Hämatologie Flashcards

Question

Wie werden **Blutgruppen bestimmt**?

Answer 1

1. BD-Bestimmung basiert auf Agglutinationsprinzip 2. **Coombs-Test**: Verfahren zum Nachweis von Ak gegen Erythrozyten bei Verdacht auf Ak bedingte Hämolyse, es werden inkomplette AK nachgewiesen (IgG können keine Ak-Reaktion auslösen, nur IgM), bei Gesunden -\> negativ, wenn positiv -\> Agglutination, direkter + indirekter Test möglich

Answer 2

1. **Phagozyten**: Fresszellen des angeborenen Immunsystems -\> neutrophile + basophile Granulozyten, Monozyten, Makrophagen + dendritische Zellen für Bakterienabwehr * _Granulozyt_ (7-10T): CFU-GM -\> Myeloblast -\> Promyelozyt -\> Myelozyt -\> Metamyelozyt (ab hier keine Teilung mehr, nur mehr Differenzierung) -\> stabkerniger -\> segmentkerniger Granulozyt * _Monozyt_: CFU-GM -\> Promonozyt -\> Monozyt 2. **Lymphozyten**: erworbene Immunantwort gegen Viren# -\> Wachstumsfaktoren (Interleukine) + CSF (colony-stimulating-factor) regen zur Proliferation an, Bedarf reicht für 7-10 Tage -\> myelotische Wachstumsfaktoren ↑ Proliferation nach Chemotherapie

Answer 3

= 90% im KM, 2-3% im Blut -\> Freisetzung in wenigen Min. durch Hormone (bei Stress 20fache Proliferation, Dauer nur 2T) 1. **Neutrophile Granulozyten**: 12-15 μm, Kern aus 2-5 Segmenten (segmentkernig) + Granula mit lysosomalen Enzymen (MPO), saure Hydrolase, Lysozym usw. -\> bei Infektion ins Blut sezerniert + auch stabkern. Vorstufen * _Funktion_: Fremdkörper phagozytieren + abzutöten, migrieren durch Chemokine der Bakterien (Chemotaxis) -\> können infizierte + normale Zelle unterscheiden, präsentieren aber keine Ag, 5-7h im Blut + 2-3T in Schleimhäuten, Abbau durch Makrophagen in Milz/Leber 2. **Eosinophile Granulozyten**: 3 Kernsegmente + Granula, gelangen über Diapedese ins Blut, bleiben länger im Blut * _Funktion_: Abwehr Parasiten bei allerg. Spätreaktion + Fibrin-Abbau, geben Granula frei (Degranulation) -\> Zerstörung großer e.z. Organismen möglich, locken weiter Immunzellen an, haben Rezeptoren für IgG/IgA/IgE + Komplementfaktoren + i.z. Rezeptoren für Kortikoide = wichtig bei Immunantwort, bei Asthma Lungenepithelschädigung durch Überreaktion der e.GZ -\> Hemmung durch Glukokortikoide 3. **Basophile Granulozyten**: dunkelviolette Granula mit Heparin/Histamin/Zytokine/Lipidmediatoren, haben Rezeptoren für Fc-Fragmente des IgE, teils rezeptorabh. + unabh. aktiviert * _Funktion_: Wandern ins Gewebe + binden IgE-Ag-Komplex und entleeren Granula -\> allerg. Sofortreaktion + locken eosinophile GZ an (Parasiten)

Answer 4

1. **Monozyten**: 20μm (größte Zelle), kleiden Endothelien in Sinusoiden der Leber/Milz/Lymphgewebe aus, haben Oberflächenmarker CD14 (Leukämiediagnostik), kurz im KM -\> 2-3T im Blut -\> im Gewebe werden sie zu großen mehrkernigen Makrophagen + bleiben Monate/Jahre * **Wandernde Makrophagen**: 10% der Monozyten (Vorstufe) * **Sesshafte/Gewebsmakrophagen**: unterschiedlich spezialisiert in allen Geweben, Kupfer-Sternzellen (Leber), Alveolarmakrophagen (Lunge), Mesangiumzellen (Niere), Mikroglia (ZNS), Osteoklasten, Langhanser-Sternzellen (Haut) 2. **Funktion (Monozyten-Makrophagen-System)**: Für unspezifische Abwehr -\> Phagoztyose von infizierten + alten + entarteten Zellen, durch Kontakt mit Oberflächenmerkmalen -\> Ausbildung Toll-like-Rezeptor (TLR) -\> Phagozytose + _Ag-Präsentation_ (MHC-Klasse-II) für T-Lymphozyten, v.a. für chronische Entzündung * Induktion _Monokine_ (Zytokin) wie z.B. IL-1/6/8, TNF-α, welche die Abwehrreaktion stimulieren * Andere Immunzellen angelockt + _Fieber_, alte/entartete Zellen ohne Entzündungsreaktion - nekrotische Zellen + Mikroorg. mit (M1-Makrophagen) * Aktivieren Fibroblasten für _Narbenbildung_ (M2-Makrophagen) * Phagozytieren auch LDL -\> Bildung Zellschaum bei ↑LDL -\> Ausbildung Arteriosklerose

Answer 5

1. Wichtigste _antigenpräsentierende Zelle_ (APC) 2. Entstehung aus Monozyten oder aus Vorläuferzelle der T-Lymphozyten (lymphatische Zellreihe) -\> aktivieren spez. Immunantwort (T-Lymphozyten) 3. Drei Untergruppen: * **Interdigitierende dendritische Zellen**: aus KM in T-Zellregion von Lymphknoten + lymph. Organen, Präsentation Ag mit MHC-II-Moleküle für CD4⁺-T-LZ * **Langhanser-Zellen**: in Haut + Mukosa, noch unreif -\> werden bei Ag-Kontakt zu dendr. Zellen * **Follikuläre dendritische Zellen**: haben keine hämatop. Funktion/Ag-Prozessierung sondern Ag-Präsentierung für B-LZ + B-Gedächtniszellen -\> Bildung immunol. Gedächntisses, in Lymphfollikel der lymph. Organe

Answer 6

1. 20-40% der Leukozyten (1,5-3,5x10³/μl) -\> 50% B-LZ, 50% T-LZ (Unterscheidung nur immunphänotypisch) 2. **Entstehung:** Pluripotente Stammzelle -\> lymphoide Progenitorzelle -\> Durch Mikroenviroment Bildung von: * _B-Lymphozyten_: B-Zelldeterminierung im KM = für humorale Abwehr (AK) * _T-Lymphozyten:_ T-Zellprägung im Thymus, für zelluläre Abwehr 3. **Aktivierung**: Durch spez. Membranrezeptoren kommt es nach Ag-Kontakt zur Aktivierung der LZ -\> durch Selektion + Expansion -\> Zellklone -\> bilden _immunologisches Gedächtnis_

Answer 7

1. **Bildung:** Progenitorzelle T-LZ wandert in Thymus -\> Reifung + Bildung Oberflächenmarker CD3⁺ und Ag-spez. Rezeptoren -\> alle T-LZ gleiche α-β-Heterodimere Basis aber Ag-bindende Region vielfältig (genet. Rekombination, 10¹⁵ Rezeptoren), Subpopulation differenziert in T-Gedächtniszelle 2. **Aktivierung**: Benötigen _APC_ welche Ag mit MHC-Komplex präsentiert, sowie kostimulierende Faktoren (Zytokine), je nach Signal CD4 (2/3), CD8 (1/3) oder Nullzellen (5%) * CD4/CD8-Quotient = 2-3l, bei AIDS ↓ da CD4 abgetötet werden (Virus) * Ein Teil der CD4 + CD8 hemmen Immunantwort um übermäßige Reaktion zu verhindern 3. **CD4⁺-Helferzelle**: haben CD4-Rezeptoren welche mit MCH-II-Komplex auf APC in Verbindung treten, verstärken indirekt die Immunantwort durch Zytokine -\> Bildung B-LZ und somit Ak -\> verstärken CD8⁺-zytotox. Zellen, meist parafollikulär in Lymphknoten/Milz/Tonsillen 4. **CD8⁺-zytotoxische Zelle**: CD8-Rezeptor dient als Kofaktor für Ag-Erkennung mittels MHC-I-Komplex, in Schleimhaut + KM, eliminieren direkt infizierte Zellen + Tumorzellen -\> über Signalwege Apoptose-Einleitung 5. **Einteilung nach Zytokinmuster:** * _Th1-Helferzelle_: produziert IL-2, IFN-γ + TNF-β -\> stimuliert zelluläre Immunantwort (Makrophagen + zytotox. T-Zelle) + verzögerte Hypersensitivität * _Th2-Helferzelle_: produziert IL-4/6/10/13 + stimuliert humorale Abwehr, z.B. bei allerg. Reaktion -\> IgE (B-Zelle, Eosinophile + Mastzellen)

Answer 8

1. **Bildung**: Lymphoide Progenitorzelle -\> durch Signale der KM-Stromazelle Pro-B-Zelle -\> durch Rearragement erst Bildung der schweren, dann leichten Immuglob. Kette -\> bilden Y-förmige IG-Rezeptor am B-LZ = CD 19/20/21, wandern in die sek. lymph. Organen -\> Plasmazelle -\> Ak * _Schwere Kette_: Variability + Diversity + Join + Constant -Region (10¹⁰ Arten durch Rekombination), durch Mutation bessere Ak-Affinität 2. **Stimulation**: _T-Zellabhängig_ -\> bindet über B-Zellrezeptor ans Ag + zerlegt es i.z. -\> Moleküle bindet an MCH-II -\> Präsentation an Oberfläche für CD4⁺ (TH₂) -\> produzieren Zytokin -\> dadurch Differenzierung zu Plasmazellen -\> Bildung Ak + mit Hilfe von T-LZ Klassenwechsel (IgG/IgA/IgE) + Bildung B-Gedächtniszelle! _T-Zellunabhängig_ -\> über B-Zellrezeptoren direkt Ag binden + aktiviert werden, Induktion Gedächtniszellen schwach + kein Klassenwechsel

Answer 9

1. **Plasmazelle**: Synthetisieren + sezernieren Ak, jede Plasmazelle produziert nur 1 Art (monoklonal), Entwicklung durch Ag-Kontakt aktivierten B-LZ -\> Plasmablasten (teilungsfähig + produzieren bereits Ak) -\> Plasmazellen, wandern ins KM + produzieren Ak, exprimieren CD 19, 38, 138 2. **B-Gedächtniszelle**: speichern Info über Ag, bei erneutem Kontakt können sie zsm mit CD4⁺-Helfer und T-Gedächtniszellen (in h bis T) Ak produzieren, erkennen Ag-Struktur mit größerer Präzision (Booster-Effekt) + hält länger

Answer 10

1. Proteine die von Plasmazellen gebildet werden -\> bilden humorale Immunantwort, bestehen aus: 2. **2x schwere Ketten**: die fünf Arten (α, γ, δ, ε, µ) bestimmen IG-Klasse (M,A,G,E,D) 3. **2x leichte Ketten**: es gibt κ-(Kappa-)Kette + λ-(Lambda-)Kette -\> nur 1 Typ wird exprimiert, hat variable (VL) + konstante Domäne (CL) 4. Y-förmig + durch _Disufidbrücken_ verbunden, 5. **Fab-Fragment**: Variable Region = Ag-Bindungsstelle 6. **Fc-Fragment:** Konstante Ende bindet Komplement + Fc-Rezeptor-Abschnitt von Immunzellen 7. Eliminieren Erreger indem sie an Ziel-Ag binden (Opsonierung) + somit Immunsystem aktivieren -\> Fab bindet an Ag und inaktiviert es (Verlust Gewebsadhäsion Bakterien), Fc-Region kann Zelle mit Fc-Rezeptor aktivieren (Makrophag, Neutrophile, NK-Z) + aktivieren Komplementsystem (Auslösung unsp. Entzündungsreaktion) -\> Therapeutisch relevant um bei Autoimmun-Kh den Fc-Rezeptor der Makrophagen + Fab der Auto-Ak zu blockieren

Answer 11

1. Zellen des angeborenen Immunsystems mit Ak-vermittelter + nicht-Ak-vermittelter Zytotoxizität, frühe Immunantwort gegen entartete-, virusinfizierte- und Tumorzellen durch Apoptose 2. **Bildung**: aus Lymphoidem Progenitor -\> umgeht Prägung in lymph. Organen, weder B- noch T-Zelle + ist größer als diese und hat keinen Ag-Rezeptor aber Rezeptor für MHC-Moleküle, Zellen welche MHC-I haben bleiben verschont (senden inhibitorische Signale aus) 3. **Aufbau**: Haben CD56/57⁺ + charakteristisch NKR-P1A 4. **Wirkung:** Bei Viren ist MHC-I oft verändert -\> T-LZ erkennen diese, manche Viren exprimieren keine MHC-I um T-LZ zu entgehen -\> somit nur von NK-Zellen erkannt + getötet (Missing-self-Hypothese)

Answer 12

= bilden mit Lymphgefäßen das lymph. System = spez. Immunsystem 1. **Primäre lymph. Organe**: Knochenmark + Thymus -\> Reifung Progenitorzellen + B-Zellen differenzieren sich bereits im KM, T-Zellen wandern in den Thymus + werden dort geprägt -\> können auf Ag reagieren, wandern dann in: 2. **Sekundäre lymph. Organe**: Lymphknoten, Tonsillen, Milz, Schleimhäute, GIT, Lunge, UGT -\> Kontakt mit Ag -\> Proliferation zu Effektorzellen -\> Abgabe ins Blut 3. **Lymphbahnen**: beginnen blind peripher und vereinigen sich aus UEX in der Cisterna chyli -\> Ductus thoracicus -\> lx Venenwinkel, nur rx OEX -\> Ductus lymphaticus dx

Answer 13

= Kugelige Ansammlungen in Lymphknotenrinde 1. Enthalten proliferierende B-Zellen + follikuläre dendr. Zellen (APC) welche C3 + Fc-Rezeptor präsentieren -\> werden B-LZ aktiviert bilden sie Reaktionszentrum (Sekundärfollikel, nötig für Bildung v. Gedächtniszellen), Rinde T-Zellen/Kern B-Zellen 2. **Parakortikale Zone**: T-LZ + interdigitierende dendr. Zellen, APC, Präsentation Ag HLA-II-Moleküle 3. **Sinus**: Hohlsystem in dem zugeführte Lymphe entleert, reich an Makrophagen -\> Ag werden phagozytiert + den B/T-Zellen präsentiert 4. **Retikuläres Netz**: Binde/Stützgewebe aus Retikulumzellen + Fibroblasten + follikuläre RZ (fixieren Ag für prozessierende B-Zellen) /interdigitierende RZ (wirksamste Ag-präsentierende Zelle)

Answer 14

= **größtes lymphatisches Organ** (4x7x11 cm = 4711-Regel, 150g) 1. **Weiße Pulpa** (20%): zentrale B/T-Zellen, die Milzarterien werden von periarter. LZ-Scheiden (PALS, entspricht parakortikaler Zone, dendr. Zellen + T-LZ) umgeben -\> dort Zentralarterie genannt, PALS enthält Milzfollikel (Malpighi-Körperchen, gleich wie Lymphfollikel) 2. **Marginalzone**: Grenzt weiße + rote Pulpa ab, viele Makrophagen welche Ag phagoz. + präsentieren -\> viele IG werden gebildet (schnelle Ak-Bildung), Mündung Z.Arterien 3. **Rote Pulpa** (80%): von zahlreichen Sinus durchsetzt + retikuläres BG + Makrophagen/Plasmazellen -\> Pulpastränge, Reinigungsfunktion der Milz (Blutmauserung) 4. **Funktion**: _Phagozytose_ von Bakterien (v.a. bekapselte + IgG opsonierte), alten Zellen + _Blutmauserung_ normale flexible Erys quetschen sich durch Milzsinus, alte/starre Erys (Malaria, Sichelzellen) werden zurückgehalten + phagozytiert, _Eliminierung_ von Zelltrümmern + i.z. Strukturen * _Proliferation v. Lymphozyten_ durch Ag-Exposition, Speicherung 25% der T-Zellen + 15% der B-Zellen * _Extramedulläre Hämatopoese_ im 6-7 Fetalmonat, zsm. mit der Leber, später evtl. bei CML * _Blutspeicher_: 30% der Thrombozyten, Mobilisation bei Blutung -\> T-Zellen in den PALS, B-Zellen in den Milzfollikeln

Answer 15

1. **Asplenie** (Funktionsunfähigkeit): Milzagenesie (Milz fehlt) -\> kongenital (angeboren) bzw. nach Splenektomie oder funktionelle Asplenie (funktionslose Milz) * Nach _Splenektomie_ ↑ der Thrombozyten (normal 30% hier gespeichert), sinkt nach 1-2 J., Erys mit Jolley-Körperchen (DNA-haltige Kernreste) + Veränderungen + Langezeitrisiko von fulminanten Infektionen durch bekapselte Bakterien (Pneumo/Meningokokken -\> Impfung!), schwerste Form = OPSI (overwhelming postsplenectomy infection) -\> Sepsis * Gefahr von schwerer Malariaform da keine Mauserung mehr (Abbau pathol. Erys) 2. **Hyposplenie**: verminderte, aber noch vorhandene Funktion, nach Bestrahlung oder hämatologischen KH

Answer 16

**Splenomegalie**: vergrößerte/tastbare Milz, Gewicht \>350g, sonografisch \> 12cm 1. **Urache:** _Hämatologisch_ bei Leukämie\*, Lymphome\*, _infektiologisch_ bei bakt. Endokarditis, HIV, Tuberkulose, Syphilis, Toxoplasmose, Typhus, Malaria\*, _Hypertension_ bei Leberzirrhose, Thrombose V.lienalis/hepatica, _Speicher-KH_ bei Hämochromatose, M.Gaucher\* (Sphingolipidose), _systemisch_ Lupus, Arthritis! (\*massive Splengomegalie) 2. **Diagnostik**: Differentialdiagnose der Panzytopenie, KM-Punktion (medulläre Blutbildung ok?), Messung Kolloidpartikel (verstärkter Abbau?) **Hypersplenismus**: durch Splenomegalie deutliche ↑ der Milzfunktion, ↑ Poolin (Blutmausern) = Anämie + Panzytopenie (alle Zellreihen ↓) + kompensatorisch hyperplastisches KM

Answer 17

**Zellulär:** Makrophagen, Monozyten, NKZ, Granulozyten, dendritische Zellen **Humoral**: 1. _Akute-phase-Protein_: CRP, Proteaseinhibitor (α₁-Antitripsin) Gerinnungsproteine (Fibrinogen), Fe-bindende Proteine (Ferritin, Ceruloplqwmin), Komplementfaktoren -\> v.a. durch Leber gebildet nach Zytokinstimulation 2. _Lysozym_: spaltet Zellwand gram+ Bakterien + mit KS auch gram-, überall + v.a. in Tränenflüssifkeit 3. _Komplementsystem_ (KS): Aktivierung pro-inflammatorischer immunaktiver Moleküle 4. _Zytokine_: IL-1/-6 + TNF-α werden von unspez. Zellen gebildet -\> Aktivierung Phagozyten + Entzündungszellen, gewähren Kommunikation mit spez. Immunsystem 5. _Interferone_: von Granulozyten + Fibroblasten produziert (hemmt Virusreplikation)

Answer 18

= erst nach Ag-Kontakt + Bildung immunol. Gedächtnis 1. **Zellulär**: T- und B-Lymphozyten 2. **Humoral:** Immunglobuline (Ak) der B-Zellen + Zytokine 3. **Funktion**: Können nur kleine Ag erkennen, bei großen (Bakterien) muss unsp. Immunsystem Ag erst prozessieren + präsentieren -\> nach Bindung klonale Expansion, v.a. in sek. Lymphorganen

Answer 19

**Histokompatibles Antigen (HLA-Moleküle = human leukocyte antigene):** bei jeder Person individuell, bei Stammzellspende wird genet. Ähnlichkeit (HLA-Match) ermittelt -\> 2 HLA-Klassen, sind beide auf dem MHC (major histocompatibility complex) im Chrom 6 codiert * _HLA-I_: auf allen kernhaltigen Körperzellen + präsentieren abgespaltene Zellfragmente (Viruspartikel, Tumor-Ag), können von CD8⁺-Zellen eliminiert werden \> Virusinf. Zelle o. Spenderzelle mit fremdem HLA * Polygenie: A, -B, -C * _HLA-II_: auf Ag-präsentierenden Zellen exprimiert (B-LZ, Monozyt, Makrophagen, dendr. Zelle) + präsentieren phagozytierte + prozessierte Ag (Präsentieren bakt. Peptiden nach Phagozytose)-\> Erkennung nur durch CD4⁺, Elimination durch Plasmazellen, hat α + β-Kette * Polygenie: DR, -DQ, - DP * _HLA-III_: zw. I + II, Bestandteil des Komplementsystem **HLA-Typisierung**: PCR, Primer-Analytik, Gensonde, Sequenzierung, _serologische Verfahren_ durch Ag-AK-Reaktion mit spez. HLA-AK * A/B/C/D = locus, 1/2/3 = _Spezifität_ (Subtyp) z.B. HLA-A Region-30 Subtyp- (19 Haupt-AG) * _Screening_: Crossmatch + Screnning \> sonst Hyperakute Abstoßung, *_nicht_ durch Agglutination* * -\> nur 1 Allel (Genlokus), _nicht 1.000_, vor Transplantationen typisiert, 3 Ak-Typen (Klasse 1, 2 + 3), hat viele AG (Genprodukte = Klasse I- AG A, B + C, Klasse II DP, DQ, DR* * -\> Moleküle werden im endoplasmatischen Retikulum synthetisiert* * -\> Sind an der AG-Erkennung durch zytotox. T-LZ beteiligt* * -\> MHC-Hauptregionen sind A, B, C, + D \> kommen _nur_ aus Leukozyten vor* * -\> Bestimmung HLA durch ELISA, PCR, FACS, Mikrolymphozyto-toxitätstest (_nicht Agglutation)_* * -\> HLA-idente Geschwister eignen sich für SCT-Spender* * -\> AB0 9q34.2-Gen befindet sich auf Chromosom 9* * -\> Klasse 1 Genregionen kodieren zu Polypeptiden die nachträglich glykosilert werden \> Pepto-II lagert nicht im Protein des Chromoson 15*

Answer 20

1. **Spezifische Immunzellen**: T/B-Zellrezeptoren 2. **Unspez. Immunzellen**: Toll-like-receptor (Aktivierung dendrit. Zellen), sezernierte Rezeptoren (bei Ag-Kontakt sezerniert, binden als Opsonine an Ag + erleichtern Elimination), Endozytose-vermittelte Rezeptoren (iniizieren Phagozytose) 3. **Zytokinrezeptoren**: ermöglichen Adhäsion an Zellen + e.z. Matrix

Answer 21

= **immunphänotypische Oberflächenmerkmale**, meist membrangebundene Glykoproteine 1. Zeigen Art, Reifungsgrad, Aktivitätszustand der Zellen), + wichtig für i.z. Kommunikation, bei Störungen 2. Können Rezeptor/Signalfunktion haben bzw. enzymatische Aktivität 3. **Störung**: führt zu _Hypersensitivität_ (Allergie) durch übermäßige Immunreaktion gegen gewisse Stoffe, _Autoimmun-KH_ durch Überreaktion gegen Körperzellen, _Anergie_: Immunsystem tolleriert bedrohliche Stoffe (schwere Infektion, evtl. letal), _Tumorbildung_ indem neoplastische Veränderungen tolleriert werden

Answer 22

1. **Thrombozyten**: 1-3 μm, sie leben 10 Tage -\> Abbau in Leber, Milz + Lunge, 150.000-300.000 normal, \> Thrombozytose wenn \< Thrombopenie, wenn unter 30.000 spontane Blutungen möglich 2. **Bildung**: kleine zelluläre Abschnürungen des Megakaryozyt im KM -\> bilden 4.000 Thrombozyten 3. **Struktur:** haben submembranäres Zytoskelett (wichtig für Flexbilität) + Phospholipide für plasm. Gerinnung, kernlos aber _RNA-Reste_ + Mitochondrien, durch Spaltung von Arachidonsäure aus der Membran = Bildung von Prostaglandin _Thromboxan A2_ -\> cAMP ↓ Granula entleeren + ↑ Aggregation + Vasokonstriktion, Hemmung + Vasodilatation durch Prostazyklin + NO + Heparin (indirekt) 4. **OCS** (offenes kanallikuläres System): zur Vergrößerung 5. **Funktion:** _Anlockung Thrombos_ durch ADP, 5-HT, TXA₂, PAF (plättchen aktivierenden Faktor), _Adhäsion_ durch Fibronektin, Thrombospondin, Fibrinogen, vWF und für _Konstriktion_ 5-TH, TXA2, PDGF * Unterstützen Entzündung + Wundheilung (Kallikrein, PF4) 6. **Regulation**: _Faktoren I, V, VII, VIII, XI, XIII_ aktivieren Koagulation, _PF4_ (Plättchenfaktor) = Heparin-Antagonist, _α₂-Antiplasmin_ + _PAI-1_ für Fibrinolyse-Hemmung, _Protein S_ hemmt F V + VIII 7. **Granula**: Freisetzung nach Aktivierung + Degranulation , enthalten Thrombin/Kollagen (Wundheilung) * **δ-Granula**: Ca²⁺, ATP/ADP, NA, Adrenalin, Histamin, Heparin, Dopamin, Serotonin * **λ-Granula**: Lysosomen (saure Hydrolasen) * **α-Granula**: vWF, Thrombospondin, Faktor V + VIII, Fibrinogen, β-Thromboglobulin

Answer 23

= Bildung vom instabilen **weißen Thrombozyten-Fibrin-Gerinnsel** durch Adhäsion + Vasokonstriktion 1. Normal Barriere zw. Hämostase-Faktoren + Blut -\> Thrombos werden bei intakten Gefäßen nicht aktiviert da keine Rezeptoren + hemmende Substanzen 2. **Lokale Vasokonstriktion**: durch vasomotorische Nerven + lokale Mediatoren Blutzufuhr gedrosselt 3. **Thrombozytenadhäsion**: können _direkt_ binden (GP-Ia/IIa-Rezeptor auf Thrombo) oder _indirekt_ durch Ib/IX-Rezeptor + vWF an subendotheliale Strukturen, **vWF** erlaubt direkte Bindung mit Fibronektin + Laminin 4. NO + Prostazyklin wirken normal auf Thrombos hemmend durch ↑ cAMP/cGMP 5. **Aktivierung**: Bildung _Psoidopodien_ (bilden dünne Fortsätze, sorgen für bessere Haftung), Floppasen bringen PL nach außen + Degranulation 6. _GP-IIb/IIIa_ verbindet Thrombos miteinander + vermittelt zszl. Bindung an vWF + Ia/IIa (Integrin, bindet Thrombos an Gefäßwand), _Fibronektin_ verstärkt Thrombusbildung 7. Durch Konformationsänderung von GP-IIb/IIIa-Komplex -\> Bildung Fibrinogenrezeptor -\> Fibronektin -\> Fibrin -\> Fibrinnetz (irreversibel) 8. **Freisetzung Sekretgranula**: _ADP_ fördert Aktivierung + Bindung von Thrombos, _Serotonin_ = Vasokonstriktion, _Ca_²⁺ vermittelt Anheftung von Gerinnungsfaktoren an Thrombos _Thrombospondin_ verfestigt Fibrinogenbrücken, _Plättchenfaktor 4 (PF4)_ neutralisiert Heparin, _PF3_ für Wundheilung, _PDGF_ (platelet-derived growth factor), _TGFβ_ (transforming growth factor β) + _FGF_ (fibroblast growth factor), _Thromboxan A_₂ = vasokonstriktion 9. Bildung **weißer instabiler Thrombus** (wird durch roten Thrombus ersetzt) -\> Aktivierung plasm. Blutgerinnung

