNA, z.B. Anthrazykline (Kardiotoxisch)

Mitosehemmstoffe (Spindelgift): hemmen Spindelapparatbildung, stoppen M-Phase, Taxame hemmen Depolxmerisation der Mikrotubuli > stabilisierung Spindelapparat

Topoisomerasehemmer: hemmen DNA-Strang-Schneiden der Topoisomerasen > ungewollte DNA-Strangbrüche + ungezielte Vernetzung, L-Asparginase baut L-Aspargin ab, Hydroxyurea hemmt Ribonukleotid-Reduktase

Question 181

Welche Phasen hat eine Chemotherapie und wie kann man darauf ansprechen?

Answer 181

Phasen:

1. Induktionstherapie: intensive zytostatische Chemo bis zu kompletter Remission, vorher evtl. noch 1 W Vorphase
2. Konsolidierungstherapie: Stabilisierung Remission
3. Erhaltungstherapie: Verlängerung Remission durch zyt. Therapie

Ansprechen:

• Komplette Remission (CR): Tumorreduktion bis fast unter die Nachweisgrenze, normale BB, neg. Marker, alle Lymph-knoten <1cm
• Partielle Remission: Tumorreduktion um 30% (Lymphome + solide Tumoren)
• Stable disease (SD “No change”): Reduktion um <30% + keine Progression = stabile KH
• Progressive disease: Tumorwachstum/vermehrung >25%
• Rezidiv: Erneute Manifestation nach kompletter Remission

Resistenzen: Bei Chemo wird oft das Gen P-Glykoprotein bzw. Multi-Drug-Resistance-Gen (MDR 1) überexprimiert = Resistenz für Zytostatika, ↑ MDR-1 Spiegel = schlechte Prognose

• Temporäre Resistenz: G₀-phase Zellen sind resistent, aber im Zellzyklus empfindlich, mit der Größe sind immer mehr G₀-Zellen = Resistenz ↑
• Primäre Resistenz: Primär resistenze Zellklone in 1:10⁶
• Sekundäre Resistenz: Bei Therapie entstehen durch Zytostatika DNA-Reparaturen, Inaktivierung bzw. Beseitigung = pleotrope Restistenz

Question 182

Welche Nebenwirkungen können bei der Chemotherapie auftreten?

Answer 182

Hämatologische Toxizität: fast jede Chemo führt zur Suppression des hämatopoet. Systems > v.a. Granulopoese mit Thrombo/Lympho/Erythropoese, der Nadir (niedrigste Zellzahl) für Granuloz. + Thrombos = 1-2 W nach Zytostatikagabe, ↑Risiko für Infektionen, evtl. ↓ Dosis oder ↑Intervall

Nicht hämatologische Toxizität: Übelkeit, Erbrechen, Schleimhautschädigung im GIT (durch Antimetaboliten)

Perakut (allerg. Reaktion), akut (Organintox, KM-Suppression, Übelkeit), chronisch (Zweitneoplasie, sek. AML, Infertilität, Organschäden)

Tumorlysesyndrom: Durch schnellen Tumorzerfall durch Hyper-urikämie (durch ↑ Zellzerfall = ↑ Purinfreisetzung) + Harnsäure-kristalle > akutes Nierenversagen (Flüssigkeit wichtig)

Question 183

Welche Bedeutung haben Target-therapie, Interferon-α, Immuntherapie und Gentherapie für die Tumortherapie?

Answer 183

Target-Therapie: Substanzen/AK mit definiertem molekularem Angriffspunkt, z.B. Angiogenese-Inhibitor (Blutgefäßwachstum) VEGF (vascular-endotelial-growth-F.)-Antagonist (Thalidomid)

Interferon-α: antivirales Protein mit immunmodulat. + antineo-plastischen Eigenschaften, UAW: Grippesymptome, Depression

Aktive Immunisierung: Tumorvakzine aus löslichen Tumor-AG bzw. autologen Tumorzellen gewonnen, Zielantigene werden verändert + reinjziert > Immunreaktion gegen Tumorzellen

Passive Immunisierung: monoklonale AK richten sich gegen Tumor-AG, AK an Radioisotop/Zytostatikum gebunden (wirkt verstärkend)

