Glande surrénale Flashcards
Nomme moi les 2 tissus endocriniens distincts de la glande surrénale
Cortex et medulla, retrouvé sur le rein
Que produit la medullosurrénale? Qu’elle est l’étape limitante et quels sont les étapes
Des amines biogènes
Limitante = thyrosine hydroxylase
ou se retrouve la PNMT qui permet la transformation de norépi en épi?
Seulement dans les cellules chromaffines des surrénales. Nul par autre.
Comment rentre la dopamine et la norépinéphrine dans les granules de chrommafines?
Transporteurs vésiculaires VMAT2 et la fuite dans le cytoplasme
est contrebalancée par le transport actif
Nomme moi les 2 voies de sécrétion des catécholamines
Voie de sécrétion régulée (dans cellules spécialisées par Ca2+)
Voie de sécrétion constitutive (surtout dans les cellules tumorales peu différenciées)
Qu’est-ce que la chromogranine A?
Glycoprotéine qui facilte la formation des granules de sécretion
-Séquestration et resolubilisation des peptides et amines biogènes
– Régulation de la transformation des peptides (processing) par
modulation des activités prohormone convertase
– Son clivage génère plusieurs peptides avec des fonctions variées (ex vasostatine, catestatine,…)
– Distribution ubiquitaire dans les tissus neuroendocrine
Utilité Clinique de la chromogranine A?
Principalement pour aider au diagnostique de carcinoide
Peut aider pour le phéochromocytome/paragangliome
Nomme moi les 2 enzymes les plus importantes dans le métabolisme des amines biogènes.
COMT (catechol-o-methyltransferase)
MAO (monoamine oxidase)
Dessine moi le métabolisme des amines biogènes
Ou se retrouven les enzymes de dégradation des catécholamines? Nomme moi les 2
Ils sont intracellulaires (important!!!)
MAO = dans les neurones qui produisent des amines biogènes
COMT = dans les tissus extra-neuronalset très abondant dans les surrénales
Pourquoi on retrouve peu de d’épi ou norépi sécrété dans les reins?
Sont métabolisés dans les tissus périphériques pour ensuite être métabolisé dans le foie en méta sulfaté par conjugaison
Abondance relative des différents éléments des catéchos dans l’urine?
VMA > NMN-SO4> MN-SO4> NE > EPI
Quels amines sont principalement sécrétés par la glande surrénale?
Rôles du système nerveux sympathique?
Contrôle les fonctions du corps à un niveau sous-conscient
Rôle important dans la régulation des fonctions cardio-vasculaires en réponse à différents stress (posture, température, mental, activité physique)
Activation sympathique
* rythme cardiaque augmenté
* vasoconstriction des artérioles périphériques
* pression sanguine augmenté
Balance avec le système parasympathique
Est-ce que la glande surrénale fait partie du système nerveux sympathique? Expliquer
Oui,
Apport sanguine artériel directe à la médullosurrénale
* Innervation directe par des fibres cholinergiques
* Sécrètent une catécholamine différente: l’épinéphrine → hormone.
* Caractéristique de cette partie de la surrénale: énormément de vésicule de secretion
L’adrénaline et noradrénaline agissent sur quels récepteurs?
α- et β-adrénergique
* Affinité différente
* Localisation différente
* EP→distant,
* NE → local
Est-ce que l’action des catécholamines dépendent des récepteurs et des tissus-cibles?
oui
Quel est le rôle métabolique de l’épinéphrine?
hormone hyperglycémiante
Est-ce que la médullosurrénale est essentielle à la survie?
Non, contraire à la corticosurrénale
Quel est l’utilité clinique de doser des catécholamines et
des métanéphrines
Diagnostic biochimique des tumeurs produisant des catécholamines
Qu’est-ce que Phéochromocytome et paragangliome? Quelle est la tumeur la plus fréquente? Ou se retrouve ces tumeurs principalement?
Tumeurs endocrines des cellules chromaffines
(dérivées de la crête neurale) qui produisent des catécholamines
80-85% des tumeurs des celluleschromaffines → phéochomocytomes
15-20% des tumeurs des cellules chromaffines → paragangliomes
phéo = surrénales
Para = Ailleurs (surtout les ganglions)
Comment sont classifiés les mutations responsables des tumeurs de cellules chromaffines?
– 3 regroupements (clusters)
* Voie de signalisation mimiquant l’hypoxie (2 sous-groupes) (1)
* Voie de signalisation MAP kinase (2)
* Voie de signalisation Wnt (3)
– Évaluation du risque métastatique
– Présentation clinique
– Guider les procédures diagnostiques
* Biochimie
* Imagerie médicale
– Traitement et suivie
Que cause des phéochromocytome/paragangliome? % de cas non diagnostiqués?
Cause rare de l’hypertension artérielle
55-75% des cas sont donc non diagnostiqués
Souvent découverte fortuites (incidentalomes)
Étiologie de la phéochromocytome
*Forme sporadique et forme familiale
*Chez les patients avec des mutations dans les gènes de
susceptibilité → prévalence du phéochromocytome/paragangliome est beaucoup plus importante (NF1= pas de surveillance, MEN2= surveillance biochimique importante)
*Patient avec une histoire de phéo → 16.5% développent une récidive → surveillance
Enjeux majeurs pour le diagnostic du phéochromocytome?