Answer 24

1. Bildung **Psoidopodien**"shape change" (reversibel) 2. Degranulation 3. **Membranverschmelzung** (irreversibel) 4. **Weißer Thrombus** -\> erreicht mit Vasokonstriktion Blutstillung

Answer 25

= ein **Adhäsivprotein** welches Thrombozytenadhäsion initiiert + vor Proteolyse durch Faktor VIII schützt 1. Bindet an subendothelialen Strukturen oder an von-Willebrand-Rezeptor = _Glykoprotein Ib/IX_ auf den Thrombozyten + ist ein _Akute-phase-protein_ 2. **↓ vWF** = _verzägorte Plättchenadhäsion_, Gerinnungsstörungen mit ↑ Blutungsneigung + Faktor VIII-Mangel -\> Hämophilie A 3. ↑ **vWF** = thrombotisch-thrombozytopenische Purpura mit hyperreaktiver Plättchenaggregation + Thrombenbildung - \> *_für Thrombozytenadhäsion bei verletzten Gefäßen_* * -\> _intravasal wirksam + gerinnungsfördernd bei primärer Hämostase_*

Answer 26

= **plasmatische Gerinnung** welche gleichzeitig mit Thrombos aktiviert wird 1. **Intrinsisch (Endothelverletzung)**: Durch Kontakt von Faktor XII + unphysiologischen Glasoberflächen wird m.H. von Kallikrein + Kininogen die Gerinnungskaskade aktiviert 2. Faktoren XI, IX und VIII werden aktiv (nach einigen Minuten) 3. **Extrinsisch (Kontakt Plasma + Gewebsfaktoren)**: Kontakt Blut + Faktor III (auf perivask. Fibroblasten) -\> aktiviert Faktor VII (in Sekunden) 4. In Vivo ist extr. Aktivierung wichtiger, deshalb F VII-Manel + Kallikrein + Kininogen nur geringe Beeinträchtigung 5. **Roter Thrombus**: X -\> Xa bildet mit IVa + Va + Ca²⁺ einen Enzymkomplex, dadurch Prothrombin -\> Thrombin spaltet Fibrinpeptide -\> Fibrinmonomere bilden WSBB -\> Fibrin-polymere -\> durch XIIIa kovalent stabilisiert -\> unlöslicher Thrombus mit Ery-Einschluss

Answer 27

1. **Weißer Thrombus** durch Thromboadhäsion = Bildung primärer Plättechentropf durch Kollagen + thrombinstimulierte Thrombos 2. **Aktivierungsphase:** Extrinsische + intrinsische Aktivierung bis zur Bildung von Thrombin -\> fördert Thromboaggregation + Kontraktilität der Intermediärfilamente -\> Zug am Zytoskelett verkleinert Thrombusvolumen + Zug Fibrinfäden festigt ihn 3. **Koagulationsphase**: Ausbildung des Fibrinnetzes ausgehend von Fibrinogen, das von Thrombin aktiviert wird, Thrombin wandelt Fibrinogen \> Fibrin zur Kosolidation des losen Propfes 4. **Retraktionsphase:** Kontraktion des Fibrinnetzes und Annäherung der Wundränder + gleichzeitige Einleitung der Gefäßwandreparatur durch Wachstumsfaktoren (PDGF) ## Footnote * -\> Thrombbozytäre + plasmatische Gerinnung stimulieren sich gegenseitig, Thrombin = stärkster Thromboaktivator, Thrombos stellen Phospholipide für Thrombinbindung zu Verfügung* * -\> Faktor XIIIa aktiviert _nicht_ Faktor XIIa* * -\> Faktor X wird durch das intra + extravasale System der Blutgerinnung aktiviert*

Answer 28

1. **tFPI** (tissue factor pathway inhibitor): Thrombinwirkung bleibt auf Ort der Verletzung beschränkt -\> hemmt Gewebefaktor + VIIa + Xa -\> Hemmung des extrinsisches Gerinnungssystem 2. _***Antithrombin III**:*_ baut Thrombin proteolytisch ab = stärkste Thrombininhibitor, Verstärkung durch Heparin, *verhindert Bildung von Thrombin, Heparin ↑ Affinität von Antithrombin-III zu Thrombin -\> hemmt Thrombin + Gerinnungsfaktoren durch einen Komplex* 3. **Protein C** (Vit K): hemmt Blutgerinnung durch Inaktivierung von V + VIII + Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI 1) 4. **Protein S** (Vit K): Kofaktor von Protein C 5. **Vitamin-K-Antagonisten**: hemmen Blutgerinnungsfaktoren (Faktoren 1972 = X, IX, VII, II), aber auch Protein S + C, somit ↑ Thromboserisiko 6. ***Natriumcitrat****:* bindet Ca²⁺ als Chelat-Komplex im Blut -\> Ca²⁺wird nicht mehr zur Blutgerinnung verwendet sondern gebunden -\> Gerinnung wird gehemmt (Thrombospende) 7. **Heparin**: hemmt die Gerinnung sowohl in vitro als auch in vivo *_-\> Hemmung durch Heparin, Natriumcitrat, Natriumoxalat_*

Answer 29

1. Gefäßschaden \> Fremdoberfläche (Glas), Kollagen, Plättchen 2. Kontaktaktivierung PK-HMW-Kininogen (Präkallikrein) + **Hagemann-Faktors (Faktor XII)** \> aktiviert erst XIIa, dann Kallikrein (m.H. von PK), welches wiederum XII \> XIIa akt. 3. Proteolyt. Aktivierung des **PTA-Faktors (Faktor XI)** \> XIa 4. Proteolyt. Aktivierung des **Christmas-Faktor (Faktor IX)** 5. Proteolyt. Aktivierung des **antihämophilen Faktors A (Faktor VIII)** = nur *Kofaktor, kein proteolytisches Enzym* 6. IXa bildet mit VIII + Ca²⁺, Phospholipide \> intrins. Tenase \> aktiviert X 7. _Nicht_ Aktivierung von Thromboblastin (Faktor III) = Aktivierung extrinsisches System - \> Aktivierung von XII -\> XI -\> IX -\> VIII, die Faktoren IX + VIII bilden intrinsische Tenase (Komplex zur X-Aktivierung) - \> *Faktor VII = exogener Faktor, gehört nicht zum endogenen System*

Answer 30

1. Durch Gewebsverletzung = Freisetzung von Faktor III (tissue factor) -\> spaltet VII -\> **VII + III** bilden Komplex und aktivieren X 2. Aktiviertes **X** bildet Komplex mit V = Prothrombinase-Komplex -\> Spaltung Prothrombin zu **Thrombin** (II) 3. Thrombin (II) spaltet **Fibrinogen** (I) mit Hilfe von XIIIa (Fibrinstabilisierender Faktor) zu **Fibrin** ## Footnote *-\> **Marcumar** hat keinen Einfluss auf Fibrinogen (Faktor I) = Arzneistoff zur Hemmung der plasmatischen Blutgerinnung, hemmt II (Prothrombin), VII, IX und X + Vitamin-K-Antagonist -\> hemmt _Carboxylierung der Gerinnungfaktoren_ + Protein C/S*

Answer 31

**Endogen**: Präkallikrein, HMW-Kininogen, Kallikrein, VIII, IX, XI, XII **Exogen**: VII + Tissue Factor - \> plus gemeinsame Endstrecke (= FX, FV, FII, Fibrinogen (FI) - \> Prothrombinkomplex = II, VII, IX, X

Answer 32

1. Aktivierung des **Prothrombins zu Thrombin** (II-\>IIa) durch Prothrombinase-Komplex aus Faktor Va + Xa (Va = Kofaktor zur Beschleuningung von FII \> FIIA ums 100-fache) 2. Aktivierung des **Szuart-Prower-Faktor** (X-\>Xa) durch III + VII (extr. Tenase) oder IX + VIII (intr. Tenase) 3. Aktivierung **Fibrin** aus Fibrinogen durch Abspaltung von Fibrinopeptiden mit **Kofaktor XIIIa** (Fibrinstabilisierender Faktor) = Aktivierung einer *_Transpeptidase_* (XIII-\>XIIIa) -\> _JOSSO-Schleife_: Faktor VIIa kann auch IX aktivieren, sowie X

Answer 33

= besteht aus Paaren von 3 Eiweißketten: A α-, Bβ- + γ-Kette. Thrombin spaltet die Fibrinopeptide A + B vom Fibrinogen ab \> Fibrinmonomere \> diese polymersieren zu langen Fibrinsträngen \> verzweigten Netzwerk **Transglutaminase XIIIa** (entsteht durch Thrombin-Einwirkung) führt zu kovalenten Fibrinverknüpfung \> Fibringerinnsel stablisiert \> Wundheilung * ↓XIII-Aktivität bei Verbrauchskoagulopathie bzw. Mangelzustände * Fibrinmonomere + Peptide + XIII bilden Polymer + D-Dimer

Answer 34

1. **Vit B**: nur Faktor VIII ist nicht Vit B-abhängig 2. **Vit K**: Carboxylierung von Glutamat in Gerinnungsfaktoren

Answer 35

= setzt gleichzeitig mit Gerinnung ein (nur langsamer), baut Gerinnsel ab + limitiert Gerinnselbildung damit Gefäße offen bleiben 1. **Intrinsisch**: Aktivierung bei Verletzung des Endothels durch Kontakt mit unphysiologische Oberflächen (subend. Kollagenfasern) -\> _Faktor XII_ (Hagemann) aktiviert _Plasma-Kallikrein_ (aktiviert Plasminogen direkt) + spaltet Kininogin zu Bradykinin + t-PA -\> t-PA (tissue-Plasminogen-activator) aktiviert _Plasminogen_ 2. **Extrinsisch**: t-PA + u-PA (urokinase-Plasminogen-activator) werden aus Endothelzellen sezerniert, **t-PA** wichtigste Aktivator für Fibrinolyse -\> bindet an Fibrin + verstärkt somit Plasminogen -\> Plasmin -\> spaltet V + VIII, Fibrinogen + Fibrin = Auflösung Fibrinthrombus + hemmen Thrombos 3. **Inhibitoren**: α₂-_Antiplasmin_ hemmt Plasmin (stärkste Inhibitor) + _Plasminogen-Inhibitpr-Aktivator (PAI)_ hemmt t-PA + u-PA -\> Bei Störung Hypo/Hyperfibrinolyse

Answer 36

1. **Heparin/Heparansulfat:** gerinnungshemmende Wirkung von Heparin in vivo durch Steigerung von _Antithrombin III_ durch Induktion einer Konformationsänderung -\> Affinität ↑ für Xa + IIa (Thrombin) um mehr als das 1000-Fache 2. **Heparin**: im Körper in basophile Granulozyten, Leber, Mastzellen \> bei Aktivierung freigesetzt o. parenterale (subkutane) zur Thrombose-prophylaxe, hemmt Thrombin durch Bindung an Antithrombin III (AT III, 1000-fache ↑ der Aktivität) + Thrombin (IIa) (18 Zucker um Thrombin zu hemmen, in weniger Min.) -\> Wirkt Heparin nicht = evtl. ATIII-Mangel * Unfraktioniertes Heparin (HMW, high-molec-weight) bewirkt ↓ Gerinnung \> Inhibition ATIII auf II, X, XI und FXII 100x ↑ 3. **Vitamin-K-Antagonisten:** *Hemmung der Vitamin-K-abh. Carboxylierungen der γ-Glutamylreste* der Gerinnungsfaktoren X, IX, VII und II ist unterbrochen., z.B. **Cumarinderivat (Marcumar)**, hemmt Enzyme reversibel -\> Gerinnungszeit im Quick-Test ↑ (Bestimmung der Thromboplastinzeit), Wirkung setzt erst nach einigen Tagen da noch carboxylierte Gerinnungsfaktoren vorhanden sind, die erst abgebaut werden müssen, Einnahme: Tablettenform, _Nebenwirkung_ = ↑ Blutungsneigung häufig in Hohlorganen (Magen-Darm, Harnwege u.a.) + subkutane Gewebe bei ↑ Cumarin 4. **Hirudin:** kleines Protein (65 AS) das von Blutegel gebildet wird -\> es inaktiviert selektiv Thrombin, es wird als postoperative Thromboseprophylaxe eingesetzt

Answer 37

1. **B-Symptomatik**: Fieber + Nachtschweiß + Gewichtsverlust (Begleit-Symptomatik, wenn keine dann A-symptomatisch) 2. **ZNS + Peripheres NS**: Kopfschmerzen, Sensibilität, Bewusstseinsstörung, Ohnmachtm Tremor, Lähmung 3. **Augen + Ohren**: Sehstörung, Ohrenprobleme 4. **Nase, Mund, Rachenraum**: Erkältung, Heiserkeit, Brennen 5. **Hals**: geschwollen, schmerzhafte Lymphknoten 6. **Lunge**: Atemnot, Husten, Auswurf 7. **Herz**: Herzrasen, Druckschmerz, Ödeme 8. **Magen/Darm**: Appetit/Übelkeit, Stuhlgang, Diarröh 9. **Leber/Pankreas**: Ikterus, gürtelförmige Bauchschmerzen 10. **Niere**: Polyurie, Harnverhalt, Farbe Urin 11. **Genitalien**: Schwellung/Rötung, Menstruation, SS, Aborte 12. **Haut**: Exantheme, Rötung, Jucken, Blässe, trocken/feucht 13. **Muskeln**: Gliederschmerzen/Krafeinschränkung 14. **Allergien**: Antibiotika? 15. **Konsum**: Alkohol/Drogen

Answer 38

1. **Erythrozytenzahl:** _Erythrozytose_↑ O₂-Mangel, Stress, Flüssigkeitsmangel, _Erythropenie↓_ bei Blutmangel/Verlust 2. **\*Leukozytenzahl:** _Leukozytose_↑ = bei Entzündungen, Allergie, Gichtanfall, extrem bei Leukämie, _Leukopenie_ ↓ bei Virus + Vergiftungen 3. **\*Thrombozytenzahl: ↑** bei vielen Erys, Flüssigkeitsverlust + Rauchern, ↓ bei SS oder Blutverlust 4. **\*Hämoglobin:** wenn Erys verändert sind 5. **Hämatokrit:** (Verhältnis feste + flüssige Blutbestandteile) 6. **MCV:** (mittlere korpuskuläre Volumen) 7. **MCH:** (mittlere korpuskuläre Hb eines Erythrozyten) 8. **MCHC:** (mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration) -\> \* klinisch relevant weil am häufigsten hämatologisch betroffen

Answer 39

= um Ursache Leukozytose herauszufinden 1. **Bakterielle Infektion**: Neutrophilie + Linksverschiebung (stabkernige ↑) 2. **Virale Infektion:** Lymphozytose 3. **Blutausstrich**: ungerinnbares Blut auf Objektträger ausgestrichen + mit Methanol fixiert + gefärbt -\> Mikroskop

Answer 40

1. **Pappenheim**: häufigste Färbung, basische Farbe (positiv), färben negative Zellen blau + sauere Farbe welche positive Zellen rot färben (May-Grünwald + Giemsa) 2. **Berliner-Blau**: (Eisennachweis) Nachweis Fe³⁺, Hb nicht, Sideroblasten/zyten im KM 3. **Sudanschwarz**: klinisch wichtig für myeloische + myelomonozytische Zellreihen + Abgrenzung lymph. Reihen, Zellen der Granulopoese -\> gelb/braune Granula 4. **Leukozytenphosphatase**: Gelb-braun bei neutroph. Granulozyten mit alk. Phosphatase -\> Abgrenzung CML + Polycythaemia vera, Osteomyelofibrose + infektassoziierte Leukozytose 5. **PAS-Reaktion**: Glykogenhaltige Zellbestandteile = rot -\> für lymph + erythrozytäre Reihe 6. **Saure Phosphatase**: Zellen mit saurer Phosphatase orange -\> Lymphozyten + Plasmazellen, mit Tartrat färben sich Haarzellleukämiezellen 7. **Naphtyl**: Zellen mit Esterase braun/rot 8. **Saure Esterase**: mittelblau für Neutrophile + Promylozyten + Gewebsmastzellen + Eosinophile 9. **DAP IV**: Fixierung Esterase + saure Phosphatase Reaktion 10. **Toluidinblau**: Färbt Mukopolysaccharide bei Basophilen, Mastzellen + Makrophagen

Answer 41

1. _Akute Leukämie_ : Punktion ohne Materialgewinn = Punctio sicca), CML, Plasmozytom (10% Plasmazellen) 2. **Beckenkammpunktion**: Aspirationstytologie -\> 1-2ml KM aus Beckenkamm in EDTA/Heparin -\> zyto/molekulargenet. Untersuchung aus Markbröckeln 3. **Knochenmarkstanze**: KM-Histologie -\> 2-4mm Spongiosa-Zylinder -\> Beurteilung Zellularität + Matrix/KM-Struktur

Answer 42

1. **Thromboplastinzeit (Quick-Test)**: normal 70-120%, für extrinsische Gerinnung, durch Citrat wird Ca²⁺gebunden = ungerinnbar -\> Zentrifugation -\> thrombozytenarmen Überstand wird F III + Ca²⁺ zugefügt -\> Prothrombin -\> Thrombin, Fibrinogen -\> Fibrin, Zeit zw. Zugabe + Ausbildung Gerinnsel wird gemessen + verglichen * Erniedrigter Wert = F VII ↓ oder Hämostase Störung 2. **INR (intern. normalized ratio)**: 1-1,4, \<\<1 = kurze Gerinnung, \>2 lange Gerinnung = Quick-Test von 50% = ↑ Blutungsrisiko, bei Herzklappen 2,5-3,5 indiziert 3. **Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (PTT)**: 28-39s, für intrinsische + plasm. Gerinnung, Zugabe PL + Ca²⁺+ Aktivator + XII, ↑ bei Häm A + B oder Mangel XII, XI, X, V, II, Marcumar + Heparin 4. **Thrombinzeit**: Zeit der Umwandlung von Fibrinogen -\> Fibrin nach in-vitro-Zugabe von Thrombin 5. **Blutungszeit**: 2-4 Min. bis zum Stillstand, bei Thrombopenie + Willebrand-Jürgen-Sydnrom (vWF ↓) verlängert 6. **Thrombo-Zählung** + **Funktion**: Zählung in Citrat/Heparin da mit EDTA Thrombos verklumpen können + Untersuchung Aggregation der Thrombos nach Zugabe von ADP, Kollagen 7. **Ristocetin-Kofaktor-Aktivität**: Bei vW-Jürgen-Sydrom Zugaben von Antibiotikum Ristocetin -\> Bildet vWF + führt zu Aggregation 8. **Fibrinogenbestimmung** + **Fibrinmonomere**: Wenn Monomere ↑ = Hyperfibrinolyse/Gerinnung (Thrombophilie) 9. **D-Dimere** (Fibrinspaltprodukt): Fibrin wird durch XIIIa quervernetzt -\> plasmininduzierte Abspaltung D-Dimer, in Folge einer sekundären Hyperfibrinolyse (Embolie, TBVT)

Answer 43

= früher Anteil einer Entzündungsreaktion, ↑ verschiedener Plasmaproteine, Fibrinogen, CRP, IL-6, Ferritin usw. Albumin + Transferrin, Komplementfaktor C3/C4, α₁-Antitripsin ↓ 1. **BSG** (Blutkörperchen-Sekungs-Geschw.): bei Verdacht auf Entzündung, Na⁺-Citrat-Blut wird auf 200 mm aufgezogen + Erys sinken ab, akute Phase Protein heben Abstoßung der Erys auf -\> irreversible Ery-Aggregate, stark beeinflussbar, reagiert auf APP erst nach 24h 2. **C-reaktives Protein (CRP)**: Anstieg nach 6-10h + Abfall nach 24h = Nachweis kurzfristiger Änderungen, normal \<10 mg/l, wird in der Leber gebildet, weniger beeinflussbar als BSG

Answer 44

1. AG haben meist mehrere **Epitope** (Molekülabschnitt welcher spez. Immunantwort auslöst), AK mehrere Bindungsstellen -\> unterschiedlich große Komplexe je nach Mengenverhältnis 2. Epitope löslicher AG + AK bilden Präzipitate (Agglutination + Niederschlag), Epitope ganzer Partikel + AK -\> Agglutination 1. **Immundiffusion**: Qualitative + quantitativr Analyse von AG/AK-haltiger Proben, Ausbreitung in Agargel + Präzipitation in der Äquivalenzzone, _einfach_ -\> 2te Komponente im Gel, _doppelt_ -\> beide Komponenten in der Lösung mit Gelwand dazw.-\> wandern aufeinander zu -\> Präzipitation 2. **Elektrophorese**: Aufteilung nach Ladung + Größe bei Hb-Pathien + bei multiplen Myelomen -\> Immunelektrophorese = Immundiff. + Elektroph. 3. **Coombs-Test**: Nachweis Blutgruppen

Answer 45

1. AG/AK werden an Träger gekoppelt (Latexpartikel) -\> bei Agglutination wird Träger sichtbar, je mehr AK im zu testenden Blutserum vorhanden sind, desto ↑ ist dieser Komplementverbrauch -\> Komplementverbrauch wird durch Testerys nachgewiesen -\> sind Komplement-faktoren noch vorhanden = Lyse der Erys 2. **Komplementbindungsreaktion (KBR)**: AG/Ak-Komplexe bindet Komplement wenn IgM + IgG beteiligt sind mit Hilfe eines hämolytischen Systems, erst Test-Komplement, dann die Test-AK beladenen Erys, Ag-Ak-Komplexe im zu unters. Serum + Testerys konkurrieren * **Keine Hämolyse**: Ag-Ak-Reaktion -\> Ag-Ak-Komplexe -\> bindet Komplemente -\> Erys können nicht binden -\> AK vorhanden * **Hämolyse**: Keine Ag-Ak-Reaktion, Testerys binden an Komplement -\> Hämolyse -\> keine AK

Answer 46

= Bestimmung **Substanzen bei ↓ Konzentration** mit kopetitiven/nicht-kompetitiven Verfahren, Reaktionspartner in Lösung vorliegen oder an Festphase gebunden (ELISA), Nachweis photometrisch oder indirekt durch Ak-Bindung 1. **Immunfluoreszenz**: _indirekt_ = erst AG-AK-Reaktion, ein gegen den AK gerichteter markierter AK bindet + macht AG-AK-Reaktion sichtbar (Sandwich), _direkt_ = AG wird mit fluoreszendierendem AK markiert, markierte AK können in Fluoreszenz-Mikroskop nachgewiesen werden für Autoimmun-KH + Tumor-Nachweis 2. **Radioimmunoassay (RIA)**: kompetitv, AG konkurriert mit radioaktiv markiertem AG = "Tracer" um den AK, nach Inkubation wird Strahlung der AG-AK-K gemessen + der Rückstände, RIST/RAST (radio-immunosorbent-test) sind ähnliche radioimmunologische Tests 3. **Enzymimmunoassay**: ELISA, AG-AK-Reaktion wird durch markierten AK sichtbar gemacht, welcher gezielt an IgM, IgG, IgA bindet, Markierung zweiten AK durch alk. Phosphatase führt zu sichtbaren Farbreaktion -\> spezif. AK gerichteter enzymgekoppelter AK bindet weil es für untersuchten AK kein enzymgek. AK gibt 4. **Durchflusszytometrie**: Markierte/monoklonare AK wird Differenzierungs-AG dargestellt, Fluoreszenz ist Maß für AG-Dichte, Auswertung durch Durchflusszytometer

Answer 47

1. Nachweis strukturelle + numerische Abberationen 2. Bei akuter Leukämie: vitale Leukämiezellen aus Blut/KM werden in Metaphase arritiert + Karyotyp bestimmt, für Metaphasen-Präparation müssen sich Zellen teilen was Tumorzellen Probleme bereitet 3. Meistens strukturelle Aberrationen (Translokation, Deletion, Inversion), Karyotyp hat relevanz

Answer 48

= Durch DNA-Hybridisierung -\> Sonde bindet an komplementäre DNA-Sequenzen, Lokalisation + Kopien werden ausgewertet, kann auch in anderen Phasen untersucht werden + auch nicht-teilungsfähige Zellen 1. **Direkter Nachweis:** Fluoreszenzfarbstoff ist direkt auf DNA-Sonde, Analyse erfolgt sofort nach Hybridisierung 2. **Indirekter Nachweis**: Sonde ist nicht direkt mit Farbstoff markiert, sondern mit Stoff, an den erst nach Hybridisierung fluoreszierende Stoffe binden können (komplizierter, aber sensitiver)

Answer 49

= **Polymerase chain reaction**, ermöglicht millionenfache Amplifikation einer DNA-Sequenz, in 4 Schritten 1. **Denaturation**: Erhitzung auf 94° 2. **Zugabe Primer**: Anlagerung Primer an DNA-Sequenz 3. **Synthese komplementärer Stränge**: DNA-Polymerase synthetisiert aus Nukleotiden neue DNA-Stränge 4. **Wdh. Schritte 1-3**: bis zur gewünschten Anzahl - \> DNA-Polymerase ist thermoresistent, somit gleichzeitig Denaturierung, 30-40 Schritte = 1 Mio. Kopien, bei Reverse Transkriptase = RNA statt DNA, für initiale Diagnostik maligner hämat. KH + Abberationen/Translokation, Punktmutation - \> *_Taq-Polymerase wird eingesetzt, durch Abstand Primer wird Genproduktgröße bestimmt_*

Answer 50

1. Dient der Identifizierung von Genarragements, DNA wird aus Zelle extrahiert + in Fragmente zerlegt + in Gelelektrophorese aufgetrennt -\> durch Blotting auf geeigneter Membran übertragen, DNA wird fixiert + mit zu untersuchendem Gen mit kompl. Sonde hybridisiert 2. Sonde lagert sich an + Bande entsteht -\> Nachteil: viel DNA nötig 3. Northern-blot mRNA, western-blot Proteine analysiert

Answer 51

1. **Fluoreszenzmarkierte mRNA** mit DNA-Sonde hybridisiert die an festen Unterlage (Array) an bekannten Positionen unbeweglich fixiert sind 2. **mRNA** des Gewebes bindet an kompl. Sonden -\> spezifisches Fluoreszenzmuster 3. Parallele Quantifizierung von mehreren 1000 Genen -\> in Zukunft DNA-Chips mit gesamten Genom -\> für Leukämie-Subtypen