Gentherapie: m.H. eines Genträgers werden Gene in den Tumor inizjiert > Wachstum stoppen > Apoptose (Suizidgene), z.B. komplementäre Nukleotide binden an DNA/RNA + hemmen Replikation, lokale Hyperthermie kann Zytostatika verstärken, All-trans-retinoid-acid (ATRA) führt bei akuter Promyelozyten-leukämie zu ↑ Neutrophiler aus leuk. Promyelozyten > wird zszl. verabreicht = Überlebenschance ↑

Supportive Therapie: enterale/parenterale Ernährung, anti-emetische Therapie (gg. Brechreiz, Dexamethason), Schmerz-therapie (NSAR, Opiate) + Laxanzien um Opstipation durch Opiate zu verhindern, Ery/Thrombokonzentrate, Antibiotika, Virostatika, Antimykotika (gegen Pilze)

Question 184

Was ist eine autologe Stammzelltransplantation?

(Induktionstherapie, Hochdosis-Chemotherapie)

Answer 184

= körpereigene Stammzellen > gewonnen + transplantiert, extrem hohe Chemodosis möglich, dann Retransfusion

Induktionstherapie: v.a. bei Lymphomen (NHL, Hodgkin-rezidiv) + mulitplen/soliden Malignomen, Rezidivrisiko ↑ als bei allogen da GvH-Reaktion fehlt (nicht weil Tumorz. reinizjiert werden), durch Induktionstherapie mit Zyklen (Intervalle erlauben Erholung gesunder Zellen, für Tumorzell-Erholung aber zu kurz) > soll zu kompletter Remission führen, Ziel = “Purging” (Entfernung v. Tumorzellen) um Tumorzellfreies Stammzell-präparat zu erhalten

SZ-Gewinnung: 3d nach Chemo wird G-CSF appliziert, nach 10-15d sind >10 CD34⁺-Stammzellen/μl im periph. Blut > 2-5h werden durch v.Z. Stammzellen filtriert (Positivselektion), mit DMSO(Gefrierschutzmittel)-haltigem Einfriermedium werden die SZ bei -196° tiefgefroren

Hochdosis-Chemo: Max. tolerable Dosis hinsichtlich extramed. Toxizität > viel Volumen für Niere wichtig

Reinfusion: Nach Hochdosis-Chemo erfolgt Reinfusion, nach frühestens 36h > eiskalt in sorbetartiger Konsistenz inizijert, da DMSO bei Raumtemperatur stark zytotoxisch für SZ ist > breite antiemetische + antiallergische Prophylaxe, kann durch Vagusreiz zu Bradykardie/Asystolie/Pankreatitis führen, fast obligat = schwere Mukositis im Mund (Schmerztherapie + parenterale Ernährung), nach 8-14d Regeneration Hämatopoese + Immunsystem

Question 185

Was ist eine allogene Stammzelltransplantation?

(Spenderauswahl, SZ-Gewinnung, Transfusion, Indikation)

Answer 185

= Stammzellen eines gesunden HLA-kompatiblen Spenders werden transplantiert, Therapie bei Leukämien, Lymphomen, induziert Gv-Leukämie Effekt, ist kurativ, T-Zellen erkennen Empfänger-AG + zerstören sie

Spenderauswahl: nur Patienten <65 J. (Mortalität bei Älteren ↑ da oft Begleit-KH), Spender 1.Wahl sind HLA-kompatible (HLA-A, B, C, DR, DQ) Geschwister (25% sind kompatibel) o. passender unverwandter (80% auffindbar in <3M, 20 Mio Spender), BG sollte stimmen ist aber kein Ausschlusskriterium (Entfernung Erys = Major-Inkompatibilität + Plasma = Minor-Inkompatibilität)

SZ-Gewinnung: bei STC aus peripherem Blut ist öfter chron. GvH (nach 3m, Hauptursache für späten Tod nach SZT), bei KMT wird Beckenkamm so oft punkiert (1-2ml/Punktion, sonst evtl. Blut-Kontamination) bis 1000-1500 ml gewonnen wurden > Heparin, dann Filtration um Fett + Knochen zu entfernen, mind. 2x10⁸ Zellen/kg, peripher > Granulozyten Kolonie-stimulierender Faktor (↑ 0,8%) o. Antagonist von CXCR4