- Reconnaitre la possibilité de la présence d’une tumeur sécrétant des catécholamines
- Avoir la bonne stratégie de tests biochimiques
Phénotype de regroupement 1?
un phénotype noradrénergique
↑ normétanéphrine
– Peu ou pas d’élévation de métanéphrine
* ↑ expression HIF-2α et stabilisation = bloque l’expression de la PNMT, l’enzyme qui convertit la NE en EP
– Avec ou sans élévation de 3-MT plasmatique
- Grande augmentation de 3-MT par rapport à la NM = phénotype dopaminergique (pire des scénarios vu que tumeurs aggrésives)
- Plus faible contenu en catécholamines, mais des taux de sécrétion de catécholamines plus élevés par masse de tumeur (reflet d’un patron de sécrétion continu)
- Exception au patron biochimique du regroupement 1: les paragangliomes tête et cou
- Le risque de métastase est plus élevé
– 29.1% pour phénotype noradrenergique
– 10,4% pour phénotype adrénergique - Le phénotype dopaminergique est un facteur de risque indépendant pour le développement de métastases
Phénotype de regroupement 2?
- Phénotype adrénergique
– Reflet de tumeurs provenant de cellules complétement différenciées (avec enzyme PNMT) - Contenu en épinéphrine plus important que celui des autres catécholamines (< 5%)
– Mais on retrouve également la normétanéphrine en plus de la métanéphrine
– Métanéprine seulement = rare - MN et NM indiquent la production des catécholamines, ce qui n’est pas toujours reflété par les catécholamines parents elles-même.
- Beaucoup de contenue en catécholamines
- Taux important de production de métanéphrines
- Mais faible sécrétion de catécholamines
– Contrôle de la sécrétion - Plus faible potentiel métastatique
- Meilleur outcome clinique que regroupement 1
Phénotype de regroupement 3?
- Phénotype catécholamique encore inconnu
- Plus forte surexpression de chromogranine A parmi tous les regroupements
Symptômes typiques d’une sécrétion excessive de catécholamines?
Triade de Ménard :
Céphalée (maux de tête)
Sueur
Palpitation
Hypertension (Parmanente avec résistance aux traitements ou paroxystique (sécrétion épisodique))
Autres symptomes ; perte de poids, nausés, fatigue, etc…
Les regroupements 1 et 2 ont plus de chance être retrouvé avec quels types de symptômes?
1 = scores plus faibles et de l’hypertension chronique
2 = scores plus élevés, des symptomes épisodiques, tremblement, anxiété/panique et paleur. Âge plus grand au diagnostic que regroupement 1
Nomme moi des signes d’une crise hypertensive. Qu’est-ce qui peut la causer?
- Pâleur
- Douleurs abdominales ou thoraciques
- Troubles visuels
- Hémorragie cérébroméningée
- Œdème aigu du poumon
- Infarctus du myocarde
- Trouble du rythme cardiaque
- Mort subite possible
Précipité par :
*l’exercice, les changement de posture, trauma, douleur, palpation de la tumeur, ingestion de nourriture contenant de la tyramine, certains Rx, la distention de la vessie.
*!!!!Stat pré-opératoire (plusieurs médicaments utilisés lors d’anesthésie comme analgésiques opiacés et agents bloquants du système neuro musculaire
Dosage et techniques recommandées pour le phéochromocytome et paragangliome?
Dosage recommandé :
Métanéphines (plasmatiques/urinaires)
Conditions pré-analytiques
Techniques recommandées :
HPLC-ECD
LC-MSMS
Immunoessai (pas recommandé)
*Sensibilité diagnostic plus faible
*Sous-estimation substantielle des métanéphrines et
normétanéphrines plasmatiques
Meilleur test pour le diagnostic du PPGL?
Métanéphrines (plasma/urine) > catécholamines, VMA
Métanéphrines (plasma/urine) seulement
*Pas d’augmentation de performance si on ajoute d’autres tests
Est-ce que la sécrétion intratumorale des métanéphrines est indépendante de la libération des catécholamines par la tumeur
oui
Qui a une meilleure performance diagnostique? Urinaire vs plasmatique? Urinaire libre vs total? Est-ce utilise d’analyser le 3-mt dans l’urine?
Dosage plasmatique a une meilleure performance diagnostique que le dosage urinaire particulièrementpour les patients à haut risque.
Pour le dosage dans l’urine, les formes libres donnent moins de faux positifs. Effectivement, ils Refletent la production dans la tumeur et il y a aucune contribution de la production du GI
La mesure de la 3-MT dans l’urine ne possède qu’une utilité diagnostique limitée
Comment devrait être les valeurs de références?
Les lignes directrices de la Endocrine Society suggère des valeurs de référence établies en position couchée
Doit-on utiliser de l’imagerie ou des analyses biochimiques en situation non urgente?
Dans des situations non-urgente, les tests biochimiques doivent précédés l’imagerie quand un PPGL est suspecté
* À quelques exceptions près, des métanéphrines plasmatiques en excès (≥ 2 fois la limite supérieure de la valeur de référence) indiquent une forte probabilité de PPGL
Connaissance génotype-phénotype → rationnel pour stratégie de diagnostic, traitement et suivie de PPGL
Propose moi un algorithme pour la confirmation ou l’exclusion d’un phéchromocytome
Explique moi le test de supression à la clonidine
Clonidine → agoniste α-adrénergique qui inhibe la libération de norépinéphrine des nerfs sympatiques (aucun effet sur une tumeur)
Le test est effectué le matin après une nuit de jeûne.
* Patient canulé en position couché
* Temps 0 → phlébotomie
* Dose orale de clonidine (4,3 µg/kg, habituellement 0,3 mg pour un patient
de 60-80 kg)) (pression et cœur monitoré)
* Temps 3hres → phlébotomie
* Dosage des métanéphrines plasmatiques (catécholamines plasmatiques également suggérées).