Answer 52

1. Kann große AG ohne AG-präsentierende Zelle eliminieren, Aktivierung durch das AG selber, zudem Säureschutzmantel auf Haut + Magensaft 2. **Unspez. Abwehrzellen**: Makrophagen. Monozyten, Granulozyten, dendr. Zellen, NKZ -\> Makrophagen, Monozyten + dendr. Zellen können durch Chemokine mobile Phagozyten zur Entzündung locken + Immun-antwort verstärken 3. **Humoral**: _Lysozym_ -\> spaltet Zellwand gram+/gram-Bakterien zsm mit Komplement (in allen Geweben, v.a. in Tränenflüssigkeit), _Komplementsystem_ -\> Aktivierung proinflammatorischer + immunaktiver Moleküle, _Akute-Phase-Protein_: CRP, Proteaseinhibitor α₁-Antitripsin, Fibrinogen für Gerinnung, Coeruloplasmin + Ferritin (metallbindend), Haptoglobin, _Zytokine_: IL-1/6, TNF-α, aktivieren weitere Phagozyten + Entzündungszellen, _Interferon-α_: von Granulozyten + Fibroblasten produziert -\> hemmt Virusaktivität

Answer 53

1. **Spez. Abwehrzelle**: B-Lymphozyten + Ag-spez. T-Lymphozyten, **Humoral**: Immunglobuline + Zytokine 2. Können nur kleine AG erkennen, große AG müssen erst vom unsp. IS präsentiert werden -\> nach Bindung klonale Expansion + Aktivierung humeraler Antwort 3. Vorgang v.a. in sek. lymph. Organen (Lymphknoten, Milz, Lymphgewebe)

Answer 54

1. Pathogene dringen trotz Haut/Schleimhaut ein -\> **Phagozytose** (Makrophagen, Monozyten, Neutrophile) -\> werden durch _Chemotaxis_ angelockt z.b durch Komplementfaktoren (C4, C5), Prostaglandinde, Leukotrien B4, PAF (platelet activated factor), Zytokine 2. **Endozytose** **des AG** unspez. durch Phagozyten, durch Opsonierung erleichtert -\> KF C3b/AK ans AG, dann an Membran -\> Bildugn Pseudopodien -\> Phagosom (umhüllen Pathogen + internalisieren AG) 3. **Proteolyse + Zerlegung AG**: Phagosom + Lysosom verschmelzen zu Phagolysosom + Mikroorg. werden abgetötet durch lysos. Enzyme (Protease, Peptidase) + abgebaut -\> Neutrophile bildet reaktive O₂-Metaboliten wie H₂-Peroxid (H₂O₂), Peroxidanionen (O₂^-), Hydroxy-radikale (OH^-) = erleichtern Abtötung Bakterien, wenn Pathogen zu groß setzen Eosinophile Signale für weitere Immunzellen frei 4. **Bindung Peptidfragmente an HLA-II-Proteine** 5. **Transport Peptid-HLA-Komplex + Präsentation**: T-LZ wird über Rezeptor an AG gebunden + präsentiert -\> CD8⁺-Zellen töten AG ab, CD4⁺ führen zu klonaler Expansion + Zytokinen -\> aktivieren B-Zellen welche Ig produzieren

Answer 55

=\>30 Proteinen im Blut (aus Leber), durch Pathogenen/AK-AG-Komplexe aktiviert \> Kaskade proteolytischer Reaktionen, erst inaktiv \> proteol. aktiviert 1. **Opsonierung von Pathogenen**: aktivierte KF werden auf Pathogenoberfläche abgelagert + von Phagozyten erkannt 2. **Lyse von Pathogenen**: Durch KF auf der Pathogen-oberfläche (Membran-Angriffskomplex) wird KF C9 polymerisiert -\> Bildung Membranporen + Lyse der Pathogene 3. **Bildung von Anaphylatoxinen**: Aktivierung C3, C4, C5 \> Toxine welche inflammatorisch wirken, indem sie die Degranulation v. Mastzellen + Phagozyten induzieren + Leukozyten anlocken -\> wenn zu viele freigesetzt = anaph. Schock 4. *_C5a ist ein Chemotaxin_* = lockt Neutrophile an 5. **Klassische Aktivierung:** AG-AK-Komplex aktiviert C1 + IgG + Spaltung C3 \> C3a + C3b 6. **Lektinweg**: über Bindung von Lektin an Zuckerreste auf der Pathogenoberfläche aktiviert 7. **Alternative Aktivierung**: Polysaccharidzellwand-komponente aktiviert *_C3 -\> C3a = alternativ!_* = alternative Weg ist AK-unabhängig und somit auch nicht auf das spez. Abwehrsystem angewiesen 8. Relevant sind KF C1-C9 = *_9 Komponenten!_* - \> Opsonisierte Bakterien (vom KS mit AG bedeckt und somit eliminierbar) aktivieren das K.S. *_nicht über den klassischen Weg_*, sondern alternativ (Faktor B + C3b lagern sich Mg²⁺-abh. zu Komplex) - \> *_5ca hat chemotaktische Wirkung_* * -\> _alternative Reaktionsweg = C3/C3a_* * -\> _bei PNH ↑ Sensibilität für komplementvermittelte Lyse_* * -\> _IgM-AK können KS aktivieren, haben konstante H-Teil, gehören zur prim. Immunantwort, kommen in gelöster + membranständiger Form vor_* *→ kann durch AG-AK-Komplexe, Immunkomplexe + direkt durch Erreger aktiviert werden → KS ist bei Opsionierung beteiligt + hat kaskadenartige Aktivierung → führt zur Zytolyse von Bakterienzellen → KF sind Glykoproteine + können bei der Abwehr von Fremdzellen durch limitierte Proteolyse aktiviert werden → KF können tlw. Vorstufen von Mediatoren der Entzündung sein + werden in der Leber synthetisiert* * → Makrophagen haben Rezeptoren für KF* * → kann durch Bakterien gebundene AK aktiviert werden* * → bildet ionendurchl. Poren in Zellen bei Aktivierung + enstandene K-Fragmente erhöhen die Gefäßpermeabilität*

Answer 56

1. Zuckerhaltige Peptide die Steuer-, Kommunikation-, Wachstumsfunktion übernehmen, es gibt: 2. Interleukine, Tumor-Nekrose-Faktoren (TNF-α/β), Interferone, Chemokine, Wachstumsfaktoren 3. Werden bei Entzündungen/Malignomen/Trauma von B/T-Zellen/Makroph/Monozyten synthetisiert -\> wirkt auto + parakrin

Answer 57

1. Anamnese, körperl. Untersuchung, Hb, Htk, MCV, Ery + Retikulo-Zahl, MCH, Ferritin 2. **Erys ↓** = noch keine Anämie da es vom Hb jedes Einzelnen abh. ist (MCH) -\> bei Fe-Anämie sind Erys normal aber Hb stark ↓ 3. **Retikulozyten**: Eintelung Hyper/Hyporegenerativ 4. **Ferritin ↓**: Eisenmangelanämie 5. Bei Anämie -\> Blutausstrich um Morphologie zu sehen -\> 80% ausgelöst durch Eisenmangel + chronische KH 6. Bei Verdacht auf Bildungsstörung = KM-Biopsie, wenn Hb-Pathie = Hb-Elektrophorese, bei hyporeg. normo bis makrozytären Anämien -\> VitB12 + Folsäure + Transaminase + Nierenwerte + EPO 7. Wenn Hyperregenerativ -\> Haptoglobin + Coombs-Test

Answer 58

= Mikrozytäre Anämie (MCV ↓) = häufigste Anämie 1. **Diagnose**: Blasses Hautkolorit, blasse Skleren, MCH ↓, Vegetarier, MCH/Hb/Ferritin/Eisen ↓ Transferrin ↑ 2. _Keine_ Petechien (Blutungen aus Kapillaren in Haut + Schleimhäute, gestörte Gerinnung) 3. **Diagnose:** _Keine_ primäre Untersuchung = KM-Punktion, Colon + Gastroskopie da Ursache häufig chronischer Blutverlust 4. Typischer Laborterminus bei Fe-Mangel = Hypochrom (blass/farblos) 5. **Resorption** Fe²⁺ wird leichter resorbiert als Fe³⁺, bei SS + Wachstum + Blutung ↑ Fe-Bedarf (nicht Auto-AK) 6. **Therapie**: nach 1 Woche Therapie -\> Retikulozyten ↑

Answer 59

= Anämie mit **vergrößerten Erythrozyten**, MCV ↑ (80-95 fl), MCHC normal (MCV = 80–96 fl, MCH = 28–33 pg), Name weil viele Megaloblasten im KM **Ursache** (\> 115 fl): DNA-Synthese im KM ist beeinträchtigt durch Vit B₁₂/Folsäure Mangel -\> für Thymidilatsynthese der DNA notwendig * Resorption↓ durch IF-Mangel, Mangel B12 bei Veganern * Folsäure ↓ durch Medikamente, Mangelernährung, SS, Alkoholikern * Bei M.Biermer AK gegen IF (Autoimmungastritis) **Symptome**: Anämiesymptome, Panzytopenie, atrophische Glossitis (rote/brennende Zunge) 1. **Vit B12-Mangel**: hämatologische, neurologische + gastroint. Störungen -\> neuro erst bei sehr ↓ B12 durch funikuläre Myelose (Myelinbildungsstörung) bis zur Ataxie, Epithelschäden -\> Mundwinkelrisse + Atrophie 2. **Folsäuremangel**: nur hämatologische Symptome, oft bei Mangelernährung/chron. Alkoholismus **Diagnose**: Anamnese - Ernährung + Medikamente, Hb↓, MCH + MCV ↑, MCHC →, durch DNA-Störung sind Retikulozyten ↓ = hyporegenerative KH 1. _Blutausstrich_: Anisozytose (untersch. Größe) 2. _Holotranscobalamin_: Transportiert Vit B12 + bei ↑Homocystein + Methylmalonsäure (Synthese nur mit Vit B12) = Mangelzustand **Therapie**: Substitution B12 + Folsäure (Lifestyle ändern) -\> 1.000 μg Cyanocobalamin i.v./i.m. für 1 Woche (nicht bei Thrombopenie!), 500 μm/Woche, dann alle 6 Monate, nach Gastrektomie -\> lebenslange Substitution, Folsäure 5 μg/Tag

Answer 60

= Mangel Cobalmine = **perniziöse Anämie (M. Biermer)** **Schilling-Test:** Nachweis perniziöse Anämie, Vit B12 wird verabreicht + gemessen (meist ↓ Aufnahme), Zugabe IF -\> sollte B12 ↑ = IF-Mangel, ist B12 → = Malabsorption, da radioaktiver Stoff, besser IF-AK nachweisen **Therapie:** parenterale Substitution, Vit B12 ist nicht fettlöslich, Aufnahme durch IF (Bildung im Magen) im Ileum **Pathogenese**: B12-Mangel aufgrund gestörter Resorption (zu viel Magenschutz), IF-Mangel (Gastritis, hier wird IF gebildet) -\> wenn autoimmun = AK gegen IF, bei Alkoholismus ↓ B12, *_neurol.Symptome_* da B12 Cofaktor für *_Methylierung von Homocystein -\> Methionin_* = gestörtes Vibrationsempfinden, *_Megaloblasten im KM_* -\> führt nicht zu verlängerter Thromboplastinzeit (extr. Gerinnung), nicht typisch *_Melaena_* (Teerstuhl) -\> typisch ist Ikterus/Glossitis/atrophe Gastritis/MCV ↑

Answer 61

1. **Ursache**: Makrozytose oft bei **Alkohol-KH** -\> oft ohne Anämie -\> nicht B12 da sonst Megaloblasten vorhanden wären 2. Vergrößerung Erys durch Lipidablagerung bzw. Reifestörung im KM (Vermutung) 3. Evtl auch bei **Myxödem** (generalisierte Ödeme durch Hypothyreose)

Answer 62

= **alle Anämieformen**, bei denen **rote BK ihre normale Lebensdauer nicht erreichen**, _kompensiert_ wenn durch ↑ Erythropoese keine Anämie vorliegt, **Einteilung** in: 1. _Entstehung + Schädigungsart_: hereditär (erblich) -\> alle korpuskulären Ery-Defekte, erworben meist extrakorpuskulär, Ausnahme - _nächtliche Hämoglobinurie (PNH)_ = erworben + korpuskulär, durch erworb. Stammzell-KH kommt es zu ↓ Synthese von Proteinen des Ery-Skeletts -\> instabil -\> komplementvermittelte Lyse 2. _Abbauort_: intravasal -\> Abbau in der Blutbahn, extravasal -\> Abbau in KM, Leber, Milz durch MMS -\> normal in der Milz nach 120 T, bei path. Hämolyse = ↑Abbau in Leber + KM, wenn MMS erschöpft = extra-vasal durch Bindung Hb an Haptoglobin -\> transportiert es zum MMS wo Hb-Haptoglobin-Komplexe abgebaut werden, bei Erschöpfung = Ausscheidung freies Hb durch Urin 3. **Korpuskulär**: Defekt der Membran (Sphärozytose), der Enzyme (G-6-P-H-Mangel), der Hb-Synthese (Sichelzell- Thalassämie) 4. **Extrakorposkulär**: Immunohämolyse durch AK, Rhesus-Inkompatibilität, Medikamente, mechanisch bei Herzklappen/Prothesen, toxisch/parasitär, Stoffwechsel-KH oder Hypersplenie (Splenomegalie) *_-\> bei PNH (Paroxysmale nächtliche Hb-urie) liegt eine ↑ Empfindlichkeit der Erys gegenüber komplementvermittelter Lyse zu Grunde_* (Erys sind instabil \> werden abgebaut)

Answer 63

**Symptome**: Durch extreme Kompensationsfähigkeit des KM (5/6-fach) = Erkennung sehr spät, allg. Anämiesymptome, dunkler Urin durch Hyperbilirubinämie (Abbauprodukt Hb), durch ↑ Urubilinogen sind Gallensteine möglich + evtl. Splenomegalie + *_Ikterus durch ↑ Uribilinogen_* (Skleren/Haut gelb) **Diagnose**: Hb, Htk u. Erys ↓ * ↑ _Blutbildung_ = Retikulozytose + erythropoetische Hyperplasie des KM * _Erythrozyten-Schädigung_ veränderte Morphologie, osm. Resistenz - Testung durch Zugabe NaCl -\> Normale platzen bei \<0,46%, Lebensdauer ↓ * _Erythrozyten-Abbau_: Anfangs durch MMS -\> dann freies Hb durch Haptoglobin gebunden -\> dann Ausscheidung durch Urubilinogen im Uri; Starkobilinogen im Stuhl * **Haptobilin**: Transportproteine welches freis Hb intravasal transportiert (weil freies Hb nierentoxisch ist) bei i.v. Hämolyse wird Haptoglobin aufgebraucht und sinkt, bei extrav. Hämolyse sinkt es erst sobald das MMS erschöpft ist = empfindlichster Marker! **Anstieg:** Alanin-Aminotransferase (ALT, GPT), Aspartat-Aminotransferase (AST, GOT), Kalium (K), Laktat-Dehydrogenase (LDH) *_nicht Cholinesterase (CHE)_* *_-\> bei Autoimmunhämolyse sind Retikulozyten ↑, bei Malaria -\> Bestimmung Blutausstrich bei Fieberschub_* *_-\> Typischer Befund bei hämolytischer Anämie (chron. Hämolyse): ↑Plasmakonzentration von unkonjugiertem Bilirubin_* -\> bei artifizielle Hämolyse wird Aktivität von LH am meisten ↑ (Blutabnahme)

Answer 64

**Intravasal:** Retikulozyten ↑, Bilirubin ↑, Haptoglobin ↓, freies Hb +, Hb-urie +, Hämosiderinurie + **Extravasal:** Retikulozyten ↑, Bilirubin ↑, Haptoglobin → bis ↓, freies Hb -, Hb-urie -, Hämosiderinurie - (Hämosiderin = phagozytäres Abbauprodukt von Erys + Hb, bei größeren Blutungen vorhanden)

Answer 65

= **häufigste vererbte hämolytische Anämie** **Ursache**: Defekt/Mangel Strukturprotein Ankyrin (50%, aut.dom) oder Spektrin (20%, aut. rez, Aktin-bind. Protein), Zellstabilität ↓ durch mangelnde Interation zw. Zytoskelett + Membran -\> Erys werden kugelförmig = Sphärozyten, verhindern Mikrozirkulation + werden vorzeitig durch MMS abgebaut **Symptome**: Anämiesymptome, Splenomegalie durch ↑ Abbau + reziv. Ikterus, schmerzhafte vasokonstruktive Krisen mit Organ-Infarkten + Gallenkolik **Diagnose**: + Familienanamnese, osm. Resistenz ↓, Hämolyse-zeichen, Blutausstrich -\> kleine Mikrosphärozyten ohne zentrale Aufhellung **Therapie**: Wenn symptomatisch -\> Splenektomie - verhindert weder Bildung noch Anzahl ↓ aber Abbau verlangsamt + Hämolyse vermindert, bei subtotaler Splenektomie -\> Hb-Normalisierung + Hämolyse ↓ -\> CAVE: 2-3 Wochen vor Splenektomie muss Impfung gegen Pneumokokken + haemophilus influenza gemacht werden um OPSI (overwhelming post-splenectomy infection) zu verhindern

Answer 66

= ähnelt Sphärozytose, mit milderem Verlauf * **Ursache**: genet. Mutationen (aut.dom.) führt zu defekter Zusammenlagerung von Spektrin-Heterdimeren zu Heterotetrameren -\> Ellipsenform (Spektrin = Aktin-bindendes Protein), **Diagnose**: morphologisch * Splenektomie nur in 10-15% nötig

Answer 67

= eine **angeborenen, korpuskulären hämolytische Anämie**, aufgrund eines x-chrom. vererbten Enzymdefekts, häufigste Enzymkrankheit (Asien, Afrika, Mittelmeer) ## Footnote **Ursache**: Punktmutation/Deletion im G-6-P-DH-Gen führt zu ↓ NADPH durch den Pentosephosphatweg -\> kein Schutz mehr vor oxidativem Stress -\> frühzeitiger Abbau **Symptome**: starke Schmerzen (Bauch/Rücken) durch akute hämolyt. Krise durch Infektionen, Favabohnen, Medikamenten, ♀ meist Konduktorinnen \> halbe Enzymaktivität \> Schutz vor Malariapsodien da zu schneller Ery-Abbau \> keine Vermehrung **Diagnose**: Anämie/Hämolyseparameter, Nachweis von Heinz-Innenkörperchen + degeneriertem Hb, Poikilzyten (abnorm geformt), zw. hämol. Krisen normalisiert sich Blutbild -\> Beweis durch ↓ G-6-P-DH **Therapie**: Auslösende Noxen meiden, bei schwerer Anämie Bluttransfusion, bei Säuglingen Phototherapie

Answer 68

= **angeborene, korpuskuläre hämolytische Anämie**, durch aut.rez. Glykolysestoffwechsel-Defekt (letzter Schritt aerobe Glykolyse - ATP + Pyruvat) -\> ↑ Zellsteifigkeit -\> Splenomegalie + hämolytische Anämie ## Footnote **Diagnose**: Akanthozyten (Stechapfelform) + Retikulozytose + Pyruvatkinase-Aktivität ↓ **Therapie**: Bluttransfusion v.a. bei Infektion + SS, Splenektomie kann Transfusionshäufigkeit ↓

Answer 69

= **vorzeitige Ery-Lyse** durch AK-Bildung, Art ist abh. von AK-Art (IgM/IgG), AIHA tritt geschlechtsunabh. in jedem Alter auf -\> 70% haben Wärme-AK, 15% Kälte-AK u. 15% beide AK **Ursache**: primär immer idiopathisch (unbekannte Ursache) * _Wärme-AIHA (IgG)_: sekundär durch maligne Lymphome bzw. Neoplasien, rheumatische KH (Autoimmunreaktion am Stütz- /Bewegungsapparat), Medikamente, Viren * _Kälte-AIHA (IgM)_: sekundär durch maligne Lymphome, Infektionen durch Mykoplasmen/Mononukleose **AIHA durch Wärme-AK**: IgG (Optimum = 37°) AK binden + opsonieren Erys \> Abbau durch Makrophagen im MMS von Milz/Leber, führt zu hämolyt. Anämie mit variablem Schweregrad **AIHA durch Kälte-AK**: IgM (Optimum = 4°), AK fixieren Komplement aus Erys -\> Zerstörung Erys über Komplementweg -\> bei Kälteexposition \> Agglutination \> Akrozyanose, im Blutausstrich Agglutination -\> Kälte meiden **Symptome**: unspez. Anämiesymptome, Splenomegalie, Fieber, Ikterus, brauner Urin -\> hämolytischer Schock, Sphärozyten **Therapie**: Immunsupression (Kortikoide, entzündungshemmend + schmerzstillend), evtl. Splenektomie u. Ery-Konzentrate

Answer 70

= rh- Mutter mit bereits rh+ Kind bildet rh-D-AK (IgG = planzantagängig) -\> bei zweiten rh+ Kind ist fetale Hämolyse möglich \> ## Footnote **Symptome**: Hydrops fetalis (Tod in utero), wenn mild -\> Ikterus, Anämie, Hepatosplenomegalie (Leitsymptome), Schädigung ZNS durch unkonj. Bilirubin **Diagnose**: Nabelvenenblut zeigt Anämie, ↑ Retikuloz + Bilirubin **Therapie**: Transfusion beim Fetus, Phototherapie (Umwandlung Bilirubin -\> wasserl. Isomere) **Prophylaxe**: Anti-D-AK werden in 28 SSW + 72h postpartal verabreicht um Immunisierung zu verhindern, bei Abort ecc. ist Immunisierung ab 6 SSW möglich -\> Anti-D-AK nötig **AB0-Erythronlastose**: Mutter 0, Kind A/B -\> Mutter hat nicht-plazentag. IgM-AK bei Immunisierung auch IgG-AK -\> Hämolyse -\> milder Verlauf das Anti-A/B-AK geringe Potenz

Answer 71

1. **Immunhämolytische Anämien**: AIHA (Kälte/Wärme-AK) 2. **M. haemolyticus Neonatorum**: rh- Mutter, 2ten rh+ Kind 3. **Ery-Zerfall**: durch Herzklappen/Prothesen + mikroangio-pathisch 4. **Marschhämoglobinurie**: Ery-Schädigung zw. Mittelfuß-knochen bei langen Märschen, freies Hb im Urin 5. **Infektion**: Malaria, G-6-P-DH 6. **Chemische/Physikalische Noxen**: Medikamente, Arsen, Blei, toxische Gase, Verbrennungen, ↑ Kupfer 7. **Paroxysmale nächtliche Hb-urie (PNH)**: erworben, korbuskulär, intravasal

Answer 72

= **einzige erworbene korpuskuläre Anämie** **Ursache**: spontane X-chrom. Mutation des PIG-A-Gens (Mangel an Glykosyl-Phosphatidyl-Inositol GPI) \> komplementhemmede Faktoren fehlen \> intravasale Hämolyse + Aggregation (Hyper-koagulabilität) **Symptome**: chronischer Hämolyse, Panzytopenie + Thrombose, starke Bauch/Rückenschmerzen -\> akuten Krisen (bei Infektion, Transfusion, OP usw.) -\> Komplikation durch Thromben, zeitweise Splenomegalie + Ikterus (↑ Bilirubin) **Diagnose**: Nachweis Mutation, Hämolysezeiche, Panzytopenie, Coombs-Test negativ = AK die BK anderer Menschen zerstören durch Allo-Immunhämolytische Anämie (allo = anders), bei Auto-IHA Zerstörung eigener RBK * kann in aplastische Anämie oder akute myeloische Anämie übergehen, Lebenszeit 10-15 J. **Therapie**: allogene Stammzelltransplantation, Volumensubstitution, Kortikosteroiden und Transfusion

Answer 73

= **quantitative Störung der Hämoglobinsynthese** durch aut.rez. Mutation im Globingen \> fehlerhafte α-Globin + β-Globin-Kette \> _mikrozytäre hypochrome Anämie_ ## Footnote **Pathogenese**: α-Thalassämie = Deletion auf Chrom 16 (beide Genloci = α^-Thalassämie), bei β-Thalassämie strukt. Defekt auf Chrom 11 -\> ↓ Produktion von Globinketten = ↓ Hb in Erythro-blasten -\> hypochrome Erys + Anhäufung normal gebildeter Globinketten + Abbau erythrop. Vorläuferzellen = ineffektive Hämatopoese + Hämolyse (extrav. MMS, intrav. komplementär) **α-Thalassämie**: _4 inaktive Gene_ = keine α-Kette, Hb fehlt bei Fetus -\> hydrops fetalis, _3 inaktive Gene_: HbH-Erkrankung -\> Hb H (β₄) entsteht (fetal Bart-Hb = γ₄) -\> schwere mikrozytäre, hypochrome Anämie + Splenomegalie, _1-2 intakt. Gene_ ( 1 = α⁺Thalassämie/2 = α^_Thalassämie heterozygote Thalassämie -\> keine Anämie, klin. inappararent **β-Thalassämia -\> major**: homozygot (im 3-6 M bei Umstellung γ \> β-Kette): HbA fehlt \> nur HbA₂ and HbF, Splenohepatomegalie, KM-Hyperplasie + extramed. Blutbildung (Gesicht), chron. Hypoxie, überschüssige Hb-Ketten führen zu intra + extravasaler Hämolyse, **Intermedia**: Ikterus + Splenomegalie, **Minor**: asymotomatisch + milde Splenomegalie, HbA₂ + HbF ↑ **Diagnose**: Hypochrome/mikroz. Anämie, HbF + HbA2 bei α-T. nicht ↑, bei β-Thalassämie = *_HbF + HbA2 bei 50% ↑_*, bei starker Hämolyse = LDH + Bilirubin↑, Haptoglobin ↓, _Goldstandart_ = Elektrophorese mit typischen Bandenmuster, Genanalyse mit PCR **Therapie**: minor: *_Eisenüberschuss_,* intermedia*: _FE-Chelatbildner_*, major: SCT, Transfusion, Fe-Chelatbinder! Prognose von Hämosiderose ind. Kardiomyopathie + Infektionen bei Splenektomie bestimmt -\> Bei α-Thalassämie HbF (γ) + Hb‐β im Überschuss -\> bei Diagnose HbF und HbA2 nicht ↑