Transfusion: Vorher Konditionierung zur Suppression von KM + Immunsystem beim Patienten, am besten max. 48-72h nach Spende (so lange bei 4° lagerbar), Regeneration in 3-4W, etwa 60d nach allogener SCT zeigt Empfänger die BG des Spenders

• Immunsupressive Therapie: Prophylaxe für Graft-vs-host disease (GvHD, induziert durch Minorhistokompatibilitäts-AG, nach 2/3W), somit kann sich Toleranz bilden, Immunsuppression mit Kortikosteroiden

Indikation: nur bei schlechter Prognose, Pat KH-Stadium + Anzahl Vortherapien entscheident, AML (1./2. Remission nötig), lymph. Neoplasien bei wdh Therapieversagen, MDS (bei Progression, BB durch genet. veränderte SZ), CML

• -> Therapie bei chronisch myeloischen Lymhom (bei CLL* palliative + Immunchemotherapie)
• -> Homing:* gezielte Wanderung der Stammzellen entlang CXCL-12-Gradienten (Chemokin + Adhäsionsprotein der SZ), aus periph. Blut > KM zurück
• -> CD34-Anreicherung: Verfahren zur Isolierung SZ zur Transplantation bei Leukapharese = Reinigung der SZ*
• -> Häufigkeit KM-Zellen: Stammzellen<lymphozyten></lymphozyten>*
• -> Reihung der KMZ Myelopoesezellen>Erythropoesezellen>Megakaryozyten>Stammzellen*
• -> MDS: maligne Erkrankung der hämatopoetischen Stammzellen, ↑ Apoptose, allogene SCT möglich (+ EPO/G-CSF)*
• -> SZ* sind befähigt zur Selbstreplikation
• -> Embryonale SZ sind totipotent* - befinden sich in der normalen Blastozyste
• > Für allogene SCT: HLA-identer Spender, HLA-Testung Spender/Empfänger, Vorbereitung + Immunsuppresion beim Empfänger
• > Indikation für SCT: akute Leukämie, anapl. Anämie, schwerer angeborener Immundefekt

Question 186

Was ist eine haploididentische, nicht-myeloblative SCT und Nabelschnurblutspende?

Answer 186

Haploididentische SCT: Spender ist nur in einem Haplotyp identisch, hohen Abstoßungsrisiko > nur wenn kein HLA-identischer Spender gefunden wurde, viele Stammzellen + gleichz. T-Zell-Depletion (Entfernung aus Transplantat)

Nicht-myeloablative SCT: Spenderlymphozyten haben eigenen antileukämischen Effekt (Gv-Leukämie-Effekt = GvL), somit ↓ Konditionierung, dafür antileukämische Wirkung durch GvL

Nabelschnurblut: Blut aus Nabelschnur/Plazenta ist möglich wenn kein passender Spender gefunden > geringe Menge, müssen gepoolt werden, ↓ GvH bei gleichem GvL-Effekt, ca. 900 Spenden/Jahr, ↑ Risiko für „Nicht-Engraftment“ (Erholung BB), mehr HLA-Mismatches werden toleriert da T-Zellen unreif

Question 187

Wie passiert bei einer GvHD, Infektion bzw. Transplantatversagen nach eine allogenen SCT?

Answer 187

Graft-vs-Host-Disease (GvHD): T-LZ des Spenders erkennen + attackieren immundefiz. Empfänger, v.a. Lunge, GIT, Leber u. Haut, akut (<100d) + chronisch (>100d) möglich, durch HLA-Mismatch, Immunisierung, Alter > ohne Prophylaxe würde fast jede STC zu GvHD führen, Grad I bis IV > Therapie = hohe Dosen Kortikosteroide (immunsuppressiv/antiinflammatorisch), Folsäureantagonist (Methothrexat), Ciclosporin

Infektion: Trotz Einzelzimmer mit Schleusen, Wasserfilter + anti-infektiöser Medikation sind Infektionen fast obligat zur STC >bakt. + mykot. Infekte durch Darmkontamination > breite Antibiotikatherapie, Antiinfektiös, Antimykotika