* Résultat anormal (test positif): moins de 40% de diminution de NM (Moins de 50% de NE)
– Indicateur d’un phéochromocytome
Résultat normal (test négatif): Suppression sous 0,61 nmol/L ou une
diminution de plus de 40% de NM
Pré-analytique. Position idéale lors du prélèvement sanguin
Situation idéale:
– Patient en position couché 30 minutes avant le prélèvement
* Situation au CHUM
– Patient en position assise, valeur de référence en position assise (↑ FN)
* Correctif pouvant être appliqué
– Premier test en position assise
– Reprise de test avec résultats incertains en position couchée
– Dosage urinaire (pour les centres périphériques)
Est-ce que le jeûne est important?
Sang : Semble seulement affecter la 3-MT libre. Cependant, proff préfère à jeun
urine : Affecte 3-MT et NMN déconjugué?
Stabilité des catécholamines et métanéphrines urinaires
Catécholamines sensibles à l’autoxidation en condition alcaline ou à l’exposition à la lumière (mais pas les métanéphrines)
– Acidification de l’urine (pH 2-4)
– Entreposage à 4ºC (-20 C pour de longues périodes)
– Métanéphrines stables jusqu’à 3 jours à RTº!
– Mais les métanéphrines sont sensibles à la suracidification!
AJUSTEMENT DU pH DE L’URINE À LA RÉCEPTION EST ESSENTIEL POUR LA CONSERVATION DES ANALYTES
Stabilité des catécholamines et métanéphrines sanguines
Métanéphrines considérablement plus stable que les catécholamines
– Se reflète dans les conditions de prélèvement!
* Par contre, les métanéphrines sont sujettes également dans le temps à des changements de concentration dans le sang complet
(catécholamine → métabolisme de la part des enzymes COMT présentes dans les globules rouges + dégradation) → il faut traiter dans les 30 minutes ou conserver les tubes sur glace jusqu’à la
centrifugation à froid (stable jusqu’à 6 heures)
Nomme moi des interférences pour les analyses de méta/catécho
Interférences = méthode indépendantes et il est recommandé dans le meilleur des mondes d’arrêter la médication
Cafféine = Sympaticomimétique (↑ libération des catécholamines)
Levodopa = Faux positif dopamine et 3-MT
Amitriptyline = Bloque la recapture neuronale des catécholamines
Est-ce qu’il y a des différences selon l’âge pour les valeurs de références des catécho/méta?
Normétanéphrine plasmatique varie significativement avec âge(+ élevé)
Mais aussi selon le sexe (métanéphrine urinaire)
Valeurs pour patients avec maladie rénale chronique(valeurs supérieures de l’intervalle de référence plus élevées)
Précurseur des stéroides surrénaliens
Cholestérol de la diète ou de la synthèse des novo
Nomme moi les étapes limitantes de la synthèse stéroidienne
Dans le cytosol
– Cholestérol estérase hydrolyse les esters de cholestérol en
cholestérol libre
Pour que le cholestérol entre dans la mitochondrie
Protéine StAR (protéine de transport, principale régulateur)
* membrane externe → membrane interne de la mitochondrie; la phase aqueuse entre les 2 membranes ne peut pas être traversée par le cholestérol lipophilique!
– Dans la surrénale, l’expression StAR est régulée par l’ACTH
– Dans d’autres tissus stéroïdogéniques, StAR peut être régulée par LH, et FSH et d’autres facteurs de régulation additionnels tels EGF, IGF, prolactine, gonadotropin-releasing hormone, macrophage-derived factors.
– Ce transport du cholestérol est l’étape limitante de la biosynthèse des hormones stéroïdiennes
Explique moi la biosynthèse des stéroides surrénaliens dans la zona glomerulosa
Peut de CYP17 donc synthèse unique d’aldostérone
Explique moi la biosynthèse des stéroides surrénaliens dans la zona fasciculata
Explique moi la biosynthèse des stéroides surrénaliens dans la zona reticularis
- Conversion du DHEA en DHEAS par la DHEA sulfotransférase (SULT2A1)
-DHEAS est hormonalement inerte mais peut être reconverti en
DHEA (considéré comme prohormone) - DHEA et androstènedione : faible activité androgénique et oestrogénique
- Petite quantité de testostérone produite par le cortex surrénalien
Possible de synthétisé le cortisol, mais préférable le DHEA à cause de l’augmentation de l’activité de CYP17
Qu’est-ce qui est sous le contrôle de l’angiotensine II et l’ACTH
Angiotensine II = CYP pour former l’aldostérone
ACTH = CYP retrouvé pour former le cortisol et l’androstenedione
Comment est métabolisé les stéroides
Principalement au foie
– Via les enzymes P450
* Hydroxylation
* Déshydrogénation
* Réduction des liaisons doubles
* Conjugaison aux sulfates ou à l’acide glucuronique
– But: augmenter la solubilité dans l’eau
- Excrétion aux reins
– 90% des stéroïdes conjugués sont excretes dans l’urine
Quel est l’effet physiologique global de l’aldostérone?
Augmentation du volume sanguin et de la pression
Liaison au récepteur minéralocorticoïde (MR) :
Tubule distale contourné
Tube collecteur
Colon
Glandes salivaires
Permet la Réabsorption Na (+H2O),Excrétion K et Excrétion H+
Actions principales des minéralcorticoides?
Qu’est-ce qui contrôle la sécrétion d’aldostérone? Qu’elle est l’étape limitante?