Answer 74

= aut.dom. **qualitative Hämoglobinopathie** führt zu Sichelform **Epidemiologie**: Häufigste Hb-KH, v.a. Afrika/Amerika/Orient, 40-50% der Afrikaner sind heterozygot HbS, homozytog HbSS **Pathogenese**: qualitativ = Synthese 1 Kette fehlerhaft durch Punktmutation im β-Globin-Lokus auf Chrom 11 -\> es entsteht HbS statt normales Hb = hat auch zwei α + β-Globinketten aber statt Glutaminsäure \> Valin * _Problem_ (nur) im desox. Zustand -\> HbS lagert sich zu Dimeren/Molekülketten = Sichelzellen zsm \> verlegt die Kapillaren \> Mikroinfarkte, Organschäden, HWZ ↓ (hämolytische Anämie) -\> selekt. Vorteil bei Malariapsodien **Symptome**: _Heterozygot_ = klin. inapparent da nur 25-45% HbS , Erys sind unauffällig, bei SS/Höhe evtl. Symptome _Homozytog_ = Htk ↓ (18-39%), Erys leben 10-15 T, schwere Anämie, bei normalen Zustand = klin. irrelevant, bei Hypoxie/Azidose/Infektion \> vasookklusive Krise mit Organinfarkt -\> hamolytische/aplastische/viszerale Krise **Hämolytisch/Aplastisch**: Rapider Hb-Abfall, ↑ Retikulozyten bei hämolytischer Krise, ↓ bei aplastischer (Auslöser: Porvoviren, Folsäuremangel), _Symptome_: Knochenschmerzen durch kl. Infarkte + Thorax/Pleuraschmerzen + Dyspnoe, Iktus -\> Langzeitschäden = Organinsuffizienz, Ulzera, Erblindung **Viszeral:** Mikroinfarkte in visz. Organen \> akutes Abdomen + hypov. Schock/Nekrose/Infektion = _Sequestrationskrise_, Hypo- Asplenie durch Infarkte = Infektanfälligkeit (Schutzimpfung erforderlich), Symptome erst ab 6 Lj. (HbF -\> HbS) **Diagnose**: _Homozygot_ = ↓ Erys/Htk ↑Hb/Retikulos ↑ LDH/Bilirubin, ↓ Haptoglobin -\> Elektrophorese 80-95% HbS **Prophylaxe**: Vermeidung von Hypoxie, Exsikkose, genügend Folsäure, Schutzimpfungen + Penicillin vom 3-5 Lj. **Akuttherapie**: bei akuter Krise \> kristalloide isotone Lösung zur Verbesserung der Durchblutung, Schmerzlinderung NSAR, bei SS/OP sichelzellnegative Ery-Konzentrate, kurative Therapie durch allogene KM-Transplantation *-\> Normalen Hb hat _keine_* unterschiedliche Bindungskapazität von Sauerstoff *als HbS (Problem _nur_ im desoxyg. Zustand)*

Answer 75

= ab 4 Wochen oft **normochrome/normozytäre Anämie** durch Hb-Abfall (9 mg/dl), 2.häufigste Anämieform (20%) **Pathogenese**: Durch Freisetzung von Entzündungsmediatoren (Zytokine, IL-1/6, Tumor-nekrose-Faktor) führt zu: * ↓ Erythropoese durch gestörte Eisenhomöostase + EPO-Ansprechbarkeit - Makrophagen werden mit Fe überladen + wenig freigesetzt = relativer Fe-Mangel -\> Fe-Einbau in Häm-Molekül ist gestört, Zytokine ↓ EPO-Bildung + EPO-Empflindlichkeit der Progenitorzellen * Erys werden durch Überaktivität vom MMS nach 80-90 Tagen abgebaut **Symptome**: allg. Anämiesymptome **Diagnose**: Hyporegenerative (Magel EPO) normochrome, normozytäre Anämie, Hb/Htk/Erys/Retikulozyten ↓ Ferritin ↑ BSG + CRP ↑, bei KM-Untersuchung ↑/→ Eisenspeicher **Therapie**: Grunderkrankung kurieren, wenn starke Anämie = Ery-Konzentrate, Eisensubstituion kontraindiziert, Transferrin-Rezeptor ↓/→ (bei Fe-Anämie ↑), TEBK ↓ (bei Fe-Anämie ↑)

Answer 76

= **hämatopoetische Insuffiziez des KM** (Zellgehalt \<25%), durch autoimmun. Prozesse + periphere Panzytopenie (bzw Bizytopenie), 2 Mio/Jahr (selten), *_hyporegenerative Anämie_* ## Footnote **Ursache:** _kongenital_ -\> Fanconi-Anämie durch defektes DNA-Reparatursystem + häufige Chromosomenbrüche, _exogen_ durch Medikamente, Chemikalien, ionisierende Strahlung, Viren, Autoimmun-KH -\> *70% idiopathisch* **Pathogenese**: Autoimmunreaktion der T-LZ gegen hämatop. Stammzellen, durch Zytokine \> Zytolyse, Theorie = durch Noxen Autimmunreaktion \> aufgrund unbek. genet. Prädisposition Auslösung der aplastischen Anämie **Symtome**: Allg. Anämiesymptome, Neuropenie (fieberhafte bakt. Infektion v.a. Mund/Nasen/Rachenraum, Thrombopenie, Zahnfleisch/Nasenbluten, Menorrhagie (↑ Menstruation), wenn Lymphknoten ↑ + Splenomegalie = keine aplastische Anämie **Diagnose**: Panzytopenie, hyporegenerativ (Retikuloz ↓), normo-chrom/zytär, durch KM-Punktion/Aspiration \> leeres KM, ersetzt durch Fettmark -\> nur MMS, andere Vorläuferzellen fehlen

Answer 77

**Differentialdiagnose:** paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie: Retikulozyten ↑, Hämosiderin im Urin, Nachweis Genmutation, myelodysplastische Syndrome (MDS): fehlerhafte Hämatopoese, AML: Blasten im Blut/KM-Ausstrich, schwere megaloblastäre Anämie: Vit B12/Folsäure-Mangel, megalobl. Erys, transitorische Panzytopenie: nach Virusinfektion **Therapie**: Auslöser (falls bekannt) beseitigen, allogene SCT (HLA-identisch), immusupressive Therapie \> *_Steroide_*, wenn akut = Transfusionen/Antibiotika **Prognose:** bei SCT (HLA ident) = \>70% Heilung, kann zu MDS, AML o. PNH werden = prämaligne Blut-KH, unbehandelt sterben 75%, prognostisch relevant = Granulozyten

Answer 78

= **maligne Transformation einer frühen myeloischen Vorläuferzelle** **Epidemiologie**: 3/100.000 pro Jahr = häufigste Form (80%) aller akuten Leukämien (meist im 7 Lj.) **Pathogenese**: Genet. Mutation \> veränderter Funktion von Schlüsselgenen -\> ungehemmten Proliferation von unreifen, funktionslosen Blasten, verdrängen übrige Zellreihen = Anämie, Granulo-, Thrombozytopenie, ↑ Onkogene (Zellproliferation), ↓Antionkogene (p53-Gen, verhindern Zellproliferation) * Oft Chromosomenabberationen (Transl, Deletion, Inversion) bzw. Genmutation * Verlieren leukämische Blasten ihre Adhäsionsmoleküle für KM-Stroma, wandern sie ins periphere Blut * Primär (AML) oder sekundär nach dysplast. Syndrom bzw. zytostatischen Chemotherapie

Answer 79

= **FAB-Klassifikation** teilt die AML/ALL nach zytomorph. + zytochem. Merkmalen in die Subtypen M0-M7

Answer 80

**Symptome**: B-Symptomatik (Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Fieber), Anämie, Granulozytopenie (Granulozyten + Monozyten sind Lymphozyten), Thrombopenie (Petechien = Blutungen der Haut/Schleimhaut), _Meningeosis leucaemica_ (Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Sehstörung), bei AML M3 zszl. Verbrauchs-koagulopathie (intrav. Gerinnung) **Diagnose**: Leukozyten können ↑ sein (Blasten im periph. Blut als Leukos gezählt), normal oder ↓ sein, deshalb Differential-BB (Anteil Blasten + Neutrophile), meist Thrombopenie + Hb ↓ * _Blutausstrich_: Myeloblasten (leuk. Blasten), ↓ Granulozyten * LDH + Harnsäure ↑ durch ↑ Zellumsatz/Zerfall **KM-Untersuchung**: _Zytomorph_. viele Blasten (große Nukleolen + Granulation - ALL nicht), 25% Auer-Stäbchen, _zytochemische_ Differenzierung nach myel./lymph. Abstammung, _immunphäno-typisierung_ durch AK Nachweis von AG (CD13, CD33), _zytogenetisch_ durch PCR/FISH für Mutationen -\> prognostisch günstige/intermediäre/ungünstige Karyotypen

Answer 81

1. **Induktionstherapie**: 2 Zyklen Polychemotherapie (Cytarabin + Anthrazyklin) für kompl. zytomorph. Remission (\<5% Blasten), in 60-80% der Fälle, unabh. vom Risikoprofil (außer AML M3 - Gerinnungsstörung) 2. **Postremissionstherapie**: stabilisiert Remission, ohne sie 100% rezidiv, je nach Risikoprofil: * _Niedrig_: Konsolidierungstherapie \> Chemo + Erhaltungstherapie alle 4-6 Wochen über 2-3 Jahre * _Intermediär/hoch_: **allogene SCT** (HLA-identisch) = kurativ, HLA-Bestimmung bei Diagnose da in Aplasie nach Chemo nicht mehr möglich 3. **Supportive Maßnahmen**: keimarme Umgebung, Blutkonzentrate, hämatop. Wachstumsfaktoren, 40% erreichen Langzeitremission

Answer 82

= **maligne Neoplasie einer lymph. Vorläuferzelle** durch chrom. Abberation, \>25% Blasten im KM (lymphobl. Lymphom \<25%) **Epidemiologie**: 1/100.000 (selten), häufigste bei Kinder - bei Erwachsenen nur 20% (Gipfel 60 Lj.) **Klassifikation**: Morphologisch, immunologisch, zytogenetisch + nach Zelldifferenzierung + Reifegrad (MIC-Klassifikation) -\> B-Linie-ALL (76%, Pro/Common/Prä/Mature), T-Linie (24%, Pro, Prä, Thymisch, Mature) **Pathogenese**: Lymph. Vorläuferzelle verliert Fähigkeit zur Differenzierung + Apoptose \> klonale Expansion \> andere Zellreihen werden verdrängt \> Noxen sind Risiko, Trisomie 21, Klinefelter, Fanconi-Anämie = prädisponierende Faktoren * 70% chrom. Aberration \> _Philadelpha-Chromosom_ = Fusionsgen durch Translok. t(9;22) (bei CML 100%) **Symptome**: B-Symptomatik, allg. Anämiesymptome, Granulo-zytopenie (Infektionen), Thrombopenie (Petechien, Hämatome). 50% Hepatosplenomegalie, bei Diagnose 60-70% bereits Lymphknotenschwellung + ZNS-Symptome (Mening. leucaem.), bei T-ALL oft Mediastinaltumor mit Druckgefühl

Answer 83

1. **Diagnose**: Blutbild, Blutausstrich, KM-Punktion zeigen Blasten (wie AML), Liquorpunktion \> Blasten vorhanden, ↑Lymphknoten, Hepatosplenomegalie, Organinfiltration * _Zytomorphologisch:_ Blasten ohne Auer-Stäbchen in KM, _zytochemisch:_ PAS, Myeloperoxidase (MPO), unsp. Estarease negativ, im Zytopl. PAS⁺ Strukturen, positive saure Phosphatase = T-Linien-ALL, _immun-phänotypisierung_: mit AK Nachweis von AG auf Blasten \> Differenzierung lymph + myeloischer Blast (CD 13/33) + B (CD 10, 19,20, 22,79) T-Zelllinie (2,3,5,7), _zytogenetisch_: 70% Philadelphia-Chromosom t(9;22) 2. **Therapie**: seit 1980 "Hoelzer-Protokoll" Vorphase., Induktions-, Konsolidierungs-, Erhaltungstherapie, SCT (allogen besser = andere Person als Spender), ZNS-Prophylaxe, Supportivtherapie durch Konzentrate, Wachs-tumsfaktoren (G-CSF) 3. **Prognose**: prognostisch ungünstig = pro-B-ALL, matura-T-ALL, Ph⁺-ALL weil Leukos \>30.000 + spätes Therapie-ansprechen, Therapieansprechen variiert nach Subtyp

Answer 84

= **myeloproliferative Erkrankung der pluripot. Stammzellen**, Drei Phasen: Chronisch \<10% Blasten, Akzeleration \>20%, Blastenkrise \>30% (meist tödlich) **Epidemiologie**: 1/100.000 pro Jahr, *_Gipfel bei 60 Jahren_* **Pathogenese**: alle Leukömiezellen stammen von 1 transf. Stammzelle ab, typisch ist ↑ Bildung von Neutrophilen, 100% durch Philadelphia Chromosom t(9;22), führt zu Expression des onkogenen Fusionsproteins BCR-ABL \> Tyrosinkinaseaktivität ist bei CML-Zelle stets aktiviert (hemmt Apoptose), Phil. Chrom. findet man in GZ, MMS, Erys, Megakaryoz. zu 90% (bei ALL liegt Bruchstelle auf anderer Höhe) - \> *_myeloische + megakaryozytare Zellen sind vermehrt_* * -\> _Differentialdiagnose durch Philadelphia-Chromosom_* bei Linksverschiebung - \> *_durch Translokation t(9;22)_*

Answer 85

**1) Chronisch** (5 Jahre): Oft zufällige Diagnose vor OP bzw. bei Blutuntersuchung \> asymptomatisch/allg. B-Symptome, 500.000 μl Leukos \> Viskosität ↑ \> leukäm. Thromben \> Leukostase-Syndrom (Milzinfarkt, ZVT, ZNS-Symtome) **2) Akzelerationsphase** (einige Monate): B-Symotomatik + abd. Beschwerden durch Hepatosplenomegalie **3) Blastenschub**: ähnelt akuter Leukämie, ↑ B-Symptomatik, Milz bis ins kleien Becken, KM-Insuffizienz, Infektion, Tod * Einteilung durch Anteil Promyelozyten, Blastenm Baso + Eosinophile im Blut **Diagnose**: Blutbild (+ DBB) u. Blutausstrich \> Leukozytose 10.000 - 500.000 (*_normal 4.000-10.000_*), Thrombozytose oder Penie, LDH + Harnsäure ↑_,_ durch ↑ Zellumstatz sind Nieren + Leberparameter ↑ * _Chronisch_: Promyelozyten/Blasten/Eo-Basophile \<10%, Nachweil von Philadelphia-Chromosom * _Akzeleration_: Promyelozyten/Blastem 10-20% im KM, Eo/Basophile \>20% im Blut * _Blastenkrise_: Ausstrich zeigt Hiatus leucaemicus (Fehler in Granulopoese) \>30% Promyelozyten/Blasten im Blut, im KM \>50%

Answer 86

**Therapie**: _Tyrosinkinase-Hemmer-Imatinib_ (wenn Protoonkogen vorhanden, besser therapierbar), Ziel ist Normalisierung von BB + fehlendem Phil.Chrom Nachweis, Imatinib statt Inferferon-α, Zytoreduktion durch Hydroxyurea bzw. Leukapharese (gezielte Zerstörung von Leukos) **Prognose**: _kurativ_: allogene SCT, Mortalität bei 20-40%, _typische CML_ = Ph⁺, BCR-ABL⁺, _Philadelphia-neg. CML_ Ph^-, BCR-ABL⁺, _atypische CML_ Ph^-, BCR-ABL^- (schlechtere Prognose da Imatinib nicht wirkt)

Answer 87

= **Expansion maligner, immunkomp. B-** (95%) **+ T-Zellen** (5%), entsteht als einzige Leukämie nicht im KM ## Footnote **Epidemiologie**: häufigste Leukämieform (30%), 3/100.000, ab 60-80 J. = 30/100.000, ♂ doppelt so oft **Pathogenese**: Familiär gehäuft, 90% chrom. Abberationen -\> del(13q), del(17p), tris(12) -\> hemmen Apoptose (wieso unklar), CLL-LZ haben wenig IG **Symptome**: 25% Zufallsbefund, lange asymptomatisch,20% B-Symptomatik, Vergrößerung v. Lymphknoten am Hals (anfangs nur 50%, später alle), Leiste, Axilla, später Anämiesymptome, Autoimmunzytopenie (Wärme-AK), Transformation in Non-Hodgkin-Lymphom

Answer 88

**Diagnose:** Blutbild + Differential-BB, -\> 5.000 Lymphozyten müssen vorliegen, im _Blutausstrich_ zeigen sich kleine LZ mit Gumprecht-Kernschatten (Zelltrümmer),_Immunphänotypisierung_ zeigt AG auf B-LZ, _Hämolyseparameter_ (LDH, Haptoglobin, Retikulozyten, Bilirubin ↑), Coombs-Test zum Ausschluss Anti-Ery-AK, KM-Untersuchung ist _nicht notwendig_ * *Therapie:** Hängt von Binet-Stadium ab, bei A/B ohne Symptome -\> _„watch and wait“,_ Heilung durch Chemo nicht möglich (meist rezidiv), zytostatische Therapie erst ab St. B/C bei B-Symptomatik, Milz/Lymphkn.-Vergrößerung, ↑ Leukos = ↑ Viskosität = leukämische Hyperviskosität, Chemotherapie Chlorabucil, Fludarabin, Strahlentherapie bei ↑ Organfiltration, allogene SCT, evtl. Splenektomie, i.v. IG wenn ↑ Infektionen - \> Prognose abh. von Stadium, chrom. Aberrationen, Symptome * **CLL** = **L**ymphknotenschwellung * **CML** = **M**ilzschwellung _Binet-Stadium A_: (50-60%) niedriges Risiko, Hb \>10, Thrombos normal, Überleben \>10 J. _St. B_: (30%) intermediär, Hb \>10, Thrombos normal, Überleben 7 _St. C:_ (20%) - hohes Risiko: Hb \<10, Thrombos 100.000, Überleben 2-3 J.

Answer 89

1. **Lymphozytenmorphologie:** gut wenn typisch, schlecht wenn \>10% Prolymphozyten im Blut 2. **LZ-Verdopplungszeit:** gut wenn \>12 Monate, schlecht \<12 3. **Immunphänotyp:** FMC7-, CD38- gut, FMC7+, CD38+ schlecht 4. **LDH, Thymidinkinase:** gut niedrig, schlecht hoch 5. **p53-Expression** ist schlecht 6. **lgVH-Mutation** gut 7. **Genetisch:** Normaler Karyotyp mit del 13 gut, Tris 13, del11, del17 schlecht

Answer 90

= Gruppe maligner KM-Krankheiten mit peripherer Panzytopenie + zellreichem dysplast. KM, 50% Übergang zu AML, Entartung stört alle Zellreihen (quantitativ + qualitativ) **Epidemiologie:** 4/100.000, steigt ab \>70 J., häufig Männer **Klassifikation:** Heterogene KH-Gruppe von Anämie bis Leukämie, Unterteilung in 8 Untergruppen durch periphere Blastenmenge, Ringsideroblasten (Fe-Niederschläge) + dysplastische Zelllinien * **RA/RARS** (Refraktäre Anämie + Ringsideroblasten): frühe Stadien von MDS * **RCDM/RCDM-RS** (refrektäre Zytopenie mit multilinearer Dysplasie) mind. 2 Zelllinien dysplastisch, immer noch RAEB-1/2 (refraktäre Anämie mit Blasteüberschuss) * **RAEB-1/2:** forgeschrittenes Stadium, ↑ Blasten (ab \>20% AML), CMML = RAEB + ↑ Monozyten **Ursache**: \> 90% unbekannte Ursache = _primäres MDS,_ 10% durch kausale Noxen (Strahlung, Chemotherapeutika, Benzol) = _sekundäres MDS_

Answer 91

**Pathogenese**: schrittweise Akkumulation von Genschäden (Aberrationen, Punktmutationen) in hämatop. Stammzellen = stufenweise maligne Entartung, Noxen häufen sich -\> Inzidenz ↑ im Alter, gestörte Apoptose von ausreifenden Progenitorzellen = KM ist unfähig, reife + funktionsfähige Blutzellen zu bilden **Symptome**: meist Zufallsbefund, 80% Symptome durch Panzytopenie - _Anämie_ (Schwäche usw), _Neutropenie_ (Infekte durch ↓ Neutrophile), _Thrombozytopenie_ (Blutung, Petechien), selten B-Symptomatik + Heptosplenomegalie **Diagnose**: Zytopenie im p.B., Retikulozyten ↓, Blasten ↑, morph. Zellverändung (Dysplasie), LDH ↑ durch Zellzerfall * **Blutausstrich** -\> Anisozytose/Makroovalozyten der Erys, Dyspl. Granulozyten mit Granulation + Pseudo-Pelger-Zellen, Riesen-Thrombozyten/Mikromegakaryozyten * **Knochenmark** Reifungsdefekte -\> _Dyserythropoese_ (Ringsideroblasten), _Dysglanulopoese_ (lx-Verschiebung, Blasten ↑, Auer-Stäbchen, Pseudo-Pelger-Zellen), _Dysmegakaryopoese_ (Mikromegakaryozyten) **Therapie**: Supportive Therapie (Konzentrate), Chemotherapie (Ara-C, bei hochrisiko), allogene STC (einzig kurativ), bei niedrigem Risiko = Apoptose-Hemmer (Immunsupression)

Answer 92

= **malignes B-Zell-Lymphom** welches in Lymphknoten entsteht**,** 30% aller Lymphome (2-4/100.000), meist ums 30/60 Lj., v.a.♂ ## Footnote **Klassifikation**: _Klassisch_ (95%): LZ-reicher Typ (4%), Noduläre Sklerose (60%), Mischtyp (30%), LZ-armer Typ (1%), _Noduläre LZ-Prädominante Hogking-Lymphome_ **Pathogenese**: unbekannt, evtl. EBV-Virus-assoziiert, Mutation in Onkogenen/Tumorsupressorgen, Maligne Hogkin + Sternberg-Reed-Zellen **Symptome**: Lymphknotenschwellung (60%), B-Symptomatik, Juckreiz, wellenförmiger Fieberverlauf (Pel-Ebstein-Fieber), Alkoholschmerz (Schmerz Lymphknoten nach Alk), später Hepatosplenomegalie + Metastasen **Diagnose**: Lymphknoteexspiration + hist. Untersuchung (jede Schwellung \>3 W), Hogkin + Sternberg-Reed-Zellen aus B-Zell-Keimzentrum, Sono + CT + Röngten, KM-Untersuchung -\> Stadium nach Ann-Arbor, selten normochrom/normozyt. Anämie **Therapie**: Erst Herz/Lunge/Leber/Nieren-Funktion testen, Kombinierte Chemo + Strahlentherapie, bei Rezidiv Hochdosis-Chemo + autologe SCT, \>90% komplette Remission + 80% langfr. geheilt -\> Lymphom mit ↑ Heilungsrate, lokalisiertes intermediäres + forgeschrittenes Stadium

Answer 93

= **maligne klonale Neoplasien des lymph. Gewebes**, meist B-Zellen (selten T-LZ, NK), _keine_ Hodgkin + Sternbergzellen, 12-15/100.000 + Tendenz ↑, meist zw. 50-70 Lj., ♂ häufiger ## Footnote **Pathogenese**:Ursache unbekannt, Risikofaktoren sind _Immundefekte_ (Wiskott-Aldrich-S.), Aids, Immunsuppression nach Transplantation, Autoimmunsyndrome (Hashimoto-Thyreoiditis, Sjögren-Syndrom, Zöliakie), _Infektion_ (EBV bei Burkitt-Lymphom, HHV 8, HTLV-1 = T-Zell-Lymphom, HCV, H. pylori = MALT-Lymphom des Magens), _Strahlung_, Chemikalien, fam. Prädisposition(2-fach ↑ KH-Risiko), _Chrom. Translokationen_ **Symptome**: Leitsymptom = periphere, indolente, derbe Lymphschwellung \> Ausbreitung in Lymphbahnen \> 40% KM-Infiltration, davon 80% hämatop. Insuffiziez \> extranodulär häufig v.a. Nasennebenhöhle + GIT (bemerbar durch Schmerz, Entzündung, Blutung) \> NHL-Zellen haben agressiven Verlauf (Symptome innerhalb Tage), kann leukämisch verlaufen (Leuko-Ausschwemmung ins Blut) **Diagnose**: B-Symptome, Lymphknoten-exstirpation + Histologie, Hepatosplenomegalie, Labor (Anämie?), Beckenkammbiopsie (KM beteilgt?), Liquorpunktion (ZNS beteiligt?), _Immunphänotyp._ zur Unterscheidung in B/T-LZ + Reifezustand, Sono/Rögnten/CT zur Stadieneinteilung, bei Symptomen Gastro/Coloskopie + HNO-Konsil (5-10% beteiligt)

Answer 94

**Therapie**: Unterteilung in indolente + agressive NHL + in 4 Risikogruppen, 80% aller Patienten können geheilt werden: kurativer Therapieansatz! * _Bei Rezidiv:_ Hochdosis-Chemo + autologe SCT, Heilung in 50-60% * _Stadium I+II:_ sofort Strahlentherapie (30-40 Gray) \> heilbar, bei indolentem B-NHL 9-10 Jahre (langsam progredient), aggressive B-NHL (schnell progredient, unbehandelt nach wenigen Monaten tödlich) \> Therapie ist kurativ \> Immunchemotherapie (R-CHOP), bei KM-Befall = ZNS-Prophylaxe **Internationale prognostische Index** (IPI): Ideal wenn \<60 J., normaler Allgemeinzustand, Ann-Arbor-Stadium I/II, 0/1 extranodale Lokalisationen, Serum-LDH normal

Answer 95

* *Stadium I:** Befall 1 Lymphknotenregion (I/N) bzw. ein extranodaler Herd (I/E) * *Stadium II:** Befall \>2 Lymphknotenregionen auf 1 Zwerchfell-seite (II/N) oder extranod. Herde mit Befall \>1 auf einer Zwerchfellseite (II/E) * *Stadium III:** \>2 Lymgknotenreg. bds. vom Zwerchfell (III/N) bzw. Befall extranod. Herde + LK bds. Zwerchf. (III/E), III1 Befall ober Truncus coeliacus, III2 Befall unter Truncus c. * *Stadium IV:** Disseminierter Befall \>1 extralymph. Organe (mit o. ohne Lymphbefall) * _A_: ohne B-Symptomatik, _B_: B-Symptomatik, _E_: extranodaler Befall * _Organsymbole_: D (Haut) H (Leber) L (Lunge) M (Knochenmark) N (Lymphknoten) O (Knochen) P (Pleura) S(Milz)

Answer 96

Große blastäre Zellen mit aggressivem + hohen Wachstum, mit 30-40% = größter Anteil der aggressiven NHL, bei Diagnose meist schon fortgeschritten, DLBCL tritt 60% primär nodal + 40% extranodal -\> prinzipiell heilbar, unbehandelt aber rasch tödlich verlaufend