• Virale Infekte: durch CMV (Pulmonie, Hepatitis, Darm-infektion), Varicella Zoster, Parvovirus 19 (Exanthem) entstehen später, CMV (Cyto-megalievirus) oft schon währen Hochdosis-Chemo > prophylaktisch Aciclovir, bei Serokonversion (Entwicklung AK) > Ganciclovir (Virostatikum gegen Herpesviren) + CMV-spez. T-Zellen , optimal wäre > CMV-neg. Patient + Spender
• Zweitmalignome: späte Komplikation > akute Leukämie, MDS, Hypogonadismus/Infertilität (Konservierung Eizellen)
• Todesursachen: Infektionen, Rezidiv, chron. GvHD, Zweit-Malignome

Transplantatversagen (<1%): keine Regeneration der Hämatopoese, BB zeigt Panzytopenie durch zu wenig SZ, HvGD, Virus im KM, irreversible Schädigung des KM

Question 188

Welche Komplikationen können bei immunsupprimierten Patienten auftreten?

Answer 188

Ursachen:

• Neutropenie: ↓ Neutrophile durch ↓ Produktion o. ↑ Verbrauch, Ursache für bakt. Infektionen, Risiko ↑ ab <500/μl, ab <100 massiv ↑, Prophylaxe nach Chemo > G‐CSF
• Lymophopenie/pathie > dadurch virale Infektionen, bei langer Immunsuppression (HIV, allogene SCT),
• Immunglobuline > Mangel führt zu chron. Infektionen, ↓
• Mukosabarriere (GIT): immer GANZEN Pat. untersuchen, v.a. Mund, Lunge, Haut u. Analregion!
• Aplastische Anämie: ↓hämatop. SZ > Panzytopenie

Bakterielle Infektionen: v.a. neutropenische Pat. da Flora sich ins Blut ausbreitet (Staph. aureus/epidermidis), v.a. auf Fremd-materialien (ZVK, Katheter), bis zur Sepsis/Organversagen, durch Antibiotikum evtl. Clostridium-difficile-positive Entero-kolitis + resistente MRSA, Gram⁺ Staphylo/Streptococcus, Gram^- aus dem Darm, Schleimhautveränderung bei Panzytopenie

Pilzinfektion: Soor v.a. durch Candida albicans (Standartflora im Mund) > bei Überwucherung weiße Abläge (= Soor), invasive Pilzinfektion = Aspergillose (inhalativ, meist Atemwege)

Virale Infektionen: Z.n. HIV o. SCT, meist reaktivierung latenter Infektionen z.B. Herpes + Zytomegalieviren (Pneumonie tödlich) > Virus-AG bestimmen + Virostatika geben (Aciclovir, Gangiclovir)

Pneumocystis jiroveci: atypische Pneumonie (PCP), nach langer Immunsuppression

Febrile Neutropenie: >38° + immunsupprimiert > kalkulierte antibiotische Therapie (Antibiotika für erwarteten Erreger ohne Nachweis) > Kultur + Bildgebund, wenn nach 72h noch Fieber = Antimikotikum

Question 189

Zu welchen physiologischen hämatologischen Veränderungen kommt es während der SS?

Answer 189

• 6 SSW: Plasmavolumen ↑ >40%, 8SSW: Erys ↑ um 15-25% = Verdünnungsanämie da Plasma im Verhältnis mehr steigt als Erys, Hb + HK fallen ab 6-8 SSW bis zur 24 SSW
• Eisenmangel durch ↑ Verbrauch, bei Hb <10 = Anämie
• Fibrinogen + G.Faktoren ↑ (VII, VIII, X) = Hyperkoagulabilität um Blutungen bei der Geburt zu verhindern, aber ↑ Thromboserisiko, nicht-signifikante Thrombopenie > bei 75% fallen Thromben idiopathisch zu 10% ab (selten <150.000), 6W p.p. wieder normal, MPV (mittl. thrombovolumen) ↑ am Ende

Question 190

Wie manifiestiert sich eine Anämie bzw. Thrombozytopenie in der Schwangerschaft?