- Angiotensine II
- K+
- ACTH (mineur)
Étape limitante :
Formation de la rénine dans le rein
Métabolisme de l’aldostérone?
Réduction en tétrahydroaldostérone
Glucuronidation (position 18) et excrétion dans les urines
Seulement 0,5% d’aldostérone non réduite dans les urines
Actions principales des glucocorticoides?
Métabolisme des glucides
– Augmente la glycémie
* ↑ synthèse hormones néoglucogéniques (ex glucose-6 phosphatase)
– ↑ glycogène hépatique (activation de la glycogène synthase)
– Inhibe la glycogène phosphorylase
– Résistance à l’insuline (muscle et tissus adipeux)
* Augmente encore plus la glycémie
- Métabolisme des protéines
– Catabolisme des protéines ↑ - Muscle squelettique → myopathie (faiblesse)
- Amincissement de la peau
- Perte de tissus conjonctifs
– Diminution de la synthèse des protéines - Métabolisme des lipides
– Augmente la lipolyse
– Redistribution des graisses (tronc, cou, face)
– Augmente l’appétit - Métabolisme osseux
– Diminution de la fonction des ostéoblastes
(diminution de la formation osseuse)
– diminue Absorption intestinale de calcium et inhibition de sa réabsorption rénale induisant une augmentation PTH - Immunosuppression
– Hormone anti-inflammatoire
Qu’est-ce qui contrôle la sécrétion de cortisol?
CRH Corticotropin-releasing hormone
– Stress (douleur, traumatisme, chirurgie, hémorragie, anxiété sévère, dépression,…)
– Exercice
– Hypoglycémie
* Préprohormone (196 aa) →prohormone →hormone (41 aa)
* Cellules corticotrophes de l’hypophyse (20% de la glande) produisent le récepteur du CRH
ACTH Adrenocorticotropic hormone
– CRH (plus fort)
– ADH (plus faible)
– Cytokines proinflammatoires (IL-1, IL-6, TNFα)
* Précurseur: POMC proopiomelanocortine
* Rétro-control négatif
– Cortisol sur hypophyse (ACTH)
– Cortisol sur hypothal (CRH)
– ACTH sur hypothal (CRH)
– ACTH sur hypophyse (ACTH)
Attention à l’arrêt abrupte d’un tx aux corticostéroïdes
L’ACTH est dérivé de quoi?
de la POMC
Comme l’ACTH peut engendrer de l’hyperpigmentation?
Hyperpigmentation lors d’un excès d’ACTH →activité « MSH-like » de l’ACTH (il n’y a pas de clivage pour produire MSH dans l’hypophyse)
Quel est le pic bas et haut de sécrétion du cortisol?
Pic de sécrétion de CRH le matin (2 h avant l’éveil- 1h après éveil)
Pic bas de cortisol : Minimum 2hres après s’être endormi
D’autres épisodes de sécrétions du CRH présents dans la journée (avec la prise des repas-dépend du contenu protéique)
Comment est métabolisé la cortisone ? Est-ce qu,elle a une activité?
Cortisone à dose thérapeutique → conversion au foie en cortisol par la 11β- hydroxystéroide dehydrogenase type 1
Elle ne possède pas vraiment d’activité corticostéroide
Sous qu’elle forme est habituellement sécrété le cortisol?
Seulement 0,25-0,5% du cortisol est excrété dans l’urine sous forme libre en conditions normales (urinary free cortisol (UFC))
La plupart des métabolites du cortisol
– Sulfatés ou conjugués à l’acide glucuronique (95%)
– Métabolites glucuronés > métabolites sulfatés
Comment des facteurs peuvent affecter le métabolisme et la clairance du cortisol? Est-ce qu’il y a compensation? Exemples de facteurs (3)
Affecte les concentrationssériques de cortisol
↑clairance ou ↑métabolisme → ↓ cortisol en circulation
Système hypothalamo-hypophysaire compense pour rétablir le cortisol libre!
Facteurs : Hyperthyroidisme, hypothyroidisme, acromégalie, syndrome cushing…
Qu’est-ce qui contrôle la sécrétion des androgènes?
Peu comprise
On cherche toujours une hormone hypophysaire ou corticosurrénale qui stimulerait la production des androgènes surrénaliens
Régulateur le mieux caractérisé → ACTH= Régulation de CYP17 (mais n,explique pas tout comme l’augmentation d’androgènes lors de la puberté)
Rôles des androgènes?
Chez l’homme, les androgènes surrénaliens (DHEA et androstènedione) sont peu important puisque la testostérone est produite par les testicules (plus puissante)
Chez la femme, les androgènes produisent les poils axillaire et pubiens.
– Syndrome de Turner (chromosome XO)
Pas de gonarche → déficience en œstrogènes
* Pas de développement des seins, aménorrhée, pas de redistribution des gras
Adrenarche
* Développement de la pilosité
Possible produits du DHEA? et de l’androstenediol?
Comment sont métabolisés les métabolites des androgènes?
Métabolites sont sulfatés ou glucuronidés pour l’excrétion dans l’urine
Est-ce que les stéroides qui sont sulfatés ou glucuronidés
circulent sans liaison avec des protéines?
Oui
Nomme moi les transporteurs sanguins des stéroides surrénaliens
Aldostérone
– Transporteur = Albumine
* principalement parce que le cortisol, la corticostérone et le 17-hydroxyprogestérone occupe tout l’espace sur CBG (!)