Answer 97

= **hochaggressives NHL**, häufig bei Diagnose schon generalisiert! (entsteht aus weißen BK = Lymphozyten), v.a. junge ♂ afrikanische Kinder 1. Sehr Chemo-sensitiv aber selten Langzeitremission, ZNS-Prophylaxe nötig da oft extranodal + evtl auch leukämisch 2. _Endemisch_: mit EBV-Infektion assoziiert \> verursacht ein polyklonales Wachstum der B-Lymphozyten,dadurch extreme Lymphknoten an der _Mandibula/Maxilla_ 3. _Sporadisch_: (30%) mit EBV-Infektio assoziiert, meist heilbar 4. _Immundefizienzassoziiert_: bei HIV, hohe Proliferationsrate, Behandlung wie B-ALL 5. Einer der am schnellsten wachsenden Tumore, spricht aber gut auf Chemo + Bestrahlung an, 80% Heilung

Answer 98

= **häufigste indolente nodale B-NHL** * Meist im mittleren/hohen Alter * Im Lymphknoten-Keimzentrum entwickeln sich Zentro-Blasten/Zyten in follikulärer Anordnung * Durch Translokation des BCL2-Gens (18;14) kommt es zur Inaktivierung v. _BCL-2_ \> Apoptose entarteter Zellen entfällt * Einteilung in 3 Stadien = lange Asymptomatisch, bei Diagnose meist 50% KM-Befall, gutes Therapie-ansprechen aber Rezidive möglich

Answer 99

= **indolentes NHL mit aggressivem Verlauf** (Sonderfall) wird wie ein aggressives NHL behandelt * Bei Diagnose meist schon generalisierter KM-Befall + oft Lymphknotenvergrößerungen + Splenomegalie * Ursprung in naiven Zellen des Primärfollikels + Mantelregion Sekundärfollikel * Translokation t(11;14) führt zu Überexpression von _Cyclin D1_ + CD5⁺ in der Immunophänotypisierung * 5x mehr Männer betroffen, 5-J.-Überlebensrate 10%

Answer 100

1. _Nodal_: Befall peripherer Lymphknoten 2. _Extranodal vom MALT-Typ_: (Mucosa-associated-lymphatic-tissue) im GIT (in Ansammlungen von lymph. Gewebe unter der Schleimhaut), 20% KM-Beteiligung 3. _Splenisch_: Milz (Splenomegalie), Lymphknoten + KM -\> evtl. Splenektomie -\> Gute Prognose da Tumor nur langsam voranschreitet

Answer 101

= **lymphozytisches B-Zell-Lymphom** (Name aufgrund haarförmige Zytoplasma-Ausläufer) * Panzytopenie + Splenomegalie, v.a. ♂ * Retikuläre Faservermehrung im KM erschwert KMP (Punctio sicca) * Bei 90% Remission möglich * Mutation BRAF-Gen evtl. durch Einfluss von Insekten + Unkrautvertilgungsmitteln

Answer 102

= **primäres extranodale B-NHL** (Tumor der B-LZ außerhalb der Lymphbahnen in schleimhautassoz. Lymphgewebe) * Niedrigmaligne Lymphom, 90% durch _Helicobacter-pylori-Infektion_ -\> durch Entfernung 80% Heilung * Stadium I + II Bestrahlung, St. III zszl. Chemotherapie (R-CHOP), bei 50% Translokation nachweisbar * Anfangs asymptomatisch, dann B-Symptomatik -\> Diagnose erst durch Biopsie + Histologie -\> besondere MALT-Lymphome in Speicheldrüsen, ZNS-Lymphome, im Gesichtsschädel/Nasen-NH, Hodenlymphome

Answer 103

= **aggressive nodale + extranodale, Vorläufer T-+ reifzellige** **T/NK-Zellneoplasie**, 8% aller Tumore (20% der NHL) * Bevorzugt in Nase und Nasennebenhöhlen, extranasal möglich * _Vorläuferzellen_: T-lymphoblastische Lymphom (KM-Infiltration, wenn \>25% Blasten = T-ALL) * _Peripherer T-Zell-Lymphome_: Prolymphozytenleukämie vom T-Zell-Typ, _chronische T-Zell-Leukämie vom "large granular lymphocytes" (LGL)_, adulte T-Zell-Lymphom durch humane-T-cell-leukämie (HTCL)-Infektion ausgelöst * Tumorzellen exprimieren konstant CD56, CD2 + EPV positiv, CD3 negativ * Aggressive Erkrankung, ↑ Rezidivrate, 5 Jahresüberleben bei 49% bei Radio + Chemotherapie

Answer 104

= **indolente T-Zell-Lymphome** (90% CD4+), Mycosis fungoides (primär), 60% der Hautlymphome + starker Juckreiz ## Footnote **Mycosis fungoides**: _Stadium I_ -\> 10 J. Exanthem (ähnlich wie Psoriasis), _Stadium II_ -\> plattenartige Infiltration + Lymphknoten schwellen an (histol. keine Tumorzellen), _St. III_ -\> kugelige Tumormassen (können ulzerieren), hier schnell progredient + schlechte Prognose, _St. IV_ -\> Metastasierung **Sezary-Syndrom:** generalisierte Form mit Aussat ins Blut, Haut-befall, Lymphknoten schwellen + leukäm. Blutbild -\> _Therapie:_ Strahlen + Chemo + Gabe von Psoralen

Answer 105

= **klonale B-Zell-Neoplasie mit Bildung nicht-funktiosfähiger IG + Bruchstücke** (aggresives B-NHL) **Pathogenese**: Plasmazellentartung im KM oder in Lymphknoten welche ins KM infiltrieren \> synthetisieren/sezernieren defekte IG, IG-Leichtketten oder Bruchstücke, 50% IgG, 25% IgA, 1% IgD + 20% inkomplette IG, bei Aussat ins Blut = Plasmazellleukämie * Funktionslose Teile/AK = _Paraproteine_ aller IG-Klassen, Bence-Jones-Proteine = freie Leichtkettenproteine **Ätiologie**: 4/100.000, v.a. Ältere (60-70), ♀ doppelt so oft \> bei Strahlung + Prädisposition (Translokation) ↑ das Risiko - \> *M-Gradienten in der Elektrophorese vorhanden* * -\> _Therapie_:* Bisphosphonate, Chemotherapie, Kortikosteroide, Immunglobuline (kein Aderlass) * -\> maligne Erkrankung von B-Lymphozyten + BSG ↑* * -\> _Symptome:_ Anämie, Thrombozytopenie, Spontanfrakturen, Niereninsuffizienz*

Answer 106

**Symptome**: B-Symptome \<6 Monate * Aktivierung Zytokine (IL-1/IL-6, TNF-α) durch Plasmazellen ↑ Osteoklasten (Osteolyse) = Osteoporose -\> Knochen + Rücken-Schmerzen, _Hyperkalziämie_: Somnolenz, * _Nieren-insuffizienz_: Parenchym beschädigt durch Leichtketten -\> H₂0-Retention, Kreatinin/Harnstoff ↑, * _Hämatop.Insuffizienz_ durch KM-Inflitration -\> Panzytopenie + Plasmazellen ↓ -\> sekundärer _Antikörpermangel_ mit ↑ Infektneigung, durch ↑ IG = ↑ Viskosität = Störung der Mikrozirkulation **Diagnose**: BB, D-BB und BSG * Gesamteiweiß, Ca²⁺ (Osteoporose = Hyperkalzämie), Kreatinin (Clearance, N.Insuff?), LDH (↑ Tumoraktivität) * _Serum/Urin-Elektrophorese_ für IG + Leichtketten-Bestimmung, M-Gradient (monoklonal) ↑, Bence-Jones-Proteine (in Urin-stix negativ), Plasmaviskosität * _Blutausstrich_: entdifferenzierte Plasmazellen, _KM_ hat Infiltration von Plasmazellen * Röngten/CT, sensitiv = MRT, keine Kontrastmittel (N.Insuff.)

Answer 107

= Beurteilung nach Anämie, Hyperkalzämie, Osteolyse, IG ## Footnote **Minor-Kriterien**: 10-30% Plasmazellen im KM, Osteolyse, ↓ M-Protein, polyklonales IgM, IgA, IgG **Major-Kriterien**: \>30% Plasmazellen im KM, Plasmozytom (Solitäre maligne Zellklone im KM + außerhalb), ↑ M-Protein in Serum-Elektrophorese + Leichtketten in Urinelektrophorese

Answer 108

**Therapieziel** = PALLIATION (Überleben + L.Qualität ↑), kurativ wenn \<40, bei lokalisiertem Myelom (Plasmazytom) = Radiotherapie * **Stadium I**: keine Therapie, nur Verlaufskontrolle, sobald Bence-Jones positiv/N.Insuff./CRAB-Kriterien = Therapie * **Stadium II**/**III**: relative - dann absolute Therapieindikation, 1.Wahl = _Tandem-Transplantation_ 2x Hochdosis-Chemo + autologe STC (überleben 5-6 Jahre) * Bei Kontraindikation (Alter,Schwäche): Konventionell -\> Chemo, Strahlenth. * Supportive Therapie: Schmerztherapie, IG, EPO + Konzentrate, Diuretika + Hydrierung, Kortikosteroide * _Biphosphonate_ (Osteoklastenhemmer + ↓Hyperkalzämie), Antiinfektiosa * **CRAB-Kriterien**: Kalzium ↑ N.Insuff. + Kreatinin ↑ Anämie u. starke Knochendestruktion * **Medikamente**: Immunmodulatoren -\> Thalido**mid**/Lenalido**mid**, Proteasom-Hemmer -\> Bortezo**mib**, Carfilzo**mib** (seit 2015 zugelassen, ↑ Überlebenszeit), Monoklonale-AK: Elotuzu**mab**, Daratumu**mab**

Answer 109

**B-Zell-Lymphome** * Morbus Hodgkin * Non-Hodgking Lymphome (NHL) 1. Indolent 2. Aggressiv 3. Multiples Myelom **T- und NK-Lymphom (NHL)**

Answer 110

= **klonale Erkrankung der hämatopoetischen Stammzellen mit Proliferation aller drei Blutzellinien** (v.a. Erythropoese), unabh. von EPO/Hypoxie**,** 3-4/100.000, v.a. 60 j. Frauen ## Footnote **Pathogenese**: Ursache der _primären PV_ unbekannt, meist erworben/selten angeboren, _sekundäre Polyzythämie_ bei Hypoxie (Rauchen, Höhenaufenthalt, COPD), paraneoplastisch ↑ EPO, _relative Polyzythämie_ durch ↓ Volumen \> physiologisch kompensiert, Htk relativ erhöht, _familiär/angeboren_ bei Hb-Pathie, -\> _häufigste Ursache_ = Rauchen, 90% JAK-2 V617F \> EPO-unabh. Erythropoese **Symptome:** Erythromyalgie, Plethora (Blutfülle), EPO ↑ ab Htk \>60% ↑ Viskosität durch Polyglobulie, es kommt zu thromboembolischen, zerebro/kardiovaskulären Risiken, Splenomegalie, TVT, Facies rubra (rotes Gesicht), Blutungen + Thrombosen möglich (bei \>60% massives Risiko), Juckreiz **Diagnose**: Zufallsbefund durch ↓ MCV/MCH durch Fe-Mangel, Hkt \> 47/55%, Erythrozytose \> 15/17 mg/dl, EPO ↓ (primär), _Blutausstrich_ zeigt Mikro/Aniso/Poikilozytose, durch _KM_ Abgrenzung PV + sekundär \> 90% haben JAK-2-Mutation/PRV-1 Expression, Abdomen-Sono \> Splenomegalie **Therapie**: keine kurative Therapie, nur symptomatisch \> Aderlass ab HK \>45%, Thrombo-Aggregationshemmer (ASS), Fe-Mangel wird nicht therapiert da sonst EPO ↑, zytoreduktive Therapie, Übergang zu akuter Leukämie (10%), Osteomyelofibrose (25%) - \> *Hb ↑ + Splenomegalie = Polycythaemia vera* * -\> _muss_ genetisch abgeklärt werden* _*-\>* Aderlässe + ASS als Prophylaxe_

Answer 111

= **häufigste chron. myeloproliferative KH durch klonale Vermehrung defekter Megarkaryozyten - unbekannte Ursache** **Epidemiologie**: 2,5/100.000, häufiger Frauen, 20-40J. + 60-70 J. **Symptome**: 50% asymptomatisch, Thrombozyten ↑, Spontanagglutination + hämorr. Diathese mit Blutungsneigung, TBVB, art. Thrombose (riskanter) **Diagnose**: Thrombozyten \>1 Mio. über mehrere Monate + Thrombo Funktionstest 20% pathologisch, Blutausstrich zeit ↑ Thrombos, Fragmente, Megakaryozyten, _KM_ = hyperzellulär mit dominierender Megakaryopoese, _DD_ \> Ausschluss von reaktiver o. sekundärer ET durch chron. KH, Malignomen, Splenomegalie **Therapie**: Richtet sich nach individuellem Thromboembolierisiko (Alter, Rauchen, Adipositas, KHK), _absolute Indikation_ bei asympt. Thrombozytose \>600.000/μl \> ASS **Prognose**: Mit Therapie kaum eingeschränkt, kann aber in Osteo-myelofibrose übergehen *_-\> Bildung dysplastische Makrokernform + Myeloproliferativ_*

Answer 112

= **Zunehmende Fibrosierung der KM, später Sklerosierung +** frühzeitige extramedulläre Blutbildung + KM-Insuffizienz, 0,4/100.000, kann AML werden, Überlebenszeit = 5 J. ## Footnote **Ätiologie**: JAK2, CalR, MPL515-Mutation, (unklar) evtl. sezernieren atypische Megakaryozyten Zytokine aus \> stimulieren Fibroblasten im Mark, die Immunkomplexe \> lösen Entzündungsreaktion aus + aktivieren Fibroblasten **Symptome**: Schleichend, extreme Hepatosplenomegalie, B-Symptomatik, allg. Anämiesymptome, Knochenschmerzen **Diagnose** (2 Haupt, alle Neben): _Haupt_: KM-histologie, DD: PV, ET, CML, MDS, JAK2, CalR, MPL515-Mutation, keine sek. Myelofibrose, _Neben:_ Leuko-erythrobl. Blutbild, ↑ LDH, Anämie, Splenomegalie, -\> KM-Punktion (punctio sicca), anfangs faserarm \> Fibrose + Sklerose, fehlendes Philadelphia-Chrom schließt CML aus **Therapie**: Splenektomie _kontraindiziert_ da extramedulläre Blutbildung nötig, anfangs Zytostatika: Hydroxyurea, Interferon-α, kurativ = allogene SCT, _supportiv_ = Ery/Thrombokonzentrate * -\> Knochenmark-Punktion ergibt Fibrose* * -\> idiopathische Myelofibrose, M\> F*

Answer 113

= **alle Gerinnungstörungen die** **mit ↑ Blutungsneigung** durch eine Gerinnungsstörung, abzugrenzen bei ↑ Thrombosebereitschaft **Einteilung**: Thrombozytopenie, Thrombopathien (Funktionsstörung Thrombos), Koagulopathie (Störung plasm. Gerinnung), Vasopathie (Gefäß-KH/Anomalie) **Symptom**: lange/starke/atypische Spontanblutungen * **Petechien**: linsengroße Einblutungen in Haut/Schleimhaut, pathognomisch für thromboz/vask. Hämostasestörung, meist Thrombopenie, meist Unterschenkel (↑ orthost. Druck), konfluirende Petechien = Purpura * **Hauthämatome**: klein \> Ekchymosen, groß \> Sugillation, typisch bei plasm. Gerinnungsstörung (Häm A/B, W-J-Syndrom, Marcumar), bereits bei Bagatelltrauma/spontan, Weichteilhämatome + Gelenkseinblutungen * **Zahnfleisch/Nasenbluten (Epistaxis)**: bei thrombozytärer Hämostasestörung, W-J-Syndrom, Marcumar, Lasion der Nasenschleimhaut * **Starke Blutung/Nachblutung**: nach Tonsillektomie, Adenotomie \> plasm + thromboz. Gerinnungsstörung * **Blutiger Auswurf** (Hämoptoe), **blutiger Stuhl** (Meläna), **Hämaturie**, **zerebrale Blutung**: meist lokale Ursachen **Diagnose**: ASS, Aspirin, nichsteroidale Antiarrythmika (NSAR), Marcumar, Heparin, pos. F.A. = hereditäre Hämostasestörung, kleines BB, Quick-Wert, pTT

Answer 114

**Entwicklung**: In 7 SSW aus indifferenten Gonaden \> Ovarien \> Urkeimzellen wandern vom Dottersack \> Gonaden + beginnen mitot. Teilung durch ovardeterminierte Gene + Fehlen vom SRY-Protein, aus dem Müllergang \> Tuben/Uterus/Vagina, Rückbildung Wolffgang durch fehlendes Testosteron, 5 Mio. Eizellen \> bei Menarche noch 400.000 **Pubertät**: Pulsatile GnRH-Ausschüttung \> Menarche + sek. Geschlechtsmerkmale \> Scham/Achselhaare durch adrenale Androgene, Wachstumsschub mit 12 J. **Ovar**: Oogenese + Synthese von Steroidhormonen (Östrogen + Gestagen), durch LH bilden luteinisierte Zellen Progesteron, Theka + Stromazellen bilden Androstendion/Testosteron, Granulosazellen aromatisiert sie durch FSH zu Östrogen (2-Zell-Theorie) + Inhibin für selektive FSH-Hemmung

Answer 115

-\> Bildung in Granulosazellen, bei SS auch Plazenta aus DHEA, geringe Bildung in Niere + Hoden, 70% an SHBG gebunden, 29% an Albumin, 1% liegt frei vor (wirksame Form!), Inaktivierung über Estriol in der Leber ## Footnote **Bindung:** _ERα + β_ (Estrogen-Rezeptor) -\> Hormonrezeptorkomplex mit DNA -\> langsame Steroidwirkung, haben *_18-C-Atome_* **Sexuell**: Ausbildung weibliche Körperform, Zerikalsekret/Vaginalepithel **Nicht-sexuell**: ↑Ca^2+-Einbau im Knochen \> ↓ Osteoklasten durch aktivier. Zytokine↓ ( Hauptaktivität!) = Antiresorptiv, ↑ Proteinsynthese + Gerinnungsfaktoren + Vasodilatation (NO) + H₂O-Retention durch MK, ↓Cholesterinspiegel (LDL↓ HDL↑), Melanin ↑ (Linea nigra), BZ ↓, Hemmung Talgdrüsen **Indikation**: _Kontrazenption_, _atrophische Genitalveränderung_, Estrogen-mangel bei Ovarialinsuff., Hochwuchs, Hypoplasie Uterus, Laktations-hemmung, After-baby-pill (72h mit signifikanten UAW), postmenop. _Hormonersatztherapie_, _Osteoporoseprophylaxe_ (umstritten! da alleinige Gabe Endometriumkarzinomrisiko um 5-15x ↑) \> Hormonersatz führt zu ↑UAW (vorzeitiger Studienabbruch), **kontraindikation \>** Mamma-CA, Endometriose, Leber-KH, thrombo-embolische KH

Answer 116

= **Gewebsspez. Arzneimittel mit ago/antagonistischer Wirkungen** ## Footnote **Wirkung**: Gewebsselektive Wirkung auf Co-Aktivatoren/Repressoren + ERα besitzt 2 unabh. Transkriptionsaktivierungsbereiche (AF-1/AF-2 = activation function), je nach Zelle wird eine/beide AF benötigt, Estrogene wirken agonistisch auf AF-1/2, SERMs sind agonistisch auf AF-1, antagonistische auf AF-2 = Gewebsselektivität **Clomifen**: HWZ 5d, Ovulationsinduktion bei anovulat. Patienten, estrogen-antag. Wirkung \> Unterbrechung neg. Rückkopplung von Estrogen auf FSH/LH \> FSH ↑ \> Ovulation, _Cave_: oft Reifung mehrerer Follikel \> Mehrlings-SS durch Überstimulation **Tamoxifen**: Therapie Mamma-CA durch Antagonist auf Brustgewebe, Uterus u. Knochen postmenop. + günstig für Lipid/Kardiovask. Profil, bei ER-positven Mamma-Ca, evtl. auch Toremifen (HWZ 5d) **Raloxifen**: ER-Agonist v.a. am Knochen \> Prophylaxe für Osteoporose + keine Endometriumhyperplasie (antag.), ↓ Mama Ca (antag.), günstig auf kardiov. Systen **Fulvestrant**: 30x höhere Affinität als Tamoxifen, vollst. Inhibition estrogen-sensitiver Gentranskripte, _keine agonistischen Effekte_ \> verhindert Rezeptordimerisierung + Translokation \> Abbau Rezeptor \> Downregulation, bei Tamoxifen-resistentem ER positivem Mama-Ca **Aromatase-Inhibitoren**: z.B. Examestan, Formestan (Steroide), *_Anastrozol_*, Lestrozol (nicht-steroide = reversibel) zur selektiven Inhibition endogener Estrogenproduktion, Osteoporose + KHK ↑ - \> *Raloxifen/Tamoxifen bindet an den Östrogen-R u. verhindert die Rekrutierung von Co-Aktivatoren, zur Osteoporose-Prophylaxe* * -\> Anastrozol ist ein Aromatase-Inhibitor*

Answer 117

**Follikelphase (Proliferationsphase)**: Beginn = Menstruation, durch _FSH_ \> Follikelreifung + _Östrogenproduktion_ in Granulosazellen \> somit mehr FSH-R \> ↑ FSH-Wirkung \> Östrogen + Inhibin ↑ und hemmen FSH damit nur 1 Follikel mit ↑ _Östrogen_ weiter stimuliert wird + am 6/7 Tag zum dominanten Follikel wird, die anderen Zellen prod. durch geringen FSH-Stimulus _Androgene_ \> Atresie \> Endometrium proliferiert durch Östrogen \> Östrogen hat neg. Feedb. auf GnRH (im Ncl. Arcuatus des medio-basalen Hypothalamus) in mittl. Phase, gegen Ende, sobald Östrogen gewisse Zeit überschritten hat = positives Feedback (kein GnRH nötig) \> Sensibilisierung Hypoth + Hypoph. \> _LH-Peak_ ↑ (Progesteron blockiert E2-induzierten LH- Peak) \> vollst. Follikelausreifung am 14.Tag * FSH/LH: dimere Glykoproteine mit gleicher α-UE, β-UE bestimmt Hormonspezifität, durch untersch. Glykolysierung = untersch. Eliminationsgeschwindigkeit **Lutealphase (sekretorische Phase)**: übrige Follikelzellen bilden Corpus albicans (produziert Progesteron \> für Nidation benötigte Endometrium-modifikation) \> wenn keine Befruchtung = Atropie \> _Progesteron_ ↓ \> Desquamation des Endometriums * Bei _Befruchtung_ + Einnistung \> hCG ↑ (Trophoblast) \> keine Atrophie des Corpus luteum \> Planzenta bildet bis 10 SSW hCG \> SS-Test 8-10 Tag nach Ovulation positiv * _Kontrolle Ovarialfunktion_: Extern: Licht, Stress, Umwelt, Intern: NN, Schilddrüse, Stoffwechsel * _Basaltemperatur_: steigt in 2ter Zyklushälfte um 0,5° * -\> Follikelphase = Östradiolanstieg (am höchsten wenn Follikel am größten, kurz vor Ovulation)* * -\> Lutealphase = Anstieg Progesteron (C. luteum bildet Prog. zur Vorbereitung des Endom. auf Einnistung) in zweiter Zyklushälfte \> hier hoch aufgebautes Endometrium* * -\> Menstruation, Proliferationsph., Ovulation, Sekretionsph.* * -\> elektive Menstruationsverschiebungen durch Gestagene* * -\> Zyklus setzt ein durch pulsatile GnRH-Sekretion, in der Follikelphase alle 60-90 Minuten* * -\> SS in 20-30% pro Ovulation, Follikelgröße 20-25 mm* * -\> Durch FSH \> Induktion des 19-Hydroxylase-Aromatase-Komplexes in Follikelepithelzellen (Granulosazellen) \> somit erhalten sie Kapazität zur Synthese von Estradiol* * -\> Anzahl Follikel hängt von FSH-Konzentration ab, mit dem Alter sinkt Follikelanzahl* * -\> Hohe Östrogenkonzentrationen fördern die Freisetzung von FSH und LH in der Zyklusmitte*

Answer 118

= **Gelbkörperhormone** (Progesteron) **Wirkung**: ist abhängig vom Estrogen-Gestagen Verhältnis + der zeitlichen Sequenz des Zusammenwirkens, hohe Sekretion von den Follikeln (Follikelphase 20 mg) durch LH-Regulation, Plazenta 100 mg/d, wirkt auf _Progesteron-R_ \> 2 Varianten = _PR-A_ im Reproduktionstrakt, _PR-B_ in Brustdrüse **Sexualspezifisch**: Steuerung des Zyklus, ↓ hypoth. Impuls-generators, ↑ LH-Amplitude , Steuerung Endometrium, 1.Zyklushälfte estrogenbetont = _Proliferation_, 2. Zyklushälfte gestagenbetont = _Sekretion_ * Eitransport (Tubenmotilität), Vorbereitung Endometrium für Nidation, Konsistenz Cervicalsekretes (↑ Viskosität), Veränderung Vaginalepithel, SS-erhaltende Funktion (Abort bei verfrühtem Absinken) **Sexual-unspezifisch**: thermogen. Wirkung (steigt ca. 0.6°C), anti-mineralocort. Wirkung, anti-glucocort. Wirkung (Konkurrenz um Transportproteine), katabol (wenn ↑↑), verminderte Glucosetoleranz (toleriert normale Glucose nicht, hat sofort ↑BZ-Werte = Hyperglykämie), Wirkung über _GABAA-R_ -\> _Synthetische Gestagene_ können unterschiedliche Wirkung als Progesteron besitzen

Answer 119

**Kontrazeption**, **Hormonersatztherapie** post-, prämenstrual, Dysfunkt. Blutungen/Polymenrrorhoe, Dysmenorrhoe (schwierig, schmerzhaft) Menstruations-verschiebungen (Sportler), **Endometriose** (Hohe + lange Dosen; heute GnRH Agonisten, Mama/Endometrium-CA (30% zeitliche Remission), **Androgenisierung** der Frau **Antigestagene**: _Mifepreston/Onapriston_ \> Gestagen-antagonist, bei Einnahme in der SS innerhalb weniger h = Degeneration der Uterusschleimhaut \> Abortinduktion 1990 erfunden -\> 1999 in EU zugelassen, Italien 2012 * **Indikation**: *_Unterbrechung intrauterinen SS_* bis 63.Tag (Kombi mit Prostaglandin), Erfolgsrate 98 – 99%, für Vorbereitung Abtreibung, Einleitung Wehentätigkeit * _Ulipristalacetat_: Notfallkontrazeption max. 120h (5 d) nach ungeschütztem Sex * **Durchführung**: 600 mg (3 x 200mg Tabl.), nach 36-48 h Prostaglandin \> Ausstoßung des Feten, nach 10-14 Tage Kontrollvisite * -\> Mifepriston (Steroid) wirkt als GK-Antagonist* * -\> anästhetisch wirksame Steroid Alfaxalon* * -\> Finasterid ist ein Androgensynthesehemmer* * -\> Atrophe Genitalveränderungen → KEINE Gestagengabe* * -\> Aromataseinhibitroen wie Extensan, Exanon oder Anostrazol blockieren die Umwandlung von Androgenen in Gestagene*