Answer 190

Anämie: ab Hb <10 g/dl (physiol. Verdünnungsanämie), meist durch Fe-Mangel, da trotz ausgewogener Ernährung durch die ↑ Erypoese doppelte Menge nötig, Fe-Resorption im Darm steigt um 20-30% (normal 10%) > mehr Fleisch oder Fe-Tablette, Folsäure muss substituiert werden (Neuralrohrdefekt, Anämie) > cave bei Maskierung von Vit B12-Mangel

Thrombozytopenie: Bei 10% tritt im 3.Trimeon >10% Thrombo-abfall ein > Anstieg nach Geburt + normales BB beim Kind = physiologisch, 20% bei hypertensiven KH (Präklampsie, HELLP) 5% idiopathische Purpura (ITP): AK gegen Thrombos + Zerstörung in der Milz, IgG sind plazentagängig > zerstören fetale Thrombos, Therapie ab <30.000 Kortikosteroide/IG

• Bei hypertensiven KH: Bei Präklampsie + Thrombopenie muss Geburt eingeleitet werden, HELLP entsteht durch Hypertonie > Thrombopenie bei der Mutter, Hämolyse, Leberenzyme ↑

Question 191

Wie manifestieren sich Koagulopathien in der SS?

Answer 191

= durch ↑ Alter, Adipositas, Vorbelastung = Hyperkoagulabilität

• häufigste Todesursache bei SS = Lungenembolie (Risiko 2x ↑ bei SS, 5x ↑ im Wochenbett)
• Therapie: Heparin (nicht plazentagängig), fördert Osteo-porose + heparin-induz. Thrombopenie (HIT)
• Kumarin ist plazentagängig, bis zur 6 SSW ok, zw. 7-12 SSW k.i. > Marcumar-Embryopathie, in 13-34 SSW ok, 6 W vor Entbindung k.i.

Question 192

Wie sieht das normale BB bei einem Kind aus?

Answer 192

• Hb: 8-14 g/dl (p.p. noch höher, ab 12 Lj, normal)
• MCV: 98-119 fl (fällt nach 5M auf 80-100)
• Retikulos: 20-60% (nach 2W normal), Polyglobulie mit ↑ Viskosität
• BSG ↓ (Erys sinken langsamer, da Viskosität ↑)
• Leukos p.p 9-34.000
• Thrombos normal

Question 193

Wie manifestieren sich Anämien, hämolytische Erkrankungen, Polyzytämien und Thrombozytopenie bei Neugeborenen?

Answer 193

Anämien: Bei Frühgeborenen ↓ Hb rascher + stärker ab (<32 SSW meist anämisch), oft durch ↑ Wachstum + ↓ Lebenszeit der Erys + ↓ EPO-Sekretion (bei Frühg. erst ab Hb <7-9), DD von ↑Ery-Abbau + ↓Synthese, wenn bereits bei Geburt > Blutung o. immunologisch, 24h später meist nicht-immunol. (M. haemol. neonatorum), Fe-Mangelanämie am häufigsten

• Diamond-Blackfan-Anämie: Ery-Bildung im KM gestört
• Transiente Erythroblastopenie: normozytäre, normo-chrome Anämie zw. 1-4 J., 50% nach Virus

Hämolytische Erkrankungen: Durch IgG der Mutter gegen Erys > Hämolyse durch MMS > M.häm.neon. bei RH/AB0-Inkompatibilität (Therapie Anti-D-Ig-Gabe)

Polyzytämien: Htk >70% bei plazentarer Transfusion (verspätetes Nabelschnur-abklemmen), intraut. Hypoxie, endokr. KH > Viskosität ↑ = Herzinsuffizienz, ZNS-Symptome

Thrombozytopenie: 2% Neugeborene, 20% Frühgeborene aus Neointensiv, Gefahr von interkraniellen Blutungen, wenn früh (<72h) = maternale Ursache z.B. Toxoplasma/Röteln/CMV, ITP wenn spät (>72h) = fetale Ursache > fetomaternale Alloimmun-Thrombopenie (FMAIT) > Fetus hat AG des Vaters welches Mutter nicht hat > Mutter bildet IgG > RH-inkompatibel

Question 194

Was ist die infektiöse Mononukleose (EBV)?