* Cortisol habituellement 1000 fois plus concentré
* Aldostérone libre ≈ 36% de la concentration totale
Cortisol
– Transporteur = CBG (80-90%) transcortine
– Transporteur = Albumine (7%)
* Liaison plus faible
– Sous forme libre 2-3%
Androgènes surrénaliens se lie principalement à l’albumine (≈90%) mais aussi à la SHBG (≈3%).
– SHBG est le principal transporteur de la testostérone et de l’oestradiol
– DHEA se lie faiblement à SHBG, mais DHEAS et androstènedione ne se lie pas du tout
Qu’est-ce que le CBG (transcortine) ? Qu,est-ce qu’il peut augmenter ou diminuer ses concentrations?
Produit principalement par le foie (aussi poumons, reins et
testicules)
Lie le cortisol avec une haute affinité mais aussi d’autres
stéroïdes
Capacité de liaison 690 nmol/L ( si cortisol dépasse cette
valeur, sa concentration libre augmentera ainsi que celle des
autres stéroïdes liant le CBG
Augmentée par:
– prise d œstrogènes
– pendant la grossesse
– hépatite chronique
– traitement aux anticonvulsivants
Diminuée par:
– Cirrhose (↓ production)
– Hyperthyroïdisme (↑ métabolisme)
– Néphroses (perte dans le urines)
– Tx aux glucocorticoïdes (catabolisme)
Capacité de liaison de l’albumine et SHBG? Quesqui augmenté ou diminue le SHBG?
Albumine : Possède une capacité de liaison (550 mol/L) 800 fois supérieure au CBG mais ce dernier possède une affinité 1300 fois supérieure à l albumine
SHBG :
* Protéine de 100 Kda produite par le foie
* Lie la testostérone, la DHT et l’oestradiol
* SHBG est augmenté par les œstrogènes, la grossesse, cirrhose, thyrotoxicose, hypogonadisme et le jeûne
* SHBG est diminué par l ’administration de testostérone, hypothyroïdie, acromégalie et obésité
Dans l’urine et dans la salive on retrouve sous qu’elle forme les hormones (libre ou liés) ?
Dans l’urine → forme libre (pas la forme liée aux protéines)
Dans la salive → forme libre
Importance du stress et relation avec la surrénale
une insuffisance surrénalienne rend périlleuse une chirurgie aussi banale qu’une appendicectomie (il peut en mourrir)
La réponse au stress (émotion) implique aussi la
médullo-surrénale:
Augmentation épinéphrine => accélération du rythme cardiaque, état de pâleur, sudation
Qu’est-ce qui cause majoritairement des maladies surrénaliennes?
Les maladies surrénaliennes sont surtout de causes iatrogéniques
Surtout maladies soulagées avec des traitements aux corticostéroides (arthrite, colite et asthme)
Cushing iatrogénique => insuffisance surrénalienne fonctionnelle qui altère la qualité de vie et la longévité du patient
Nomme moi des types de syndrome de Cushing
Exogène (thérapie excessive au cortisol)
* ACTH indépendante
Endogène
* ACTH dépendante
– Tumeur hypophysaire (maladie de Cushing)
– Sécrétion ectopique d’ACTH (cancer des bronches)
– Sécrétion ectopique de CRH (rare)
* ACTH indépendante
– Adénome surrénalien
– Carcinome surrénalien
Nomme moi des manifectations cliniques d’un syndrome de Cushing
- Prise de poids
- Anomalie dans la répartition des graisses (obésité facio tronculaire)
- Amincissement de la peau avec des vergeture pourpre et des ecchymoses (fragilité vasculaire)
- Fatigabilité musculaire
- Ostéoporose, fracture
- Hypertension artérielle, diabète, dyslipidémie
- Tendance aux infections
- Tendance aux thromboses veineuses
- Troubles du système nerveux central (trouble du sommeil, anxiété,, confusion, difficulté de concentration, perte de mémoire, dépression,…)
- Diminution de l’activité sexuelle chez l’homme (libido, dysfunction érectile,…)
- Acné, hirsutisme, troubles des règles, infertilité chez la femme
- …
Nomme moie des maladies primaires, secondaire et tertiaire du syndrome de Cushing. Quelle est la plus commune?
- Primaire
– Tumeur surrénalienne produisant cortisol
→ Adénome (80%) ou carcinome (20%)
– Indépendant de l’ACTH - Secondaire (excès ACTH)
– Maladie de Cushing
– Tumeur ectopique produisant ACTH - Tertiaire
– Tumeur produisant CRH (rare)
Cause la plus commune de syndrome de Cushing: Traitement aux corticostéroïdes
Qu’est-ce qui peut causer une hypertrophie bilatérale et unilatérale des glandes surrénales?
Bilatérale : Maladie de Cushing et syndrome ACTH ectopique
Unilatéral : Syndrome de Cushing surrénalien (adénome ou carcinome)
Fait moi des graphiques de produits de cortisol en fonction des différentes maladies affectant sa production
Nomme moi 3 tests de dépistage du syndrome de Cushing
– Dosage du cortisol libre urinaire (24h)
– Test de suppression court au dexaméthasone
– Dosage du cortisol salivaire (minuit)
Faux positifs du dosage du cortisol libre urinaire?
– Usage de diurétique
– Important apport de sel dans la diète
– Dépression
– Stress
Qu’est-ce que le dexaméthasone? Peux-tu m’expliquer le test de suppression au dexaméthasone?