Answer 120

= Steroide mit 19 C-Atomen \> wichtigster Vertreter Testosteron ist. ## Footnote **Bildung**: Bei der Frau in Thekazellen des Ovars + NNR **Vertreter**: Dihydrotestosteron (DHT) = wirksamste, weniger wirksame \> Dehydroepiandrosteron (DHEA) + DHEA-Sulfat (DHEAS), das schwache Androstendion aus den Thekazellen + 10 % peripher aus DHEA \> wichtige Ausgangssubstanz für Testosteronbildung \> Regulation durch LH, ACTH in der NNR **Progesteron**: Hemmt Myometriumkontraktion, antiinflammatorisch, Kontraktilität nimmt durch Östrogene zu, Progesteron hemmt Kontraktion -\> Androgene sind Vorstufen für Östrogen, Fetales ACTH \> DHEA ↑ \> Planza bildet E1(estron) E2(estradiol), E3(estriol) \> Bildung von gap junct. im Myometrium, Oxytocinrezeptoren, Prostaglandine ↑ Muskelkontraktion ↑ *_-\> Antiandrogene werden gemeinsam mit Östrogenen als hormonelles Kontrazeptivum verwendet_* *_-\> Androgenrezeptor ist auf dem X-Chromosom, AR-Antagonist z.B. Flutamid, Signaltranduktion im Zellkern_* *_-\> Bei Androgenrezeptormutation = spinale + bulbäre Muskelatrophie_* *_-\> Biosynthese der Östrogene in der SS erfolgt durch die Plazenta aus mütterl. + kindl. Androgenen_* *_-\> Danazol ist ein Androgen, Finasterid ist ein Androgensynthese-hemmer_* _*-\> In der Theka follikuli werden Östrogene produziert und Granulosaluteinzellen können Steroidhormone produzieren*_ *_-\> Androgene können Virilisierung bewirken_* *_-\> Überschuss AR führt zu Hirsutismus_* *_-\> Vaskularisierung Geschlechtsorgane durch Androgene_* *_-\> Beginn androgene Signaltransduktion im Hypothalamus_*

Answer 121

1. **Maternale Faktoren:** Oxytocin Uterusdehnung 2. **Placentare Faktoren:** Oxytocinase-Mangel an metab. Substrat 3. **Fetale Faktoren:** Erschöpfte Energiedepots \> CRH \> ACTH \> Cortisol \> Uterus kontrahiert \> Prostaglandine + Östrogene ↑ (Hauptrolle = Fetus) - \> Progesteronabfall vor der Geburt (inhibiert normal Kontraktion) - \> Laktogenese, Galaktopoiese (Produktion), Galaktokinese (Ejektion) durch Prolaktin + Absinken von Progesteron

Answer 122

= **Ausbleiben der Menstruation** **Einteilung**: _Primär_ \> Ausbleiben Menarche bis zum 16 Lj. _sekundär_ \> Ausbleiben über \>3 Monate (vorher normal), _tertiär_ \> seltene Blutung, Abstände \> 35 Tage **Physiologisch**: während SS + Laktation durch Prolaktinwirkung **Ursachen**: _normogonadotrop_ -\> zw. 16-22 J. durch Stress, _hypothalamisch_ -\> pulsatile GnRH-Sekretion gestört durch ↑PRL oder Stress, Sport, schwere KH, gewichtsbedingt (zu hoch/zu tief), Zöliakie oder bei Esstörungen, _Anorexia nervosa_ führt zu hypoth. Amenorrhö + Kortisol ↑, _Hypopituarismus:_ * Primär idiopathisch (PIHH): öfter bei ♂ * Konstitut. Entwicklungsstörung (KEV): bei ♀ bis 13 keine Brust (Telarche) * _Hypogonadotroper Hypogonadismus_: ovarielle Störung \> ↑ GnRH \> FSH ↑↑ und LH ↑ _Prämature Ovarialinsuffizienz_: vor 40 Lj. kann idiopathisch durch autoimmun-KH auftreten, iatrogen durch Ovariektomie, Chemo/Bestrahlung, Östradiol ↓ + kompens. FSH ↑, selten resistent-ovary-syndrom

Answer 123

**Ulrich-Turner-Syndrom**: häufige Abbaration, 45-X Karyotyp -\> 90% sterben intrauterin, Gonadendysgenesie (erbl. Organ-Fehlbildung) aufgrund beschleunigter Follikelatresie, Kleinwusch, kaum Pubertät, Tuben/Uterus hypoplastisch, Herz-, Nieren-, Knochen-, Lymphprobleme + sek. Amenorrhö, Behandlung der Ovarialinsuffizienz durch Östradiol-Progesteron-Präparate, GH nur bedingt stimulierbar **Reine Gonadendysgenesie**: 46, XX \> Follikelverlust führt zu fehlender Pubertät **Diabetes**: Bei schlechter Stoffwechseleinstellung \> Amenorrhö **Hyperandrogenämie**: ↑ ovarielle Androgensynthese/Tumor,

Answer 124

= **Mangel an Thrombozyten (\<150.000)**, ab \<50.000 Störung der prim. Hömoostase, \<10.000 spontane Blutungen **Epidemiologie**: Thrombozytopenie ist die häufigste Ursache für hämorragische Diathese, diese entsteht wiederum durch insuff. Thrombopoese (Leukämie, Chemo), sonst Immunthrombopenie * **Bildungsstörung**: nur Megakaryopoese defekt \> Willebrand-J-Syndrom o. Medikamente, Defekt durch KM-Insuff. durch Strahlen, KM-KH * **Umsatzstörung**: Immunologisch bei AK-Bildung, Kollagenosen, HIV, CLL, nicht-immuonologisch: SS * *Auto-AK gegen Thrombos = Idiopathisch thrombozytopenische Purpura (ITP)* **Pathogenese**: _Bildungsstörung_ durch KM-Insuffizienz bei Leukämie/Chemo, _Umsatzstörung_ durch ↑ Verbrauch/Abbau (Immunthrombopenie), _Verteilungsstörung_ bei Splenomegalie, _Verdünnung_ bei Massentransfusion, _hereditär_ seltene Störung der Megakaryopoese \> meist erworben **Symptome**: Erst ab \<50.000/μl, spontante Blutungen ab 10.000, erste Symptome -\> Petechien (v.a. Unterschenkel), schnellen Hämatomen, Menorrhagie (↑ Blutung), Splenomegalie, Lymphknoten vergrößert (Leukämie, Lymphome auschließen) **Diagnose**: Ausschluss *Pseudothrombopenie (EDTA-Blut*, macht Blut normal ungerinnbar, kann durch Unverträglichk in vitro zur Aggregation führen) \> Ausschluss durch Blut ohne EDTA, BB, Blutausstrich, KMP (Reifungsstörung \> perniziöse Anämie (Vit B12 + Folsäure-Mangel), Thrombofunktionstest mit ↑ Blutungs-zeit deutet bei normaler Thrombozahl auf Funktionsstörung hin * -\> Thrombos leben 7-11 Tage, Lagerung bei 22° _nicht_* 14-18° - \> *Therapie der Autoimmunthrombopenie = Glukokortikoide* * -\> Bei Thrombopenie kommt es zur Purpura, _nicht_ Ikterus*

Answer 125

= Durch Medikamenteneinnahme kommt es zu Immureaktion die zu Thrombozytopenie führt (Purpura = Blutung) ## Footnote **Ursache:** _Periphere Immunreaktion_: Antibiotika, Entzündungshemmer, Sedativa, Diuretika, Antidiabetika, Heparin, Goldsalze**,** _KM-Depression_: Zytostatika, Strahlung, Ethanol**,** _Thrombozytenaggregation_: Heparin, Ristocetin **Arten**: _Haptentyp_ \> Medikament binden an Thrombos + führt zu AK-Bildung, _Immunkomplextyp_ \> Medikament + AK bilden Komplex + lagern dann an Thrombos, _Auto-AK_: Medikament induziert Auto-AK-Bildung gegen Oberfl.-AG \> Lyse v. Thrombos **Diagnose**: Nachweis medikamenten-induzierter AK, KM zeigt kompensatorisch erhöhte Megakaryopoese + Blutungsneigung **Therapie**: Absetzten aller verdächtigen Medikamente, Gabe von Glukokortikoiden + IG kann Blutung verhindern (setzt Immusystem herab) **Posttransfusionspurpura** (PTP): Empfänger hat AK gegen AG der Spendethrombos, beide Thrombos gehen zu Grunde (wieso beide ist unklar), nach 2-10d, schwere Blutungen welche mit i.v. IG (IVIG) behandelt werden (passive Immunisierung)

Answer 126

**Vor OP:** Routinegerinnung (aPTT, PT, Fibrinogenspiegel, Thrombozytenzahl), Wertung „Prim. Hämostase“ (PFA-100TM, vWF:Ag, vWF:RCo / vWF- Activ., Thrombozytenfunktionstest) **Blaue Flecken oder punktförmige Blutungen (\< 68%)**: Hämatome an Stellen, ohne typische mech. Belastung (Stamm), prim. Hämostasestörungen (iatrogen, von-Willebrand-Syndrom) **Muskel- Weichteilblutungen, Hämarthros (90%)**: Gelenks-einblutungen, ↓↓ Faktor VIII (Hämophilie A), Faktor IX (Hämophilie B), schweres vWS **Langes Nachbluten bei Schnittwunden/Zahnziehen?** (68%, bzw. 40-60%): Nachbluten = – (z.B. nach Nass-Rasur) – Butungszeichen \> 5 Minuten, Nachblutung nach Zahndurchtritt **Sind Ihre Monatsblutungen verlängert (\>7d) o. verstärkt? (55- 65%):** seit Menarche „primäre“ Hypermenorrhoe, Angeborenes vWS, Cave: sek. Hypermenorrhoe (DD: gyn. Ursachen: Myome, Zyklus-Störungen etc.). **Nasenbluten (40-50%)**: ohne Trauma o. mech. Manipulation („Nasenbohren“, forciertes Schneuzen), Aggravierung eines asympt. vWS durch Blutungsfördernde Medikamente **Verstärkte Blutung während o. nach Operationen? (40-53%):** Blutkonserven im Rahmen von OPs, Nachblutungen nach kleinen OPs (Adenotomie, Tonsillektomie) **Gestörte Wundheilung (40%)**: Wunden nässen bzw. klaffen tagelang, ↑ Wundheilung mit Keloidbildung * ***Pseudothrombozytopenie***: EDTA-Unverträglichkeit Wdh der Analyse mit Citrat-Blut * **↓ Produktion:** Leukämie,Lymphom, MDS, Toxika (Alkohol, Medikamente), Virusinfekt (Cyromegalovirus, Epstein-BV, Rubella, Influenza) * **↑ Sequestration** (Splenomegalie; Leberzirrhose) * **↑ Verbrauch**: Gerinnungsstörung (z.B Sepsis), Mikroangiopathie, Immunthrombopenie (ITP)

Answer 127

= **Bildung Auto-AK gegen eigene Thrombos** (Oberflächen-AG wie GP IIb/IIIa \> frühzeitige Opsonierung nach wenigen h im MMS in Milz, Leber, KM \> akut + chronisch möglich **Pathogenese**: Auto-AK führen dazu, dass Makrophagen + Dendr. Zellen in der Milz aufgenommen + abgebaut werden, Hemmung der Thrombozytopoese, AG gegen Megakaryozyten hemmen die Thrombozytopoese im KM, Ursache initialer Auslösund ist unbekannt, evtl. Störungen der T/B-reg. LZ im KM (sog. TREGs, BREGs) o. ein direkter tox. Effekt von T- LZ auf Thrombos * **Akut**: v.a. bei Kindern nach viralem Infekt, die gegen Infektion gebildeten AK reagieren gegen Thrombos \> Abbau im MMS, Therapie mit GC u. evtl. IG, 80% spontane Remission, 20% haben chron. Verlauf * **Chronische ITP (M. Werlhof)**: \>6 Monate, durch Auto-AK-Bildung nach Virusinfektion, meist Erwachsene ♀, lebensbedr. auch \<10.000 selten da Thrombos peripher sehr jung + stärker reagibel sind, 30-40% asymptomatisch

Answer 128

**Diagnose**: Meist Ausschlussdiagnose = andere Faktoren für AK-Bildung ausschließen (Pseudothrombozytopenie) + nicht-immunolische Faktoren, Megakaryopoese meist ↑ (KMP selten nötig) **Therapie**: Ziel sind \>30.000-50.0000 Thrombos, meist mit GC (Dexamethason), wenn nötig IgG (v.a. bei Kindern \> 90% Remission, GC 20%), IgG blockieren Fc-Rezeptoren der Makrophagen u. ↓ Thromboabbau im MMS, sonst evtl. Splenektomie (großer B-Zellpool in der Milz wäre weg = wenige AK) \> 35% komplette Remission, 65% zur Besserung (Cave: Impfungen vor der OP), bei Nichtansprechen \> Zytostatika gegen AK-Bildung

Answer 129

= **Hämolyse + Mikroangiopathien durch Plättchenthromben** aufgrund Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) + hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) ## Footnote **Symptome**: Akute Thrombopenie + Hämolyse, bei TTP neurol. Symptome, bei HUS akute Nierenfunktionsstörung **Diagnose**:Thrombopenie (\<30.000, normal 140-400x10³) + Anämie mit \>2% Fragmentozyten (beschädigte rote BK), Bilirubin + LDH ↑, Haptoglobin ↓, Coombs-test neg, Letalität trotz Therapie bei 10-20% **TTP (M.Moschcowitz)**: Mangel an vWF-Cleaving protease (ADAMTS 13) mit AK gegen vWF-Cleaving-protease, spaltet normal Multimere des vWF \> können nicht mehr direkt Thrombos binden \> ADAMTS 13 fehlt und so kann vWF direkt binden \> Thromboaggregation \> plättchenreiche Mikrothromben \> sofortige Plasmapherese gegen Fresh-frozen-Plasma (FFP) \> Beseitigung vWF + AK, zszl. GC (Dexamethason) **HUS**: Meist bei Kindern nach Infektion mit enterohäm. E.Coli. nach blutigen Diarrhö, selten durch Faktor-H-Mangel (inhibiert Komplementfaktoren) \> beide Formen haben anhaltente Komplementaktivierung \> fibrinreiche/plättchenarme Mikrothromben \> Thrombo-Transfusionen sind kontraindiziert -\> In 5-15% aller SS milde Thrombopenien (75-150x10³) ohne klin. Relezanz \> wichtig DD Präeklampsie, ITP, Eklampsie (lebensbedr. Krämpfe in SS)

Answer 130

= **gestörte Thrombozytenfunktion mit spontanen Blutungen** trotz normaler Anzahl + plasm. Gerinnung ## Footnote **Ätiologie** (aetio = Ursache): _hereditär_ (selten) meist aut. rez. \> gestörte Adhäsion, Aggregation + Freisetzungsreaktion (Granulation), _erworben_ (häufiger): medikamentös indiziert, oder durch andere Grund-KH **Symptome**: Petechien, Ekchymosen, Nachblutungen **Diagnose**: BB, Blutausstrich, sind Thombozahl + Morphologie normal \> Funktionstests \> Nachahmung Aggregation + Aktivierung, plasm. Gerinnung normal, KMP für Morphologie **Therapie**: Absetzten des auslösenden Medikaments, Behandlung Grund-KH + Thrombokonzentrate

Answer 131

**Thrombasthenie**: aut. rez. KH, Glykoprotein-IIb/IIIa ist defekt \> stellt Bindungsstelle zum Fibrin her, um Fibrinnetz zu bilden, somit Aggregation gestört \> Blutung verlängert, in vitro bei Stimulation mit Kollage, ADP, Thrombin, Adrenalin zu Aggregation, nach Ristocetinzugabe regelrecht **Medikamentös:** durch _ASS_ hemmt schon ab 30mg den Arachidonsöurezyklus + Cyclooxigenase irreversibel \> gestörte Prostaglandin + Thromboxan A₂-Synthese, Erholung nach 5-7d _Nicht-steroidale Antiphlogistika/Antiarheumatika (NSAR)_ hemmen COX reversibel \> kurze Hemmung der Hömostase, _Antibiotika_ (β-Laktam, Penicillin) u. _Pkasmaexpander_ können bei ↑↑ parenteraler Gabe Thrombos ummanteln ("coating")

Answer 132

= Eine **Nebenwirkung der Prophylaxe und Behandlung** mit unfraktioniertem bzw. niedermolekularem (selten) Heparin ## Footnote **HIT Typ I**: Eine direkte Interaktion mit den Plättchen führt zu ↓ Lebenszeit + mäßigen Thrombozytopenie, bei 5% -\> sofort bis 5d nach Heparingabe, Diagnose durch Thrombozytenzählung (Abfall max. 30%), HIPA-Test negativ, Normalisierung innerhalb 1 Woche, Keine Therapie, Heparin muss nicht abgesetzt werden **HIT Typ II**: Bildung von AK gegen den Plättchenfaktor-4-Heparin-Komplex, nur bei 0,2-1,0% (bei unfraktioniertem, selten bei niedermolekularem), meist 5-10d nach Heparingabe; _Symptome:_ Weitere Thromboembolien unter Heparin trotz adäquater Dosierung + Abfall der Plättchen \<100 G/l bzw. \>50% Nachweis von AK gegen Plättchenfaktor-4/Heparinkomplex mit ELISA, Wiederanstieg der Thrombos nach ↓ Heparin _Komplikationen_: 10-25% venöse + arterielle Thrombosen, Lungenarterienembolien, _Verlauf_: Wiederanstieg Thrombos nach Absetzen von Heparin (in 3-7d)

Answer 133

= **Strukturveränderung/Fragilität des Gefäßendothels** ## Footnote **Morbus Osler-Rendu** (hereditäre hämorrhagische Relenagiektasie): aut.rez. KH des Gefäß-BG \> durch Verlust kontraktiler Strukturen kommt es zu Dilatation + Brüchen \> Teleangiektasien (Gefäßausdehnung) \> punktförm. wegdrück-bare Blutungen (Petechien extravasal nicht abdrückb.), 90% Epistaxis, Meläna, Hämaturie, Gefäßmalformationen in Organen + Hypoxämie, keine Heilung nur Behanldung der Gefäße (Laser) **Purpura simplex + senilis**: _simplex_ \> schmerzhafte Petechien kurz vor der Menstruation (an UEX), _senilis_ \> altersbedingte Atrophie des Gefäßstützgewebes **Purpura Schoenlein-Henoch** (Vasculitis allergica): immunologische Vaskulitis kleiner Gefäße die 2-3 W nach Infekten der oberen Atemwege/Medikamenten auftritt (Kinder 25/100.000), in Gefäßwänden sind IgA + Komplemenfaktoren + perivask. LZ führt zu Juckreiz/Einblutung an UEX/Gesäß, evtl auch GIT, Niere, Gelenke und ZNS, nach 4-6 W Heilung, Therapie durch Schmerzmittel (NSAR = antiinflammat. + schmerzlindernd)

Answer 134

= **Gerinnungsstörungen durch Mangel/Verlust/Defekt von Gerinnungsfaktoren** \> Blutungen/gest. Gerinnung **Differantialdiagnose**: Koller-Test \> Abgrenzung Vit-K-Mangel durch Leberschaden bzw. Resorptionsstörung, Quick-Wert 12-24h nach i.v. Vit K bestimmt \> ist Quick-Wert neg = Leber-schaden, steigt er um \>30% = Malabsorption/gest. Darmflora **Therapie**: Substitution des Gerinnungsfaktors, bei Blutung Faktorkonzentrate (3xtgl. da ↓ HWZ) **Hereditär**: Hämophilie A/B + Willebran-Jürgen-Syndrom = 95% der hereditären Koagulupatien \> Mängel an I, II, V, VII, X, XI, XII sind selten, * _Faktor-XI-Mangel_ (intrins. System): ↑pTT, aber keine Blutungs-neigung \> Fibrinolyse gehemmt \> Thromboseneigung ↑ * _Faktor-VII-Mangel_ (extrins. Systems) führt zu ↓ Quick-Wert + leichte Blutungen * _Faktor-X/V/II-Mangel_ (Endstrecke) führt zu ↓ Quick-Wert + ↑pTT \> Blutungen + Hämophilie * _A-, Hypo-, Dys-Fibrinogenämie_ quantit./qualit. Defekt des Fibrinogens, von asymptomatisch bis starken Blutungen, 25% ↑ Thromboseneigung, bei _Faktor-VIII_ ↑ Blutungen, Quick-Wert + pTT normal

Answer 135

**= Koagulopathie durch intravasale Aktivierung der Blutgerinnung + Verbrauch der nötigen Faktoren** ## Footnote **Ätiologie**: Übermäßige, ungerichtete, generalisierte Gerinnung im gesamten Blutsystem kommt es zum Verbrauch der Gerinnungsfaktoren \> ↑ Blutungsneigung, DIC ist keine KH sondern eine Komplikation bei gerinnungsverbrauchenden KH **Pathogenese**: Abh. vom Auslöser, Aktivierung Gerinnung auf jeder Höhe ohne vorherige Gefäßverletzung (bei Sepsis z.B. massive Freisetzung von Gewebsfaktoren), Trauma, Karzinome (Cancer-Procoagulant akt. Faktor X) \> Mikrothromben weil Fibrolyse nur z.T. funktioniert + Blutungen weil Aggregation nur z.T. funktioniert -\> führt zu Organinfarkten + Multiorganversagen -\> Petechien, Ekchymosen, Organblutung, Nekrosen **Symptome**: Petechiae/Purpura (64 %), Nierenversagen (25 %), Leberversagen (19 %), Resp. Versagen (16 %), Schock (14%), Thromboembolism (7 %) **Stadien =** _Stadium I_: asymptomatisch, Werte noch +/- normal -\> Heparin _Stadium II_: Blutung, gestörte Organleistung, Quick ↓ pTT ↑ Fibrinogen ↓ Thrombos ↓ Gerinnungsfaktoren ↓ Antithrombin ↓ D-Dimer ↑ -\> Antithrombinersatz, _Stadium III:_ Schwere Blutung/Organversagen, Quick ↓↓, pTT ↑↑, Fibrinogen ↓↓, Thrombos ↓↓, D-Dimer ↑↑ -\> *kein Heparin!! Substitution Faktoren, FFP, Thrombos*

Answer 136

= da die **Synthese der Faktoren II, VII, IX, X + Protein C + S** Vitamin-K-abhängig sind ## Footnote * *Vit K:** fettlösliches Vitamin welches mit pflanzl. Nahrung oder durch Darmbakterien gebildet wird -\> Resorption nur zsm. mit Fett + Gallensäure, ist Cofaktor bei posttranslationaler *_γ-Carboxylierung N-terminaler Glutaminsäurereste_* in Gerinnungsproteinen -\> wichtig für Ca²⁺ vermittelte Bindung an Phospholipidoberfläche der Thrombos (unerlässlich für Hämostase) * *Ätiologie**: Bei Nahrungsmangel, Malabsorption, Leber-zellschäden mit gestörter Vit-K-Verwertung, Therapie mit Vit-K-Antagonist (Cumarin, Marcumar) -\> Thrombinzeit ↓ + Gerinnsel entstehen * *Diagnose:** Quick-wert ↓ + selten ↑ pTT, Plasmaspiegel von Vit-K-abh. Faktoren (II, VII, IX, X) ↓ vit-k-unabh. Faktoren normal * *Therapie:** Bei Marcumar-Überdosierung -\> Vit K oral, bei OP 30mg i.v. 3 Tage \> Normalisierung Vit K in 2-3d, bei Blutungen Substitution der fehlenden Gerinnungsfaktoren _Cave:_ bei i.v. K-Gabe besteht Risiko von anaphylaktischen Reaktion & bei Babys besteht anfangs oft ein K-Mangel da die Muttermilch kaum Vit-K hat \> erste 2d bis 2m neonatale Koagulopathien möglich -\> deshalb 3x2mg Vit K p.p. in 0/1/4 W

Answer 137

**Funktion**: Synthese fast aller Gerinnungsfaktoren + die Leber entfernt Hämostaseprodukte + Gerinnungsfaktoren + Fibrin-Spaltprodukte \> Vit-K-abh = II, VII, IX, X und Protein C + S **Störungen**: bei fortg. KH führen Gallenverschlüsse zu gestörten Synthese von Vit-K abh. Gerinnungsfaktoren, bei Splenomegalie + Hypersplenismus \> Thrombopenie + zszl. durch ↓ EPO verstärkt, oft auch Hyperfibrinolyse aufgrund qualitativer Dysfibrinogenämie + α₂-Antiplasmin-Produktion = Störung von Prokoagulatorischen Faktoren + auch Gerinnungs-inhibitoren + ↓ Clearance von Gerinnungsfaktoren \> DIC (Verbrauchskoagulopathie möglich) **Symptome**: Verstärkte Blutungsneigung \> Therapie durch parenterales Vit K, FreshfrozenPlasma (FFP, gefrorenes Plasma von Spendern)

Answer 138

= **IgG-Antikörper gegen einzelne Gerinnungsfaktoren, meist Allo/Auto-AK gegen Faktor VIII** ## Footnote **Symptome:** Schwere, lebensbedrohliche Blutungsneigung vom hämophilen Blutungstyp \> Faktoren werden substituiert, bei ↑ Inhibitoraktivität Kortikosteroide + PPSB (Prothrombinkomplex-Konzentrat, enthält Vit-K-abh. Gerinnungsfaktoren) -\> Häufigste plasm. Gerinnungsstörungen: Von Willebrand Syndrom, Hämophilie A (Faktor VIII), Hämophilie B (Faktor IX) = 1:3.000, 1:10.000, 1:60.000

Answer 139

= **Gesteigerte Aktivität von Plasminogen**, Aktivatoren überwiegen über Inhibitoren ## Footnote **Pathogenese**: _Lokal_ nach OP in plasminogenreichen Organen (Lunge, Uterus, Prostata) \> vorzeitige Auflösung von Gerinnsel \> ↑ Blutungen, ↑ Plasminbildung wodurch Fibrin, Fibrinogen, G.Faktoren + Glykoproteine der Thrombomembran + Hemmung der Fibrinpolymerisation **Symptome:** Allg. Blutungsneigung, ↑ Fibrinogenspaltprodukte, D-Dimere, ↑ Thrombinzeit, Fibrinogen/Plasminogen/α₂-Antiplasmin ↓