Answer 194

= Epstien-Barrvirus (Pfeiffersches-Drüsenfieber) ist eine Virusinfektion

Symptome: Fieber, ↑ IgM, später ↑ IgG, Lymphknoten-Schwellung, Thromboproduktion ↓, Hepatitis, Splenomegalie, Leukozytose

Diagnose: 90% im Blutausstrich atypisch reaktive B-LZ > Sicherung serologisch (EBV-AK) + molekulargen. (PCR)

Therapie: Aciclovir = ↓Virusausscheidung durch DNA-Kettenbruch + Kortikosteroide

EBV-assoziierte KH: Nasopharyngeal-Tumor: ↑ EBV-AK in Tumorzellen nachweisbar (Lympho, Hodgkin), lymphprolif. KH nach Transplantation: von harmloser Mononukleose bis zu malignen Lymphomen, Kälte-AK ↑, werden bei SCT auch übertragen

_→ induziert Tumore
→ macht polyklonale B-Zell-Stimulation_

Question 195

Was ist HIV?

Answer 195

= Humanes Immundefizienz Virus

Ursprung: Schimpansenvirus mit 5 untersch. Infektionen, Risiko bei Nadelstichverletzung 0,3% (Hep C 30%, Hep B 3%) > bei Verletzung Wunde mehrere Min ausbluten lassen, auspressen!! + stark desinfizieren, bei Schleimhaut mit H₂0 ausspülen + Schleimhautdesinfektion > kein Recapping (häufigste Ursache)

Pathogenese: 85% Übertragung heterosexuell, CD4 stabilisiert Bindung zw. T-Zellen u. Makrophagen (AG-präsentierende Zellen) > HIV ENV blockiert CD4-Funktion, Corezeptor = Chemokine > locken Leukos an, meist Lymphopenie mit ↓ CD4⁺(CD4/CD8-Q ↓), Immunthrombopenie + Anämie, ↑ Risiko von B-Zell-Lymphom

• Postexpositionsprophylaxe (PEP): 1 Tbl. mit 2 Antivirostatika + 1 Tbl. mit nur 1 Wirkstoff (Retrovir, Epivir, Crixivan), 4W lang > am besten innerhalb 2h, nach 72h nicht mehr sinnvoll, ↓ Risiko um 80-95% (Kosten werden übernommen, 2.000€), indiziert wenn perkutane Verletzung, tiefe Verletzung, Nadel nach i.v. Injektion + Patient mit ↑ HIV-Konzentration, k.i. bei Speichel/Urin/Blut nur auf der Haut
• Kontrolle: Sofort Hep B/C + HIV-Serologie, nach 5-7d Hep B/C + HIV-PCR, HIV-Serologie nach 6W, 3M, 6M + Hep 6 W, 3/6/12M
• Krank durch: Verlust der T-Helferzellen, gesteigerter Zelluntergang, CD4-R Blockierung = Immunschwäche

Stadien: akute/stumme Infektion mit grippeähnlichen Symptomen, evtl Lympknoten ↑ (1-4W), Latenz 10 J., subjektiv gesund - aber Virus vermehrt sich in der Wirtszelle (Schädigung Immunsystem, CD4 ↓), AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) 1-3 J., opportunistische Infektion, Krebs, ZNS direkt + indirekt befallen

Diagnose: diagnostische Lücke am Beginn der HIV-Infektion, KM unspez. Veränderungen, Virus in großen Mengen vorhanden > keine Ak nachweisbar, p24 Antigen ELISA/PCR, Serologie (Ak-Nachweise)

Prognose: ohne HAART 10 J. - mit HAART normales Leben (hochaktive antiretrovirale Therapie) > selten Stadieneinteilung zu beobachten

Question 196

Welche hämatologischen Veränderungen entstehen bei Bindegewebskrankheiten?