Glucocorticoïde synthétique
1 mg dexaméthasone po 22h00-24h00
Dosage du cortisol sérique 8h00
Sujet normal → cortisol supprimé (< 55 nmol/L) (< 138 nmol/L)
Syndrome Cushing → pas de suppression adéquate (> 276 nmol/L)
Quand est-ce qu’on analyse le cortisol salivaire?
Cortisol salivaire à minuit est préféré
Est-il vrai qu’on recommande une mesure unique du cortisol sérique à 8h00
Faux, pas recommandé
Qu’est-ce que les lignes directrices recommandent pour le diagnostic de Cushing?
Recommendent que 2 des 3 tests de dépistage soient anormaux avant de procéder à des tests plus définitifs.
Qu’est-ce que le test de suppression classic au haut/bas dexaméthasone?
6 jours consécutifs
Jour 1 et 2 → ligne de base
Jour 3 et 4 → dose 0.5 mg po, 1 dose au 6 hres
Jour 5 et 6 → dose 2.0 mg po, 1 dose au 6 hres
test bas = devrait avoir supression chez gens normaux, mais pas retrouvé chez gens cushing
test haut = permet de différencier entre cushing et les autres syndromes (cushing devrait être supressé et pas les 2 autres)
Invidu sain : Suppression UFC
Maladie de Cushing : Suppression UFC, ACTH suprimé
Syndrome ACTH ectopique : Pas de suppression UFC, ACTH élevée
Syndrome avec tumeur surrénalienne : Pas de suppression UFC, ACTH supprimée
Donne moi un algorithm d’investigation d’un syndrome de Cushing
Donne moi un autre test que le dexaméthasone pour dépister Cushing
Metyrapone = inhibiteur de formation du cortisol (inhibe CYP11B1 qui transforme le 11-deoxycortisol en cortisol)
Metyrapone po à minuit30mg/kg
Emporte à augmenter drastiquement la quantité d’ACTH dans la circulation sanguine et de 17-OH dans l’urine lorsque maladie de Cushing, mais pas chez les personnes seins ou avec tumeurs surrénaliennes.
Phlébotomie à 8h00
* 11-deoxycortisol
* Cortisol
* ACTH
Qu’ellest conditions peuvent simuler un syndrome de Cushing?
Abus d’alcool
– Retour à la normale après l’arrêt d’alcool
Infection au HIV, anorexia nervosa, dépression
– Test de dépistage à la dexaméthasone peut être anormale
– Aspect clinique atypique
– Dosage du cortisol à minuit peut aider, mesure UFC
Obésité
– Aspect Clinique
– UFC normal
– 48 hres de dexamethasone (0.5 mg à chaque 6 hres) supprime le UFC par plus de 50%
Traitements contre Cushing selon les types d’affectations?
- Cause iatrogénique
– Utiliser les plus petites doses possibles - Maladie de Cushing :
– Chirurgie transphenoïdale - 80 % de succès
- 20 % insuccès → radiothérapie (40 % succès)
→ traitement pharmacologique (anti-synthèse stéroïdienne) - Syndrome d’ACTH ectopique :
– résection chirurgicale avec inhibiteurs de synthèse stéroïdes +/-
surrénalectomie - Tumeurs surrénaliennes :
– résection chirurgicale de la tumeur +/- inhibiteurs synthèse
stéroïdes
Nomme moi 2 types d’hyperaldostéronisme
Hyperaldostéronisme primaire (Syndrome de
Conn)
– Production excessive d’aldosterone en provenance de la glande surrénale (adénome, carcinoma, hyperplasie)
Hyperaldostéronisme secondaire
– Stimulus en dehors de la surrénale active le système rénine-angiotensine
Qu’est-ce qui peut causer nos 2 types d’hyperaldostéronisme?
Nomme moi les présentations cliniques de l’hyperaldostéronisme primaire
Caractéristique principale : hypertension artérielle
- Hypokaliémie
– faiblesse musculaire
– variations de l ’ECG
– intolérance au glucose (K+ nécessaire à sécrétion d ’insuline )
– polyurie, polydypsie - Alcalose (augmentation réabsorption de HCO3- vu augmention sécrétion de H+)
Comment analyser une hyperaldostéronisme en laboratoire?
- K urinaire augmente avec K plasmatique qui diminue
- Ratio Aldostérone/Rénine
– mesures d’aldostérone- couché : 25 - 450 pmol/L
- debout : 110 - 850 pmol/L
– activité rénine plasmatique - Val réf varient beaucoup selon les labos
– Une aldostérone augmenté en présence d’une rénine diminué favorise le
diagnostic d’hyperaldostéronisme primaire
- Confirmation: Test suppression Captopril (ACE inhibitor)
– Inhibe conversion AI en AII
– Mesure ALDO « avant » et « 2h » post 25mg captopril
– Si ALDO tjrs augmentée ou diminution <30% = sécrétion indépendante
– Rx Losartan (angiotensin II receptor antagonist) supérieur au captopril
Algorithme de dépistage d’une hyperaldostéronémie primaire?
Seulement comprendre le général
Traitements de l’hyperaldostéronisme primaire?
- Traitement
– Chirurgie (résection de l’adénome ou surrénalectomie
unilatérale)
– Médication : spironolactone (antagoniste de
l’aldostérone) - Meilleur traitement pour les hyperplasies
L’hyperaldostéronisme secondaire est caractérisé par quoi?
Caractérisé par une dépletion du volume, oedème et alcalose hypokaliémique
Hypertension habituellement absente (sauf réninome ou sténose artère rénale)
Pas de sécrétion autonome d’aldostérone mais plutôt une stimulation du système rénine-angiotensine
Étiologie de l’hyperaldostéronisme secondaire?