Answer 140

= **spaltet Proteine im Blutplasma** und wirkt so antikoagulativ **Funktion**: Spaltung Fibrin (=Fibrin-Schwere), Thrombin ist das Gegenteil (Webstuhl von Fibrin) \> Fibrinogenspaltprodukte hemmen die Fibrinvernetzung * Wirkt autokatalytisch = wandelt weitere Moleküle von Plasminogen in aktives Plasmin um (aus katalyt. Triade = Serin, Histidin, Asparaginsäure) * Es löst Fibrin/Fibronektin, Thrombospondin, Laminin + vWF auf + aktiviert Monozyten * Rückbildung weibl. Brust = Plasmin/Plasminogensystem wichtig **D-Dimer**: Plasmin spaltet Fibrinspaltprodukte mit quervernetzter D-Domäne ab \> die kleinste Einheit ist das D-Dimer \> Untersuchung bei Verdacht auf Thrombose, jedoch nicht spezifisch da ↑ negativer prädiktiver Wert, werden mit AK gegen die Vernetzungsregion in einem Immunoassay bestimmt * -\> Plasminfunktion: Spaltung von Fibrin in Peptide* * -\> Urokinase spaltet Plasminogen zu Plasmin* * -\> Streptokinase ist Plasminaktivator (Fibrinolyse-Therapie)* * -\> Nach frischem Myokrd-Infarkt Gabe von Streptokinase → zur Thrombusauflösung* * -\> Plasmin, Kallikrein, Renin u. Thrombin sind _Proteasen_* * -\> Plasminogenaktivierung fördert die Fibrinolyse* * -\> t-PA (tissue-type plasminogen activator) für die Aktivierung von Fibrinolyse*

Answer 141

= **angeborener Mangel an Gerinnungsfaktoren**, Häm _A_ = Faktor VIII (**_A_**cht), Häm B = Faktor IX, 70% x-chrom. rezessiv ## Footnote **Epidemiologie**: 1:10.000, 2.häufigste hereditäre Koagulopathie (nach vW-Syndrom), 85% Häm A, 15% Häm B **Pathogenese**: Gene für Faktor VIII + IX liegen auf dist. X-Chromosom, viele Mutationen/Deletionen/Inversionen führen zu defekter Synthese, meist nur ♂ (30% Neumutationen), intr. Weg unterbrochen (PTT ↑), Thrombin + Fibrinbildung ↓ \> primäre "weiße" Thrombus kann nicht stabilisiert werden, Gefäßläsion wird undicht oder Thrombus löst sich wieder, bei Häm-A (F. VIII) ist ↑ Fibrinolyse möglich **Symptome**: Nabelschnurblutung, Hämatome, Sugillationen, Nachblutungen, Muskelblutung nach Bagatelltrauma evtl. mit Kompartment-Syndrom, Hämarthrose (dadurch Deformation durch permanente entz. Veränderungen), Hämaturie (kann Harnwege verlegen + postren. Nierenversagen), GIT-Blutung (oft tödlich), interkranielle Blutungen, bei Konduktorinnen haben meist Restaktivität \> nur ↑ Menstruation + ↑ Hämatombildung **Einteilung**: _Leicht_: 6-15% Restaktivität, Hämatome nach schwerem Trauma + Nachblutungen, _Mittel_: 1-5% Restaktivität, Hämatome nach leichten Trauma, ↑ Blutungen, Spontanblutung, _Schwer_: \<1% Restaktivität, Spontanblutungen, Gelenks + Weichteilblutungen **Diagnose**: Familienanamnese, ↑ PTT (intrinsich, wenn \<40% Faktorenmangel), Quick + Blutungszeit →, Bestimmung Faktor VIII + IX, DD: vW-Syndrom + andere G.Faktoren * -\> wenn Vater krank, Mutter gesund = Mädchen 100% Konduktorin, Junge 100% gesund* * -\> 10x/Jahr Gelenksblutung = hereditäre Hämophilie A* * -\> Häm _A_ = Faktor **_A_**cht-Mangel* * -\> Diagnose Häm-D durch aPTT (intrinsisch)* - \> intrins. Symstem aktiviert antihämophilen Faktor VIII - \> KH als Grund für eine ↑ aPTT = Häm-A + Therapie mit infraktionellem Heparin, Häm-B + Lupus, Antikoagulantien, Antiphospholipid-AK

Answer 142

**Bedarfsbehandlung**: Akuttherapie bei spontan + posttraumat. Blutungen, VIII-Restaktivität \>15%, F-IX-Restaktivität \>20-25% = keine Dauerprophylaxe nötig (nur Bedarfsbehandlung) * Bei Restaktivität kann man ADH-Analog (DDAVP, Desmopressin) verabreichen welches Ausschüttung von F-VIII um 2-3x↑ (nur bis Endothelspeicher leer sind) **Dauerprophylaxe**: Bei Kindern mit schwerer Häm. zur Verhinderung von Arthropathien + vor OP's **Bedarfsprophylaxe**: Substiturion Faktor-VIII/-IX \> 1980 kam es zu massiven Infektionen durch Spenderblut (HIV, Hep B/C), jetzt kann F-VIII gentechn. hergestellt werden, F-IX aus gereinigtem, virusaktiviertem Human-Plasma, Risiko von Übertragung ist ↓↓ (zszl. HBV-Impfung), HWZ der Faktoren ist 12h bzw IX 20-24h \> Verabreichung Rythmus \> Dosis nach Schweregrad/Indikation, * _Faustregel_: 1 E/Kg hebt Faktorspiegel im Blut um 1,5% * _Kontraindikation_: absolut \> i.m. Injektion, relativ \> ASS **Komplikation**: Bildung IgG-AK durch extern zugeführten Faktor, 10-20% bei Häm-A, 2-5% bei Häm-B = _Hemmkörperhämophilie_ \> durch ↑↑ Faktorzufuhr evlt. Immutoleranz möglich, sonst evlt. Prothrombin-Komplexe + ↑ F-VII (extr. Hämostase) **Initialdosis**: Gelenk/Muskelblutung 20-40, lebensbedr. Blutung 60-100, OP 50-80, Hämaturie 20-40 usw. (Bild vor + nach Faktor VIII-Konzentrate)

Answer 143

= **Adapter, über den die Thrombozyten an subendotheliale Kollagenfasern binden können** (Prim. Hämostase) **Von-Willebrand-Faktor**: von Endothelzellen + Megakaryozyten gebildet, liegt auf Chrom 12 (12p13.3), lagert sich nach Synthese zu Multimer zsm. (500 + 20.000 kDa), Proteolytische Spaltung durch _ADAMTS13_ **Funktion:** Liegt in Endothelzellen welche Gefäßwand bilden, bei Entdothelriss \> Freilegung darunterliegender Proteine, u.a. Kollagen welches an den vWF bindet, Thrombos haben einen vW-Rezeptor (GP Ib/V/IX) \> somit Brücke zw. Thrombos + verletzter Gefäßwand; an bereits adhärenten Thrombos kann der vWF mittels GP IIb/IIIa binden * vWF ist bei plasm. Gerinnung nicht direkt beteiligt (für Fibrinbildung nicht nötig), aber als Träger/Schutzprotein (verhindert vorzeitigen Abbau) für F-VIII führt ein Mangel/Defekt durch die unmittelbare WW zur Beeinträchtigung der plasm. Hämostase * vWF ist abh. von der Blutgruppe \> 0 hat am wenigsten, in verschiedenen Teilen der Welt haben sich deshalb versch. Blutgr. herausgebildet \> unterschiedliche Wirkung auf KH (↑ Risiko auf KHK bei BG A, B, AB) * Thrombos haben auch GP-VI + GP-Ia/IIa-Rezeptoren, die Kollagen direkt binden, der GP-Ib/IX/V-Rezeptor bindet auch Thrombin, P-Selectin, Integrin, F-XI, XII + Schlangengift **Einteilung**: Durch Gelelektrophorese lässt sich der vWF in 5 Klassen teilen \> Normal, Typ 1, Typ 2A, Typ 2B, Typ 3 aus kleinen, mittleren und großen Multimeren \> Subtyp des vWS wird herausgefunden

Answer 144

= **aut.dom. Mangel an Von-Willebrand-Faktor,** häufigste hereditäre Koagulopathie (1% der Bevölkerung, 1:10.000) **Symptome:** Hämatomneigung, Hämaturie, mukokutane Blutungen (oropharyngeal, GIT, uterin) **Aunahme:** Typ 2N VWD -\> Weichteil/Gelenk/UGT-Blutung, Typ 3 VWD -\> Mukokutane/Weichteil/Gelenksblutungen + UGT **Pathogenese:** Gestörte Aggregation u. somit prim. Hämostase, Mangelnde Stabilisierung von F-VIII (HWZ 2,5h statt 12-15h) \> sek. Hämostase gestört (deshalb Koagulopathie) = Mix aus plasm. + thrombozytärer Gerinnungsstörung **Diagnose:** Durch Mangel an vWF ist thrombozyt. + plasm Gerinnung verlängert (pTT↑), Quickwert (extrinsisch), Thrombos + Funktion sind normal Bestimmung VWF-AG + Aktivität (ist VF-AG normal + Aktivität ↓ so liegt ein Defekt vor), Ristocetin Co-Faktor-Aktivität (Zugabe Antibiotikum Ristocetin \> sollte vWF an Thrombos hängen \> bei Mangel keine Reaktion), vWF Faktor VIII- Bindungsaktivität + Faktor VIII, Multimeren-Analyse, Molekulargenetik **Therapie:** Lokale Blutstillung/Cyklokapron, Desmopressin 0.3μg/kg- \> vWF wird durch Weibel-Palade-Bodies der Endothelzellen ausgeschüttet -\> Max. vWF Spiegel innerhalb 1h, 3-4x ↑ des Basalwertes, WDH nach 8-12h (Cave: Typ2B) * **UAW:** Elektrolytentgleisungen, Flush-Sympt. * **Substitutionstherapie:** (i.v.) vWF-Konzentrate \> 25-50IU/kg 12 stdl bis Blutstillung, Kontrolle vWF Ag + Ristocetin-Kofaktor, Typ3: Dauersubstitutionstherapie * **DDAVP** (Desmopressin, 1-Desamino-8-Arginin-Vasopressin): Vasopressin-Analog "presst" aus den Speicher der Endothelzellen den vWF/F-VIII \> Ristocetin-Kofaktor-Aktivität, vWF u. VIII wird ums 2/3-fache ↑ \> nur bei leichten Formen (Typ 1), bei Typ 3 sind Speicher leer * **vWF-haltige Faktor-VIII-Konzentrate**: bei allen vWS geeignet, ASS + Thromboaggregationshemmer sind k.i.

Answer 145

**Typ I - partieller quantitativer Mangel:** aut.dom., quantitativ ↓ vWF (am häufigsten; 80 %) mit leichten Blutungen **Typ II:** aut.dom., qualitativer Defekt des vWF (15–20 %) meist asymptomatisch außer 2C * _2A_: Große vWF-Multimere fehlen (10-12%) * _2B_: Struktureller Defekt mit ↑ Affinität zu GP Ib (3-5%) * _2M_: Qualitativer Defekt des Multimers + gestörte Interaktion mit Thrombos (selten) * _2N_: Qualitativer Defekt mit ↓ Affinität zu VIII **Typ III:** aut.rez. (homo/heterozygot), vWF fehlt, selten (0,5–5 %) mit schweren Blutungen

Answer 146

= **Hämostasestörungen mit ↑ Aggregation \> meist atypische ven./art. Thromben** = Gegenteil v. hämorr. Diathesen (+ 5x häufiger) ↑ G.Faktoren ↓Inhibitoren **Epidemiologie**: Am häufigsten -\> _APC-Resistenz_ = keine Reaktion auf Prot C (würde normal Koagulation hemmen durch proteolyt. Spaltung v. VIIIa + Va), 2.häufigste = Prothrombinmutation G20210A = Mangel v. AT III + Protein C/S, bei venöser Thrombose 20-30% APC **APC**: In vitro kommt es bei Protein-C-Zugabe nicht zu Verlängerung der Gerinnungszeit durch Resistenz gegen Prot C welches normal durch Proteolyse Va + VIIIa inaktiviert u. die Fibrinolyse induziert), 90% Punkmutation (Arginin durch Glutamin ersetzt) \> veränderter Faktor V ist gegen proteolyt. Aktivität von Protein C resistent (wird nicht mehr abgebaut u. ↑) * _Symptome_: heterozygot \> 5/10-faches Thromboserisiko (nur 20% erleiden TVT), homozygot 80faches Thromboserisiko, mit Pille ↑ Risiko ums 30 bzw. 200-fach **Prothrombin-Mutation G20210A:** Punktmutation auf Prothrombin-Gen F-II (Chrom. 11), ↑ seine Aktivität, ↑ Thrombin \> prokoagulatorische Wirkung * _Symptome:_ 2/3-faches Thromboserisiko, bei östrogenhalt. Kontrazeptiva ↑ Risiko ums 16-fache, homozygot 50-100x **Mangel/Defekt Antithrombin, Protein C/S** (inhibieren Gerinnung): AT III ist der wichtigste Inhibitor (v.a. Thrombin + X), aber auch IX, XI, XII irreversibel \> bereits Verringerung auf 40-70% (normal 80-120%) führt zu ↑ Gerinnung, Protein C spatet m.H. von S Faktor V + VIII in inaktive Fragmente (↑ Thrombinsynthese verhindert), Typ 1 = quantitativ, Typ 2 qualitativ, Typ 3 Protein S-Mangel (nur aktive, inaktive normal) * AT-III-Mangel hat ↑ Thromborisiko, Thromboembolie Prävalenz 50%, sogar heterozygot Thromben mit 15-30 J. - homozygot = Tod in utero * Heterozygoter Protein C/S-Mangel Risiko 5/10-fach (erst bei Erwachsenen), homozygot führt neonatal zu Purpura fulminans mit letalem Ausgang (neonatale Verbrauchskoagulopathie) = nicht lebensfähig **Anti-Phospholipid-AK-Syndrom**: Auto-AK gegen PL-Komplexe = ↑ Thromboseneigung, SS-Komplikationen, zerebrale Ischämie **Plasminogenmangel**: ↓ Fibrinolyse (keine Fibrinspaltung) **Dysfibrinogenämie**: 25% hämorr. + thrombot. Diathese

Answer 147

**Ursache**: bei chron. KH, Syndromen, Medikamenten, SS durch ↑ Gerinnungsfaktoren, ↓ Inhibitoren oder mechanische Stase * Gestörte/Verminderte Synthese (Leberstörung) * ↑ Vebrauch o. Verlust (renal/enteral) * Heparin (Antithrombin III↓), Cumarin (Prot C + S), Asparginase (Antithrombin III↓), Antiphospholipid-AK (Lupusantikoagulans) * Hypo/Dysplasminogenämie (Fibrinolysehemmung) * Hyperhomozysteinämie (Vit B6/12 + Folsäuremangel) * ↑ Plättchenaktivierung, Hyperviskosität **Symptome**: Thromboembolisches Risiko ↑,

Answer 148

**Basisdiagnostik**: bei idiopatischer/rezidivierender Thrombose, Messung der Thrombos, Quick-Wert, PTT, D-Dimer, Thrombinzeit + Fibrinogen, D-BB (hämat. KH?) **Thrombophilie-Schreening**: Bestimmung Antithrombin-III (Inaktivierung der G.Faktoren (Thrombin, IXa, Xa, XIa + XIIa, Heparin ↑ Affinität ums 1.000-fache), Protein C + S-Konzentration + Aktivität, Faktor-V-Leiden-Mutation + Prothrombin-Genmutation \> wenn \<30 J. + Nichtraucher, positiv. Familienanamnese, keine Östrogenmedikamente, evtl. auch paraneoplastische Ursache **Therapie**: _venöse Thromben_ \> Antikoagulationstherapie (nieder -molekulares Heparin, dann Marcumar), TVT/Lungenembolie 6-12 Monate, bei Rezidiv \> mehrj./lebensl. Therapie, _arteriell_ \> Aspirin (ASS, hemmt COX \> bildet normal Prostaglandine welche Thrombos aktiviert), _Prophylaxe_ nur in Risikosituation (lange Reise, SS) mit NMH (Heparin)

Answer 149

**ABO/RH-Konstellation**: BD + RH des Spenders + Empfängers muss vor jeder Transfusion bestimmt werden **AK-Screening**: Patientenserum wird auf Minor-AG getestet welche Spender-Erys zerstören könnten, Rh C/E, Kell, Duffy, Kidd, Lewis-AG (IgG mit Optimum bei 37°), IgM optimum 4° \> sind weniger als AB0-Major-AG aber können zu Transfusionsreaktion führen * _Coombs Test_: _direkt_ \> durch KH hängen an Ery-AG, Kälte + Wärme-AK (Erys werden schneller abgebaut), bei Zugabe AK gegen die AK verklumpen sie, _indirekt_ wird nur Serum mit bekannten Erys vermischt + AK dazugegeben (Nachweis für AK im Serum, bei RH-neg Mutter **Kreuzprobe**: Spendererys + Empfängerserum (Major-Test, große Kreuzprobe), Spenderserum + Empfängererys (Minor-Test, kl. Kreuzprobe) = Bestätigung erster beiden Tests **Bedside-test**: Kurz vor Transfusion kontrolle der BG, Übereinstimmung Patient + Konserve, Haltbarkein, Gültigkeit Kreuzprobe (3 Tage) + Reaktion bei Infusion beobachten

Answer 150

**Vollblut**: Lagerung bei 4°, Thrombos werden so aber beschädigt, deshalb kaum (bei Traumata) Vollblutspende sondern gezielt getrennt verabreicht **Erythrozytenkonzentrate (EK):** 42d haltbar bei 2-6°, Zentrifugation v. Vollblut, durch Dichtezentrifugation werden Leukos, Ery und Thrombos getrennt, _Leukoarmes Ery-Konzentrat_: Leuko-Anteil kann durch Filtrierung weiter ↓ werden (Leuko-Depletion, in DEU standart), wenn \<5 Mio. Leukos/Beutel, HLA-Sensibilisierung soll verhindert werden (Abstoßung bei späteren Transplantationen), _gewaschenes Ery-Konzentrat_ (Vermeidung allerg. Probleme, verhindert GvH = Guest-vs-Host) Bestrahlung Leuko-depletierter Konzentrate mit 30 Gy \> verhindert GvH-Reaktion (Spender T-LZ kämpfen gegen Empfänger) bei stark Immunsupprimierten, Infusion innerh. 1h, bei Niereninsuff. 3/4h (Volumeüberlastung) **Thrombozytenkonzentrate (TK)**: 5d bei 20-24°, 1 therap. Einheit = 1 Apharesekonzentrat (200-300 ml, 200x10⁹/l), nach 1 TE sollten Thrombos in 1h um 75.000 bzw um 50.000 in 24 ↑, HLA-kompatible Thrombos werden filitriert, Infusion erst wenn \<10.000 Thrombos, bei Fieber usw. bereits bei \<20.000, bei OP \>50.000, bei schweren OP's \> 80.000/100.000 -\> bei Verbrauchskoagulopathien sind TK kontraindiziert

Answer 151

= darf _nicht direkt_ zur Transfusion verwendet werden, muss deaktiviert werden oder 6M Quarantäne + Spender nachtesten **Fresh-frozen-Plasma** (FFP): 200ml mit G.Faktoren + Fibrinolyse-faktoren, IG, Plasmaproteinen + Albumin werden bei -30° bis zu 24 Monate gelagert, enthält Antithrombin III (PPSB = G.Faktor-Konzentrat), ist AB0-kompatibel (ohne Verträglichkeitsprobe) * _Indikation_: Blutungskomplikation bei Gerinnungsfaktoren (verschiedener Genese), Mangel an Faktor V bzw. XI (gibt es nicht als einzelne Substrate) \> kein Volumenersatzmittel **Kyropräzipitate**: Wirf FFP nach Autauen erneut schockgefroren + aufgetaut fällt Präzipitat aus Fibrinogen, Faktor VIII + vWF aus (AG-AK-Immunkomplexen entsteht) \> früher von vWS, Häm A/B **PPSB (Prothrombin, Prokonvertin, Stuart-prower-Faktor, antihämophiler Faktor B):** entsprechen Faktor II, VII, X u. IX = G.Faktoren-Konzentrat der Vit-K-Abh. Prothrombinkomplexes, bei Blutungen (v.a. wenn durch Vit-K-Mangel) **Faktor VIII/IX:**"Gepoolte", hochgereinigte gent. hergestellte Faktoren, bei Hämophile A + B indiziert **Humaalbumin**: 5% und 20% Humanalbuminlösung als Plasma-expander bei hypovolämischen Schock, zur Substitution von Eiweißmangel, ↓ onk. Druck, Plasmapharese + Hypoalbuminämie **Immunglobuline**: Bei AK-Mangel prophylaktisch gegen Viren + Bakterien verabreicht

Answer 152

= schwere Reaktionen meist durch Verwechslung von Produkten, HIV wird durch Eigenblutspende vermieden (max. 4 Präparate, nur bei guter körperl. Verfassung) ## Footnote **Akute hämolytische Transfusionsreaktion**: Transfusion von AB0-inkompatiblem Blut, kann es ohne Sensibilisierung zu Agglutination der Spendererys kommen \> komplementvermitt. intravasale Hämolyse, Schwere je nach AK \> von klinisch irrelevanter Hämolyse bis zum Tod, typische Zeichen sind Fieber, Schüttelfrost, Hitzewallungen, Schmerzen am Herz + Lumbalgegend, schon nach weniger ml bis 24h danach, bei Narkose oft maskiert \> später Ikterus, Hb-urie, Niereninsuff., in 1:1.500-20.000 Fällen, bei _RH-Inkompabilität_ meist extravasale Hämolyse \> lösen keine Komplemente aus aber binden an Erys welche im MMS abgebaut werden, von Anämie bis Tod **Diagnose**: Sofortiger Abbruch der Transfusion, Blutprobe analysieren, Kreuzprobe + Coombs-Test, Blutkulturen (evtl. bakterielle Kontamination), Konzentration LDH, Bilirubin + Haptoglobin (Hämolyseparameter) + Verbrauchskoagulopathie (Quick, pTT, AT III, Fibrinogen, Thrombos) **Therapie**: 0,9% NaCL, Patientenüberwachung, bei anaphyl. Schock Glukokortikoide/Antihistaminika, bei Schock Adrenalin -\> In AT werden seit 1999 Produkte zu 100% leukofrei verabreicht, da diese nur das Risiko ↑

Answer 153

**Funktion**: Vermeidung allergischer Probleme von Ery-konzentraten, verhindert GvH (Guest vs Host), bei Immun-inkompetenten **Gammastrahlung** (γ-Strahlung): stark durchdringende elektro- magnetische Strahlung, bricht DNA (RNA) Stränge, nicht in Zielzellen der Transfusion (Ery, Thrombo) enthalten -\> Nicht notwendig falls Inaktivierungsschritte gesetzt werden!!, Reproduktion nicht mehr möglich \> GvH-Erkrankung verhindert * Eine bestrahlte Konserve _strahlt nicht_ + ist _nicht radioaktiv_

Answer 154

**Verzögerte:** präformierte, irreguläre AK (Kidd) des Empfängers reagieren mit Konserven-Erys \> Immunisierung bereits da (trotz fehlendem AK-Nachweis), ist 2te Immunreaktion, nicht vermeidbar, harmose Reaktion nach 3-21d mit milder Hämolyse **Nichhämolytische, febrile** (NHFTR): nach 30-120min, Fieber + Schüttelfrost aber ohne Hämolyse durch Reaktion der Allo-AK gegen Leukos/Thrombos/Plasmaproteine, bis anaph. Schock \> Vermeidung durch gewaschene TK **Infektrisiko**: Keine signifikante Bedeutung mehr, AK-Test versagt bei frischer Infektion, bei FFP + G.Faktoren-konzentrate mischt man Konserven = Risiko ↑, durch Pasteur. bei 60° + Viruselimination (Äthanol) = ↓Risiko, bei Verdacht Antibiotika **Graft-vs-Host-Reaction**: v.a. bei Immunsupprimierten, Leukos werden nicht als fremd erkannt \> Fieber, Exanthem, Diarrhö **Lungeninsuffizienz** (TRALI): Reaktion von in EK trans. Leukos + antileukozytäre AK in Lungenkapillaren \> nichtkardiogenes Lungenödem **Allergische Transfusionsreaktion**: IgE reagiert mit Plasma des Spenders \> allergische Reaktion (harmlos) **Eisenüberladung**: bei wdh Ery-Konzentraten, Fe lagert im MMS \> Leberschädigung, Kardiomyopathie, Störung endokr. Drüse

Answer 155

= **medikamentöse Therapie gegen Krebs u. Infektionen** ## Footnote **Ziel**: _kurativ_: Heilung malignen Lymphomen (Hodgkin, NHL), _palliativ_: bei Metastastierung \> Tumorrückbildung, Lebens-verlängerung, Beschwerdenlinderung, _Neoadjuvant_: Chemo vor OP \> durch Tumorreduktion OP ermöglichen, _Adjuvant_: Chemo nach OP um Mikrometastasen zu zerstören **Zellzyklus**: G₁/S/G₂/M-Phase u. Ruhephase G₀ (Recruitment möglich), Dauer von 4 Phasen = Generationszeit (24h - 2W) -\> Zytostatika wirken v.a. in der prolifirierenden Zelle v.a. in der S + M-Phase, je schneller der Tumor wächst + je kleiner, desdo bessere Wirkung der Zytostatika durch ↑Wachstisfraktion, Tumor enthält auch teilungsunfähige + tote Zellen, anfangs starkes Wachstum, dann langsam weil Tumor größer wird = nicht linear **Einteilung Zytostatika**: _Phasenspezifisch_ wirken nur in best. Phasen (Therapiedauer bestimmend, lange niederdosiert), _phasenunspezifisch (zyklusspezifisch)_ wirken in allen Phasen (Quantität bestimmend, hohe intermitterende Dosis) \> senken Tumorzellen um gewisse %, z.B. Leukämie \> 10¹² Tumorzellen (1 kg) in mehreren Zyklen auf 10⁶ (1 mg, -99,99%) ↓ werden (gilt als Remission), Polychemotherapie (Mix aus Chemos) ↑ Wirkung, Mitosehemmstoffe bringt alle Zellen in gleiche Phase

Answer 156

**Alkylanzien**: Alkylieren Nukleinsäuren der DNA/RNA-Stränge \> abnorme Basenpaarung verhindern DNA-Replikation **Platinkomplexverbindungen**: vernetzen DNA-Stränge + hemmen DNA-Replikation, nephro/oto/neurotoxisch **Antimetaboliten**: werden als falsche Bausteine in die DNA/RNA eingebaut \> hemmen Nukleinsäuresynthese, z.B. Methotrexat = Folsäureantagonist, wirksam gegen CLL **Zytostatisch wirkende Antibiotika**: aus Pilzen isoliert, ↑ Risiko einer Lungenfibrose **Interkalanzien**: Schädigen DNA indem sie sich zw. 2 komplementen Basenpaaren schieben \> hemmen DNA/RNA, z.B. Anthrazykline (Kardiotoxisch) **Mitosehemmstoffe (Spindelgift)**: hemmen Spindelapparatbildung, stoppen M-Phase, Taxame hemmen Depolxmerisation der Mikrotubuli \> stabilisierung Spindelapparat **Topoisomerasehemmer**: hemmen DNA-Strang-Schneiden der Topoisomerasen \> ungewollte DNA-Strangbrüche + ungezielte Vernetzung, _L-Asparginase_ baut L-Aspargin ab, _Hydroxyurea_ hemmt Ribonukleotid-Reduktase