Answer 196

Rheumatide Arthritis: entzündliche Erkrankung der Gelenke, Anämie ist proportional zur KH (selten Hb <9), im Extremfall Feltyl-Syndrom (Splenomegalie + Neutropenie)

• Bei der Behandlung einer chron. Polyarthritis mit Metothrexat und einem Steroid tritt Fieber auf. Wie sollen sie sich verhalten? MTX absetzten + Lunge röngten
• Keine Polyarthritis nach Cortikosteroide
• Immunologische KH: rheumatoide Arthritis, DM Typ 1, Asthma, Transplantabstoßung

Systemischer Lupus erythematodes (SLE): rheumatische KH “Schmetterlingsflechte”, kann alle Organe befallen, produziert AK gegen körpereigene Zellkernbestandteile

• Verlängert pTT: Obwohl durch Lupus-AK ↑Risiko von Thrombosen, steigt paradoxerweise in-vitro v.a. die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), weil sie die Phospholipide des Reagens direkt hemmen

Question 197

Was ist Malaria („schlechte Luft“)?

Answer 197

= Infektions-KH durch Anophelesmücken die vorher infizierten Mensch gestochen haben mit typischen Fieberschübe

Epidemiologie: 90% in sumpfartigen Gebieten in Afrika, alle 30 sek. stirbt ein Kind an Malaria (jedes 5te Kind vor 5 Lj.), in Tansania 2x/Nacht infektiöser Stich, Malaria 7d bis zu 1 J. nach dem Stich (längste Zeit = 40 J.), Mücke ist nachtaktiv, ♀ Mücken sind auf Blut angewiesen

Pathogenese: Erreger = Plasmodien (P), gutartig > M. tertiana/quartana durch P. vivax/ovale, bösartig > M. Tropica durch P. falciparum (unbehandelt tödich)

Plasmodien: In der Mücke > sexuelle Phase, bei Stich saugt sie ♂ + ♀ Erreger-Gametozyten auf > bilden Mikro/Makro-Gameten, Zygote + Oozyste mit 1.000 Sporozoiten > platzt > Sporozoiten werden frei > liegen in der Speicheldrüse der Mücke (Dauer: 1-2 W), im Menschen: beim Stich Freigabe Sporozoiten ins Blut > wandern zu Leberzellen > dort asexuelle Vermehrung > 10.000 Merozoiten > Freisetzung wenn Hepatozyt platzt > bei Pl. ovale + vivax bleibt ein Teil ungeteilt + überlebt u. U. jahrelang (Rückfälle der M. tertiana!) > Merozoiten dringen in die Erys ein > bilden Ringformen die zu Schizonten reifen (braucht ⅔ des Hb) > Ery platzt > Merozoiten werden frei > befallen weitere Erys > ein Teil reift zu Gametozyten > bei Stich durch Mücke aufgenommen

Symptome: Wechselfieber (38,5°C), bei M.Tropica kann Fieber fehlen, aber zu Organschäden + Tod führen

Diagnose: Mikroskopie + Schnelltest, Prophylaxe: Abtötung der extraerythrozytären Plasmodien, Chloroquin/Proguanil/Mefloquin

• -> Für Diagnose keine Blutkultur nötig, nur Blutausstrich während Fieberschub, weder aktive noch passive Impfung*
• -> Bei KH-Ausbruch kommt es zu Wechselfieber*
• -> Die gutartigen Verlaufsformen werden durch Plasmodium vivax + ovale hervorgerufen*
• -> Malaria tritt frühestens 7 Tage nach dem Mückenstich auf*
• -> Plasmodium dockt an IL8-Rezeptor*
• -> Malaria tropica = weitaus gefährlichste Art, die M. quartana wird durch P.malariae hervorgerufen*
• -> Plasmodien dringen erst in Hepatozyten (präerythrozyt. Phase) ein*
• -> Loss of Number im Duffy-Antigen bei insuszeptibel Personen (können Malaria nicht bekommen = Malaria-Inzeptibilität)*
• -> Humanpathogene Plasmodienarten: P. falcitarum, ovale, vivax, malariae*

Question 198

Was ist das D-Dimer?

Answer 198

= Plasmin spaltet Fibrinspaltprodukte mit D-Domäne ab > kleinste Einheit = D-Dimer.

Testprinzip: Antigen-AK-Test, Referenzbereich 70-150

Indikation: Verdacht auf Thrombose > nicht spezifisch, ↑ neg präd. Wert