Compensation physiologique à une diminution volume plasmatique (hémorragies, diarrhées, sudation, insuffisance cardiaque, etc)
augm rénine → augm AII → augm aldostérone → augm rétention Na+ et H2O → augm vol. plasmatique
Hyperactivité pathologique
Aug rénine due à sténose artère rénale, hyperplasie de l’appareil juxtaglomérulaire ou un réninome
Traitements d’une hyperaldostérnisme secondaire?
Traitement de la maladie causale et supplément de potassium
Qu’est-ce qui est la cause la plus fréquente d’insuffisance surrénalienne chez les nouveaux-nés?
Hyperplasie congénitale des surrénales
– Déficience en cortisol (et aldostérone)
– Surproduction d’androgènes surrénaliens
qu’est-ce que l’hyperplasie congénitale des surrénales? Quels types de blocage?
Maladie autosomale récessive d’une enzyme de synthèse du cortisol
Mutation = diminue cortisol = augmente stimulation l’ACTH = cause hyperplasie des surrénales in utero
Blocage partiel ou complet
Qu’elle est la principale enzyme touchée lors d’hyperplasie congénitale des surrénales? Qu’est-ce qui est principalement dosé?
Enzyme = 21-hydroxylase (95% des cas)
Analyse = 17-OH progestérone
Nomme moie les 3 formes d’une déficience en 21-hydroxylase. Légèrement expliquer
Forme virilisante simple (sans perte de sel)
* La 21-OH fonctionne très peu: la production d’alsostérone est normale, mais celle de cortisol est nulle.
Forme CLASSIQUE accompagnée d’une déperdition de sels (HCS)
* La 21-OH ne fonctionne pas, production nulle de cortisol et aldostérone
Forme non-classique (HCSNC)
* La 21-OH fonctionne un peu plus: production d’aldostérone et cortisol est normale, mais après des efforts importants de l’hypophyse et des surrénales.
Tableau clinique d’une déficience en 21-hydroxylase?
garcon : puberté précoce
fille: masculinisation + disfonctions sexuelles
Nomme moi les syndromes retrouvés chez les nouveaux nés lors de déficience en 21-hydroxylase
3 reconnus
– Forme virilisante simple (sans perte de sel)
* Visible uniquement chez bébés filles- présentent des anomalies des organes génitaux externes - pseudohermaphrodisme (développement fétal : allongement
du clitoris, fusion des lèvres et formation d ’un sinus urogénital pouvant même mener a une assignation erronées du sexe de l’enfant à la naissance)
* BB garçons - développement des organes génitaux normal
– Forme CLASSIQUE accompagnée d’une déperdition de sels
* Symptômes identiques à la précédente
* Cependant, s’accompagne d’épisodes d’hyponatrémie, d’hyperkaliémie, perte
de volume, activité rénine plasmatique caractéristiques d ’un
hypoaldostéronisme et pouvant mettre la vie des enfants en danger.
* détecté habituellement dès la 2e semaine de vie
* Forme la plus sévère → Crise surrénalienne à 10-14 jours de vie
Que se passe-t-il lorsque la déficience en 21-hydroxylase est non traité ou non détectée ?
Si non détectée en période néonatale, on remarquera un syndrome d’excès d’androgènes tôt durant l’enfance :
– garçons : puberté précoce ( peut être 2 - 3 ans)
– filles : allongement exagéré clitoris, apparition de poils pubiens
Si non traitée :
– Femmes : fonction reproductrice compromise
corriger par chirurgie la fusion labiale;
comme les progestatifs et androgènes élevés suppriment l ’axe hypothalamohypophyso-gonadique… remplacer les glucocorticoïdes pour corriger la situation
– Hommes : peuvent être fertiles
certains présenteront une azoospermie qui répondra à une thérapie aux
glucocorticoïdes
Qu’elle forme de déficience en 21-hydroxylase est la plus fréquente? Explique un peu cette forme
Forme non-classique
forme beaucoup plus fréquente (0.1 – 0.2 % de la population
caucasienne générale)
* Peut se manifester dans l’enfance (pilosité du pubis, accélération de la croissance, etc.)
* Apparaît souvent à l’adolescence avec hirsutisme, des règles irrégulières.
* Parfois plus tard avec problèmes de fertilité
* Peut passer totalement inaperçue (découverte fortuite d’hypertrophie des surrénales suite à scan abdominal)
Qu’elles sont les recommandations pour le dépistage de la déficience en 21-hydroxylase?
Dépistage chez les nouveaux-nés
– Inclure dépistage déficience en 21-OH chez tous les bébés (sang du talon; même buvard que celui des autres tests) en 2 étapes: 1) mesure immunologique de 17-OHP et 2) confirmation des positifs avec LC-MS/MS ou génotypage.
Dépistage après la petite enfance
– Mesure 17-OHP basale (prélevé tôt le matin) chez individus symptômatiques.
– Faire un profil corticosurrénalien complet post-stimulation à l’ACTH pour différencier des autres déficiences enzymatiques.
– Génotypage seulement si les résultats sont équivoques ou pour counseling génétique
Dépistage de HCSNC chez l’adulte
– Mesure 17-OHP basale (prélevé tôt le matin) chez individus symptômatiques.