Answer 157

**Phasen**: 1. _Induktionstherapie_: intensive zytostatische Chemo bis zu kompletter Remission, vorher evtl. noch 1 W Vorphase 2. _Konsolidierungstherapie_: Stabilisierung Remission 3. _Erhaltungstherapie_: Verlängerung Remission durch zyt. Therapie **Ansprechen**: * _Komplette Remission_ (CR): Tumorreduktion bis fast unter die Nachweisgrenze, normale BB, neg. Marker, alle Lymph-knoten \<1cm * _Partielle Remission_: Tumorreduktion um 30% (Lymphome + solide Tumoren) * _Stable disease (SD "No change"):_ Reduktion um \<30% + keine Progression = stabile KH * _Progressive disease_: Tumorwachstum/vermehrung \>25% * _Rezidiv_: Erneute Manifestation nach kompletter Remission **Resistenzen**: Bei Chemo wird oft das Gen P-Glykoprotein bzw. Multi-Drug-Resistance-Gen (MDR 1) überexprimiert = Resistenz für Zytostatika, ↑ MDR-1 Spiegel = schlechte Prognose * _Temporäre Resistenz_: G₀-phase Zellen sind resistent, aber im Zellzyklus empfindlich, mit der Größe sind immer mehr G₀-Zellen = Resistenz ↑ * _Primäre Resistenz_: Primär resistenze Zellklone in 1:10⁶ * _Sekundäre Resistenz_: Bei Therapie entstehen durch Zytostatika DNA-Reparaturen, Inaktivierung bzw. Beseitigung = pleotrope Restistenz

Answer 158

**Hämatologische Toxizität**: fast jede Chemo führt zur Suppression des hämatopoet. Systems \> v.a. Granulopoese mit Thrombo/Lympho/Erythropoese, der Nadir (niedrigste Zellzahl) für Granuloz. + Thrombos = 1-2 W nach Zytostatikagabe, ↑Risiko für Infektionen, evtl. ↓ Dosis oder ↑Intervall **Nicht hämatologische Toxizität**: Übelkeit, Erbrechen, Schleimhautschädigung im GIT (durch Antimetaboliten) _Perakut_ (allerg. Reaktion), _akut_ (Organintox, KM-Suppression, Übelkeit), _chronisch_ (Zweitneoplasie, sek. AML, Infertilität, Organschäden) **Tumorlysesyndrom**: Durch schnellen Tumorzerfall durch Hyper-urikämie (durch ↑ Zellzerfall = ↑ Purinfreisetzung) + Harnsäure-kristalle \> akutes Nierenversagen (Flüssigkeit wichtig)

Answer 159

**Target-Therapie**: Substanzen/AK mit definiertem molekularem Angriffspunkt, z.B. Angiogenese-Inhibitor (Blutgefäßwachstum) VEGF (vascular-endotelial-growth-F.)-Antagonist (Thalidomid) **Interferon-α**: antivirales Protein mit immunmodulat. + antineo-plastischen Eigenschaften, UAW: Grippesymptome, Depression **Aktive Immunisierung**: Tumorvakzine aus löslichen Tumor-AG bzw. autologen Tumorzellen gewonnen, Zielantigene werden verändert + reinjziert \> Immunreaktion gegen Tumorzellen **Passive Immunisierung**: monoklonale AK richten sich gegen Tumor-AG, AK an Radioisotop/Zytostatikum gebunden (wirkt verstärkend) **Gentherapie**: m.H. eines Genträgers werden Gene in den Tumor inizjiert \> Wachstum stoppen \> Apoptose (Suizidgene), z.B. komplementäre Nukleotide binden an DNA/RNA + hemmen Replikation, lokale Hyperthermie kann Zytostatika verstärken, _All-trans-retinoid-acid_ (ATRA) führt bei akuter Promyelozyten-leukämie zu ↑ Neutrophiler aus leuk. Promyelozyten \> wird zszl. verabreicht = Überlebenschance ↑ **Supportive Therapie**: enterale/parenterale Ernährung, anti-emetische Therapie (gg. Brechreiz, Dexamethason), Schmerz-therapie (NSAR, Opiate) + Laxanzien um Opstipation durch Opiate zu verhindern, Ery/Thrombokonzentrate, Antibiotika, Virostatika, Antimykotika (gegen Pilze)

Answer 160

= **körpereigene Stammzellen \> gewonnen + transplantiert**, extrem hohe Chemodosis möglich, dann Retransfusion ## Footnote **Induktionstherapie**: v.a. bei Lymphomen (NHL, Hodgkin-rezidiv) + mulitplen/soliden Malignomen, Rezidivrisiko ↑ als bei allogen da GvH-Reaktion fehlt (nicht weil Tumorz. reinizjiert werden), durch _Induktionstherapie_ mit Zyklen (Intervalle erlauben Erholung gesunder Zellen, für Tumorzell-Erholung aber zu kurz) \> soll zu kompletter Remission führen, Ziel = "Purging" (Entfernung v. Tumorzellen) um Tumorzellfreies Stammzell-präparat zu erhalten **SZ-Gewinnung**: 3d nach Chemo wird G-CSF appliziert, nach 10-15d sind \>10 CD34⁺-Stammzellen/μl im periph. Blut \> 2-5h werden durch v.Z. Stammzellen filtriert (Positivselektion), mit DMSO(Gefrierschutzmittel)-haltigem Einfriermedium werden die SZ bei -196° tiefgefroren **Hochdosis-Chemo**: Max. tolerable Dosis hinsichtlich extramed. Toxizität \> viel Volumen für Niere wichtig **Reinfusion**: Nach Hochdosis-Chemo erfolgt Reinfusion, nach frühestens 36h \> eiskalt in sorbetartiger Konsistenz inizijert, da DMSO bei Raumtemperatur stark zytotoxisch für SZ ist \> breite antiemetische + antiallergische Prophylaxe, kann durch Vagusreiz zu Bradykardie/Asystolie/Pankreatitis führen, fast obligat = schwere Mukositis im Mund (Schmerztherapie + parenterale Ernährung), nach 8-14d Regeneration Hämatopoese + Immunsystem

Answer 161

= **Stammzellen eines gesunden HLA-kompatiblen Spenders werden transplantiert**, Therapie bei Leukämien, Lymphomen, induziert Gv-Leukämie Effekt, ist kurativ, T-Zellen erkennen Empfänger-AG + zerstören sie **Spenderauswahl**: nur Patienten \<65 J. (Mortalität bei Älteren ↑ da oft Begleit-KH), _Spender 1.Wahl_ sind HLA-kompatible (HLA-A, B, C, DR, DQ) Geschwister (25% sind kompatibel) o. passender unverwandter (80% auffindbar in \<3M, 20 Mio Spender), BG sollte stimmen ist aber kein Ausschlusskriterium (Entfernung Erys = Major-Inkompatibilität + Plasma = Minor-Inkompatibilität) **SZ-Gewinnung**: bei STC aus peripherem Blut ist öfter chron. GvH (nach 3m, Hauptursache für späten Tod nach SZT), _bei KMT_ wird Beckenkamm so oft punkiert (1-2ml/Punktion, sonst evtl. Blut-Kontamination) bis 1000-1500 ml gewonnen wurden \> Heparin, dann Filtration um Fett + Knochen zu entfernen, mind. 2x10⁸ Zellen/kg, _peripher_ \> Granulozyten Kolonie-stimulierender Faktor (↑ 0,8%) o. Antagonist von CXCR4 **Transfusion**: Vorher Konditionierung zur Suppression von KM + Immunsystem beim Patienten, am besten max. 48-72h nach Spende (so lange bei 4° lagerbar), Regeneration in 3-4W, etwa 60d nach allogener SCT zeigt Empfänger die BG des Spenders * _Immunsupressive Therapie_: Prophylaxe für Graft-vs-host disease (GvHD, induziert durch Minorhistokompatibilitäts-AG, nach 2/3W), somit kann sich Toleranz bilden, Immunsuppression mit Kortikosteroiden **Indikation**: nur bei schlechter Prognose, Pat KH-Stadium + Anzahl Vortherapien entscheident, _AML_ (1./2. Remission nötig), _lymph. Neoplasien_ bei wdh Therapieversagen, _MDS_ (bei Progression, BB durch genet. veränderte SZ), _CML_ * -\> Therapie bei _chronisch myeloischen Lymhom_ (bei CLL* palliative + Immunchemotherapie) * -\> _Homing_:* gezielte Wanderung der Stammzellen entlang CXCL-12-Gradienten (Chemokin + Adhäsionsprotein der SZ), aus periph. Blut \> KM zurück * -\> _CD34-Anreicherung_: Verfahren zur Isolierung SZ zur Transplantation bei Leukapharese = Reinigung der SZ* * -\> Häufigkeit KM-Zellen: Stammzellen* * -\> Reihung der KMZ Myelopoesezellen\>Erythropoesezellen\>Megakaryozyten\>Stammzellen* * -\> MDS: maligne Erkrankung der hämatopoetischen Stammzellen, ↑ Apoptose, allogene SCT möglich (+ EPO/G-CSF)* * -\> SZ* sind befähigt zur Selbstreplikation * -\> Embryonale SZ sind totipotent* - befinden sich in der normalen Blastozyste - \> Für allogene SCT: HLA-identer Spender, HLA-Testung Spender/Empfänger, Vorbereitung + Immunsuppresion beim Empfänger - \> Indikation für SCT: akute Leukämie, anapl. Anämie, schwerer angeborener Immundefekt

Answer 162

**Haploididentische SCT**: Spender ist nur in einem Haplotyp identisch, hohen Abstoßungsrisiko \> nur wenn kein HLA-identischer Spender gefunden wurde, viele Stammzellen + gleichz. T-Zell-Depletion (Entfernung aus Transplantat) **Nicht-myeloablative SCT**: Spenderlymphozyten haben eigenen antileukämischen Effekt (Gv-Leukämie-Effekt = GvL), somit ↓ Konditionierung, dafür antileukämische Wirkung durch GvL **Nabelschnurblut**: Blut aus Nabelschnur/Plazenta ist möglich wenn kein passender Spender gefunden \> geringe Menge, müssen gepoolt werden, ↓ GvH bei gleichem GvL-Effekt, ca. 900 Spenden/Jahr, ↑ Risiko für „Nicht-Engraftment“ (Erholung BB), mehr HLA-Mismatches werden toleriert da T-Zellen unreif

Answer 163

**Graft-vs-Host-Disease (GvHD)**: T-LZ des Spenders erkennen + attackieren immundefiz. Empfänger, v.a. Lunge, GIT, Leber u. Haut, akut (\<100d) + chronisch (\>100d) möglich, durch HLA-Mismatch, Immunisierung, Alter \> ohne Prophylaxe würde fast jede STC zu GvHD führen, Grad I bis IV \> _Therapie_ = hohe Dosen Kortikosteroide (immunsuppressiv/antiinflammatorisch), Folsäureantagonist (Methothrexat), Ciclosporin **Infektion**: Trotz Einzelzimmer mit Schleusen, Wasserfilter + anti-infektiöser Medikation sind Infektionen fast obligat zur STC \>bakt. + mykot. Infekte durch Darmkontamination \> breite Antibiotikatherapie, Antiinfektiös, Antimykotika * _Virale Infekte_: durch CMV (Pulmonie, Hepatitis, Darm-infektion), Varicella Zoster, Parvovirus 19 (Exanthem) entstehen später, CMV (Cyto-megalievirus) oft schon währen Hochdosis-Chemo \> prophylaktisch Aciclovir, bei _Serokonversion_ (Entwicklung AK) \> Ganciclovir (Virostatikum gegen Herpesviren) + CMV-spez. T-Zellen , _optimal_ wäre \> CMV-neg. Patient + Spender * _Zweitmalignome_: späte Komplikation \> akute Leukämie, MDS, Hypogonadismus/Infertilität (Konservierung Eizellen) * Todesursachen: Infektionen, Rezidiv, chron. GvHD, Zweit-Malignome **Transplantatversagen** (\<1%): keine Regeneration der Hämatopoese, BB zeigt Panzytopenie durch zu wenig SZ, HvGD, Virus im KM, irreversible Schädigung des KM

Answer 164

**Ursachen**: * _Neutropenie:_ ↓ Neutrophile durch ↓ Produktion o. ↑ Verbrauch, Ursache für bakt. Infektionen, Risiko ↑ ab \<500/μl, ab \<100 massiv ↑, Prophylaxe nach Chemo \> G‐CSF * _Lymophopenie/pathie_ \> dadurch virale Infektionen, bei langer Immunsuppression (HIV, allogene SCT), * _Immunglobuline_ \> Mangel führt zu chron. Infektionen, ↓ * _Mukosabarriere_ (GIT): immer GANZEN Pat. untersuchen, v.a. Mund, Lunge, Haut u. Analregion! * _Aplastische Anämie_: ↓hämatop. SZ \> Panzytopenie **Bakterielle Infektionen**: v.a. neutropenische Pat. da Flora sich ins Blut ausbreitet (Staph. aureus/epidermidis), v.a. auf Fremd-materialien (ZVK, Katheter), bis zur Sepsis/Organversagen, durch Antibiotikum evtl. Clostridium-difficile-positive Entero-kolitis + resistente MRSA, Gram⁺Staphylo/Streptococcus, Gram^-aus dem Darm, Schleimhautveränderung bei Panzytopenie **Pilzinfektion**: Soor v.a. durch Candida albicans (Standartflora im Mund) \> bei Überwucherung weiße Abläge (= Soor), invasive Pilzinfektion = _Aspergillose_ (inhalativ, meist Atemwege) **Virale Infektionen**: Z.n. HIV o. SCT, meist reaktivierung latenter Infektionen z.B. _Herpes_ + _Zytomegalieviren_ (Pneumonie tödlich) \> Virus-AG bestimmen + Virostatika geben (Aciclovir, Gangiclovir) **Pneumocystis jiroveci:** atypische Pneumonie (PCP), nach langer Immunsuppression **Febrile Neutropenie**: \>38° + immunsupprimiert \> kalkulierte antibiotische Therapie (Antibiotika für erwarteten Erreger ohne Nachweis) \> Kultur + Bildgebund, wenn nach 72h noch Fieber = Antimikotikum

Answer 165

* 6 SSW: Plasmavolumen ↑ \>40%, 8SSW: Erys ↑ um 15-25% = Verdünnungsanämie da Plasma im Verhältnis mehr steigt als Erys, Hb + HK fallen ab 6-8 SSW bis zur 24 SSW * Eisenmangel durch ↑ Verbrauch, bei Hb \<10 = Anämie * Fibrinogen + G.Faktoren ↑ (VII, VIII, X) = Hyperkoagulabilität um Blutungen bei der Geburt zu verhindern, aber ↑ Thromboserisiko, _nicht-signifikante Thrombopenie_ \> bei 75% fallen Thromben idiopathisch zu 10% ab (selten \<150.000), 6W p.p. wieder normal, MPV (mittl. thrombovolumen) ↑ am Ende

Answer 166

**Anämie**: ab Hb \<10 g/dl (physiol. Verdünnungsanämie), meist durch Fe-Mangel, da trotz ausgewogener Ernährung durch die ↑ Erypoese doppelte Menge nötig, Fe-Resorption im Darm steigt um 20-30% (normal 10%) \> mehr Fleisch oder Fe-Tablette, Folsäure _muss_ substituiert werden (Neuralrohrdefekt, Anämie) \> cave bei Maskierung von Vit B12-Mangel **Thrombozytopenie**: Bei 10% tritt im 3.Trimeon \>10% Thrombo-abfall ein \> Anstieg nach Geburt + normales BB beim Kind = physiologisch, 20% bei hypertensiven KH (Präklampsie, HELLP) 5% idiopathische Purpura (ITP): AK gegen Thrombos + Zerstörung in der Milz, IgG sind plazentagängig \> zerstören fetale Thrombos, Therapie ab \<30.000 Kortikosteroide/IG * _Bei hypertensiven KH_: Bei Präklampsie + Thrombopenie muss Geburt eingeleitet werden, HELLP entsteht durch Hypertonie \> Thrombopenie bei der Mutter, Hämolyse, Leberenzyme ↑

Answer 167

= durch **↑** Alter, Adipositas, Vorbelastung = Hyperkoagulabilität * häufigste Todesursache bei SS = Lungenembolie (Risiko 2x ↑ bei SS, 5x ↑ im Wochenbett) * _Therapie_: Heparin (nicht plazentagängig), fördert Osteo-porose + heparin-induz. Thrombopenie (HIT) * Kumarin ist plazentagängig, bis zur 6 SSW ok, zw. 7-12 SSW k.i. \> _Marcumar-Embryopathie_, in 13-34 SSW ok, 6 W vor Entbindung k.i.

Answer 168

* **Hb**: 8-14 g/dl (p.p. noch höher, ab 12 Lj, normal) * **MCV**: 98-119 fl (fällt nach 5M auf 80-100) * **Retikulos**: 20-60% (nach 2W normal), Polyglobulie mit ↑ Viskosität * **BSG** ↓ (Erys sinken langsamer, da Viskosität ↑) * **Leukos** p.p 9-34.000 * **Thrombos** normal

Answer 169

**Anämien**: Bei Frühgeborenen ↓ Hb rascher + stärker ab (\<32 SSW meist anämisch), oft durch ↑ Wachstum + ↓ Lebenszeit der Erys + ↓ EPO-Sekretion (bei Frühg. erst ab Hb \<7-9), DD von ↑Ery-Abbau + ↓Synthese, wenn bereits bei Geburt \> Blutung o. immunologisch, 24h später meist nicht-immunol. (M. haemol. neonatorum), Fe-Mangelanämie am häufigsten * _Diamond-Blackfan-Anämie_: Ery-Bildung im KM gestört * _Transiente Erythroblastopenie_: normozytäre, normo-chrome Anämie zw. 1-4 J., 50% nach Virus **Hämolytische Erkrankungen**: Durch IgG der Mutter gegen Erys \> Hämolyse durch MMS \> M.häm.neon. bei RH/AB0-Inkompatibilität (Therapie Anti-D-Ig-Gabe) **Polyzytämien**: Htk \>70% bei plazentarer Transfusion (verspätetes Nabelschnur-abklemmen), intraut. Hypoxie, endokr. KH \> Viskosität ↑ = Herzinsuffizienz, ZNS-Symptome **Thrombozytopenie**: 2% Neugeborene, 20% Frühgeborene aus Neointensiv, Gefahr von interkraniellen Blutungen, wenn früh (\<72h) = maternale Ursache z.B. Toxoplasma/Röteln/CMV, ITP wenn spät (\>72h) = fetale Ursache \> fetomaternale Alloimmun-Thrombopenie (FMAIT) \> Fetus hat AG des Vaters welches Mutter nicht hat \> Mutter bildet IgG \> RH-inkompatibel

Answer 170

= **Epstien-Barrvirus (Pfeiffersches-Drüsenfieber)** ist eine Virusinfektion ## Footnote **Symptome**: Fieber, ↑ IgM, später ↑ IgG, Lymphknoten-Schwellung, Thromboproduktion ↓, Hepatitis, Splenomegalie, Leukozytose **Diagnose**: 90% im Blutausstrich atypisch reaktive B-LZ \> Sicherung serologisch (EBV-AK) + molekulargen. (PCR) **Therapie**: Aciclovir = ↓Virusausscheidung durch *_DNA-Kettenbruch_* + Kortikosteroide **EBV-assoziierte KH**: _Nasopharyngeal-Tumor_: ↑ EBV-AK in Tumorzellen nachweisbar (Lympho, Hodgkin), _lymphprolif. KH nach Transplantation_: von harmloser Mononukleose bis zu malignen Lymphomen, Kälte-AK ↑, werden bei SCT auch übertragen _*→ induziert Tumore → macht polyklonale B-Zell-Stimulation*_

Answer 171

= **Humanes Immundefizienz Virus** **Ursprung:** Schimpansenvirus mit 5 untersch. Infektionen, Risiko bei Nadelstichverletzung 0,3% (Hep C 30%, Hep B 3%) \> bei Verletzung Wunde mehrere Min ausbluten lassen, auspressen!! + stark desinfizieren, bei Schleimhaut mit H₂0 ausspülen + Schleimhautdesinfektion \> _kein_ Recapping (häufigste Ursache) **Pathogenese:** 85% Übertragung heterosexuell, CD4 stabilisiert Bindung zw. T-Zellen u. Makrophagen (AG-präsentierende Zellen) \> HIV ENV blockiert CD4-Funktion, Corezeptor = Chemokine \> locken Leukos an, meist Lymphopenie mit ↓ CD4⁺(CD4/CD8-Q ↓), Immunthrombopenie + Anämie, ↑ Risiko von B-Zell-Lymphom * _Postexpositionsprophylaxe (PEP)_: 1 Tbl. mit 2 Antivirostatika + 1 Tbl. mit nur 1 Wirkstoff (Retrovir, Epivir, Crixivan), 4W lang \> am besten innerhalb 2h, nach 72h nicht mehr sinnvoll, ↓ Risiko um 80-95% (Kosten werden übernommen, 2.000€), indiziert wenn perkutane Verletzung, tiefe Verletzung, Nadel nach i.v. Injektion + Patient mit ↑ HIV-Konzentration, k.i. bei Speichel/Urin/Blut nur auf der Haut * _Kontrolle_: _Sofort_ Hep B/C + HIV-Serologie, nach _5-7d_ Hep B/C + HIV-PCR, HIV-Serologie nach _6W, 3M, 6M_ + Hep 6 W, 3/6/12M * _Krank durch_: Verlust der T-Helferzellen, gesteigerter Zelluntergang, CD4-R Blockierung = Immunschwäche **Stadien**: _akute/stumme Infektion_ mit grippeähnlichen Symptomen, evtl Lympknoten ↑ (1-4W), _Latenz_ 10 J., subjektiv gesund - aber Virus vermehrt sich in der Wirtszelle (Schädigung Immunsystem, CD4 ↓), _AIDS_ (Acquired Immune Deficiency Syndrome) 1-3 J., opportunistische Infektion, Krebs, ZNS direkt + indirekt befallen **Diagnose**: diagnostische Lücke am Beginn der HIV-Infektion, KM unspez. Veränderungen, Virus in großen Mengen vorhanden \> keine Ak nachweisbar, p24 Antigen ELISA/PCR, Serologie (Ak-Nachweise) **Prognose**: ohne HAART 10 J. - mit HAART normales Leben (hochaktive antiretrovirale Therapie) \> selten Stadieneinteilung zu beobachten

Answer 172

**Rheumatide Arthritis**: entzündliche Erkrankung der Gelenke, Anämie ist proportional zur KH (selten Hb \<9), im Extremfall Feltyl-Syndrom (Splenomegalie + Neutropenie) * *Bei der Behandlung einer chron. Polyarthritis mit Metothrexat und einem Steroid tritt Fieber auf. Wie sollen sie sich verhalten? MTX absetzten + Lunge röngten* * *Keine Polyarthritis nach Cortikosteroide* * Immunologische KH: rheumatoide Arthritis, DM Typ 1, Asthma, Transplantabstoßung **Systemischer Lupus erythematodes (SLE)**: rheumatische KH "Schmetterlingsflechte", kann alle Organe befallen, produziert AK gegen körpereigene Zellkernbestandteile * *Verlängert pTT: Obwohl durch Lupus-AK ↑Risiko von Thrombosen, steigt paradoxerweise in-vitro v.a. die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), weil sie die Phospholipide des Reagens direkt hemmen*

Answer 173

= **Infektions-KH durch Anophelesmücken die vorher infizierten Mensch gestochen haben** mit typischen Fieberschübe ## Footnote **Epidemiologie**: 90% in sumpfartigen Gebieten in Afrika, alle 30 sek. stirbt ein Kind an Malaria (jedes 5te Kind vor 5 Lj.), in Tansania 2x/Nacht infektiöser Stich, Malaria 7d bis zu 1 J. nach dem Stich (längste Zeit = 40 J.), Mücke ist nachtaktiv, ♀ Mücken sind auf Blut angewiesen **Pathogenese**: Erreger = Plasmodien (P), _gutartig_ \> M. tertiana/quartana durch P. vivax/ovale, _bösartig_ \> M. Tropica durch P. falciparum (unbehandelt tödich) **Plasmodien**: _In der Mücke_ \> sexuelle Phase, bei Stich saugt sie ♂ + ♀ Erreger-Gametozyten auf \> bilden Mikro/Makro-Gameten, Zygote + Oozyste mit 1.000 Sporozoiten \> platzt \> Sporozoiten werden frei \> liegen in der Speicheldrüse der Mücke (Dauer: 1-2 W), _im Menschen_: beim Stich Freigabe Sporozoiten ins Blut \> wandern zu Leberzellen \> dort asexuelle Vermehrung \> 10.000 Merozoiten \> Freisetzung wenn Hepatozyt platzt \> bei Pl. ovale + vivax bleibt ein Teil ungeteilt + überlebt u. U. jahrelang (Rückfälle der M. tertiana!) \> Merozoiten dringen in die Erys ein \> bilden Ringformen die zu Schizonten reifen (braucht ⅔ des Hb) \> Ery platzt \> Merozoiten werden frei \> befallen weitere Erys \> ein Teil reift zu Gametozyten \> bei Stich durch Mücke aufgenommen **Symptome**: Wechselfieber (38,5°C), bei M.Tropica kann Fieber fehlen, aber zu Organschäden + Tod führen **Diagnose**: Mikroskopie + Schnelltest, _Prophylaxe_: Abtötung der extraerythrozytären Plasmodien, Chloroquin/Proguanil/Mefloquin * -\> Für Diagnose _keine_ Blutkultur nötig, nur _Blutausstrich_ während Fieberschub, weder aktive noch passive Impfung* * -\> Bei KH-Ausbruch kommt es zu Wechselfieber* * -\> Die gutartigen Verlaufsformen werden durch Plasmodium vivax + ovale hervorgerufen* * -\> Malaria tritt frühestens 7 Tage nach dem Mückenstich auf* * -\> Plasmodium dockt an IL8-Rezeptor* * -\> Malaria tropica = weitaus gefährlichste Art, die M. quartana wird durch P.malariae hervorgerufen* * -\> Plasmodien dringen erst in Hepatozyten (präerythrozyt. Phase) ein* * -\> Loss of Number im Duffy-Antigen bei insuszeptibel Personen (können Malaria nicht bekommen = Malaria-Inzeptibilität)* * -\> Humanpathogene Plasmodienarten: P. falcitarum, ovale, vivax, malariae*

Answer 174

= Plasmin spaltet Fibrinspaltprodukte mit D-Domäne ab \> kleinste Einheit = D-Dimer. ## Footnote **Testprinzip**: Antigen-AK-Test, Referenzbereich 70-150 **Indikation:** Verdacht auf Thrombose \> nicht spezifisch, ↑ neg präd. Wert