– Faire un profil corticosurrénalien complet post-stimulation à l’ACTH pour différencier des autres déficiences enzymatiques
Qu’est-ce que la déficience en 11b-hydroxylase? Décrire un peu la maladie
Seconde cause la plus commune d’hyperplasie surrénalienne congénitale (5% des cas)
Déficience en glucocorticoïdesmais n’affecte pas la formationd’aldostérone (niveau habituellement normal)
→pas de perte de sels
→ pas de risque de crise surrénalienne
→enfants et adolescents développentquelques fois de HA hypokaliémique (effet minéralocorticoïde de 11-DOC)
→Se présente à l’adolescence (ou tard dans l’enfance)
Qu’est-ce que la déficience en 17alpha-hydroxylase? Décrire un peu la maladie
Très rare cause d’hyperplasie surrénalienne congénitale
(1% des cas)
- ↓ 17-OHP (contrairement aux 2 hyperplasies surrénaliennes précédentes)
- ↓deoxycortisol
- ↓ cortisol (mais surproduction de corticostérone → activité corticostéroïde, donc asymptomatique)
- ♀: organes génitaux externes normaux, mais internes sous-développés, infertilité
- ♂: organes génitaux externes ambigües ou femelles, testicules non descendus, infertile
- HA (accumulation de pregnenolone et progestérone = précurseurs d’aldostérone)
- Ratio élevé progestérone/17-OH progestérone
Qu’est-ce que la maladie d’addison?
Insuffisance surrénalienne primaire
Qu’est-ce qui peut engendrer la maladie d’Addison?
Destruction progressive ou malfonction des glandes surrénales
causée par
* Une maladie systémique (ex. métastase d’un carcinoma pulmonaire)
* Une erreur innée du métabolisme (ex. CAH, adrenoleukodystrophie)
* Une infection (la cause la plus fréquente dans le monde)
– Tuberculose
– Infection fongique
– Cytomegalovirus
– HIV
Maladie autoimmune isolée ou polyglandulaire (70 % des cas en
Occident)
– Auto-anticorps mesurables dans 75% des cas
– Les surrénales sont atrophiques avec perte des cellules corticales
mais une zona medulla intacte
Hémorragie suite à une anticoagulothérapie ou méningococcémie
Médication (inhibition de la stéroïdogénèse)-voir Tietz
Lors d’insuffisance surrénalienne primaire, est-ce que tout le cortex est affecté? Est-ce graduel?
Oui pour les 2
Nomme moi des signes et symptomes d’une insuffisance surrénalienne primaire
- Déficience complète en glucocorticoïdes
– Fatigue
– Faiblesse
– Perte de poids
– Perturbation gastrointestinale
– Hypoglycémie à jeun - Déficience complète en minéralocorticoïdes
– Déshydratation avec hypotension
– Acidose
– Hyponatrémie
– Hyperkaliémie - Déficience complète en androgènes
– femmes: diminution poils axillaires et pubiens et diminution libido
– hommes: habituellement compensée par testicules - Libération excessive d’ACTH (disparition du rétrocontrole négatif)
– Hyperpigmentation de la peau et des muqueuses
Tableau clinique d’une insuffisance surrénalienne primaire apparait de 2 façons. Nomme les 2 façons
– Aigüe (crise surrénalienne)
– Chronique
Qu’est-ce qui peut causer une insuffisance surrénalienne aigue?
Crise surrénalienne-facteurs précipitants
– insuffisance surrénalienne non diagnostiquée à laquelle s’ajoute un stress important
– insuffisance surrénalienne déjà diagnostiquée mais non ajustement de la dose de glucocorticoïdes lors d’une infection bactérienne ou d’une maladie débilitante
– non rétention des glucocorticoïdes (vomissements)
Qu’est-ce q’une insuffisance surrénalienne secondaire et tertiaire?
Secondaire: déficience de sécrétion d’ACTH
Problème hypophysaire (Sécrétion d’autres hormones peut être présente)
Tertiaire: déficience de sécrétion de CRH
Problème hypothalamique (la cause la plus connue → administration pharmacologique à long terme de glucocorticoïde)
Expliquer un peu l’insuffisance surrénalienne secondaire et tertiaire?
Les patients présentent un tableau clinique de déficience en glucocorticoïdes et en androgènes (femmes surtout)
* Ils maintiennent une activité minéralocorticoïde (car maintenue par système rénine-angiotensine). Donc, pas de déshydratation ou de choc. Pas d’hyperkaliémie
* Comme l’ACTH est supprimée, ces patients ne présentent pas d’hyperpigmentation.
* Tout comme l’insuffisance primaire, l’apparition de la maladie est souvent insidieuse et ne sera découverte que suite à une maladie simultanée ou sera précipitée par un stress
Qu,est-ce que l’Insuffisance surrénalienne tertiaire iatrogénique?
Dès qu’on traite un patient avec des corticostéroïdes plus que 10 jours, on doit condidérer que ce patient est potentiellement en insuffisance surrénalienne (car ⬇ACTH… atrophie des surrénales)
- Si on arrête le traitement, il faut maintenir un diagnostic d’insuffisance surrénalienne pour 9 mois… donc diminuer progressivement les doses
Explique moi le test au cosyntropin (cortrosyn)
Cosyntropin = Partie N-terminale de l’ACTH
1)Injection IV ou IM
2)Phlébotomie
3)T0, T30, T60,
4) Dosage du cortisol
Est-ce que le test court au cortrosyn possède moins de faux positifs que le long?
Non
On s’attend à quoi suite au test de cortrosyn?
Qu,est-ce que le test au corticotropin? On s’attend à quoi comme résultats?
Corticotropin = CRH
1)Injection IV de CRH
2)Phlébotomie
3)T0, T5,T15, T30, T60, T120, T180
4) Dosage du cortisol et de l’ACTH
