Genitale ontwikkeling en DSD Flashcards
Wat is geslacht
Gebaseerd op biologische kenmerken
Verschillende types geslacht
- Genotypisch geslacht: XX versus XY
- Gonadaal geslacht: Ovaria versus testes
- Fenotypisch geslacht: externe genitalia
–> penis-scrotum of clitoris-vulva
Wat is fenotype
Kijken naar uiterlijke kenmerken dus hoe die persoon er uiterlijk uit ziet
Difference/disorder of sex development (DSD)
Incongruentie tussen verschillende biologische kenmerken
Wanneer de drie geslachten niet overeenkomen
Karyotype
Chromosoomonderzoek
Karyotype van mens
46, XX/46, XY
–> geslachtschromosomen
o XX – vrouw
–> als alle stappen goed verlopen wordt je fenotypisch vrouw
o XY - man
Wat geeft aanleiding tot DSD
Variatie in karyotype
Bipotentieel
gonade kan ontwikkelen richting mannelijke kant of vrouwelijke kant
Interne en externe (eerste weken van embryonale ontwikkeling) genitaliën zijn bipotentieel
Afhankelijke van signaal dat lichaam krijgt gaan de gonaden ontwikkelen naar
- Mulleriaanse vrouwelijke structuren uit buis van Muller
- Wolfiaanse mannelijke structuren uit buis van Wolf
Wat ontwikkeld naar nier
Mesonefros
Foto’s op pagina drie (externe genitaliën) bekijken
Gedaan!
Foto op pagina 4 (it all starts with Y) bekijken
Gedaan!
Wat ligt er op de Y chromosoom en wat doet dit?
Testis determination geeft aan aan gonade dat deze moet ontwikkelen naar teelbal
Wat zijn nog namen voor testis detemermination?
Testis determining transcription factor Y (TDY)
Sex reversal Y (SRY)
Welke functie speelt TDY in gonadale differentiatie
Rond week 6 van zwangerschap
Als dat stukje niet aanwezig gaat de gonade ontwikkelen naar ovarium aan de hand van andere dingen
Hormoonaanmaak in de foetale teelbal
Na dat de gonaden signalen gekregen hebben dat ze ontwikkelen naar teelballen gaat deze hormonen beginnen aanmaken
- aanmaak van androgenen
- aanmaak van AMH
Aanmaak van androgenen
Testosteron en DHT in de Leydigcellen
Aanmaak van AMH
- Anti-Mulleriaans hormoon
- In de Sertoli cellen
- AMH zorgt ervoor dat het kanaal van muller niet kan ontwikkelen naar ovaria
T in de ontwikkeling van mannelijke foetus (3)
Stijging van T in foetus met piek rond 2e/3e trimester van de zwangerschap
T gaat ervoor zorgen dat de buis van Wolf zich gaat ontwikkelen tot interne mannelijke structuren
Als er iets te weinig wordt aangemaakt krijg je DSD
Bekijke foto op pagina 5 (Interne genitalia – effect van AMH en T)
Gedaan
DHT in de ontwikkeling van mannelijke foetus
T wordt omgezet naar DHT en daardoor ontwikkelen de externe mannelijke structuren
Prostaat (interne genitaliën) wordt gevormd oiv van DHT
Verloop van effecten van hormonen op mannelijk foetus
Week 6: bipotentiele gonaden worden naar de mannelijke kant gedifferentieerd door SRY –> gonaden worden testis
Week 8:
-testis produceren T en AMH –> wolferiaanse structuren ontwikkelen: vas deferens, zaadblaasjes en epididymis => mannelijke interne structuren, vorming van vrouwelijke structuren onderdrukt
- Testosteron wordt in de huid van de uitwendige genitaliën omgezet in DHT => week 14: externe mannelijke structuren
Bekijk foto’s op pagina 5 (DHT)
Gedaan
Cryptorchidie
Niet-ingedaalde teelbal
Migratie van teelballen
Testis ontwikkelen intra-abdominaal
Migratie naar het lieskanaal
Migratie naar het scrotum via het lieskanaal
Migratie van teelballen naar het lieskanaal
Insulin-like peptide 3 (INSL3)
INSL3 wordt geproduceerd door Leydig cellen in de testis
Migratie van teelballen naar het scrotum via het lieskanaal
- Start rond week 26 van de zwangerschap
- Onder invloed van testosteron
- Testosteron wordt aangemaakt door Leydig cellen
- Testis zijn in het scrotum tussen week 32-40 van de zwangerschap
Hypospadias
- Frequent: 1/200 tot 1/250 jongens
- Uitgang urinebuis zit niet helemaal in het topje van de penis maar op andere plaatsen
- Sluiting van huid oiv DHT is niet helemaal goed verlopen
Bekijk p7 (Schematische weergave van ontwikkeling van het mannelijk genitale stelsel)
Gedaan
Bekijk foto p7 (Testicular dysgenesis syndrome)
Gedaan
Testicular dysgenesis syndrome
Combi van verschillende ontwikkelingsproblemen bij man
* Verminderde zaadkwaliteit, teelbalkanker, cryptorchidie en hypospadie
* Hoe meer van die factoren/problemen samenkomen hoe groter de kans op kanker
Bekijk foto p7 (TDS)
Gedaan
Stoornissen in de genitale ontwikkeling/Disorders of sex development (4)
Virilisatie en ambigue genitalia
Mixed gonadal dysgenesis
Klinefelter syndroom
Turner Syndroom
Virilisatie
masculinisatie/vermannelijking
= het ontstaan van mannelijke eigenschappen
Ambigue genitalia
kan op het zicht bij geboorte niet zeggen of het een penis met balzak is of een vulva met clitoris, dus niet kunnen zeggen of het een meisje of jongen is
Foto op p7 (Virilisatie en ambigue genitaliën) bekijken
Gedaan
Foto op p8 (Disorders of sex development) bekijken
Gedaan
Mixed gonadal dysgenesis (3)
Binnen een persoon zie je in sommige cellen 45 X en in anderen cellen 46 XY (Y chromosoom mosaïcisme)
* Hierbij hangt het er vanaf in welke cellen dit plaatsvindt welk fenotypisch geslacht de persoon heeft
* Atypische genitaliën vaak assymetrisch
Bekijk schema DSD p8
Gedaan
Klinefelter syndroom
47, XXY
Extra X-chromosoom
Meest frequente chromosomale afwijking bij mannen: 1:500 tot 1:1000
Zeer variabele symptomatologie
Hogere mortaliteit en morbiditeit
Vanwaar komt de extra X-chromoosoom bij Klinefelter
o Probleem tijdens de meiose
o Kan zowel van vader als van moeder komen
o Normaal moeten de chromosomen van ouders splitsen
Klinefelter genetisch
Meestal 47, XXY karyotype
Zeldzaam: 48, XXYY; 48, XXXY; 49, XXXXY en Mosaicisme (bv 46, XY/47, XXY)
Klinefelter gonadaal
Wel teelballen aanwezig maar meestal kleiner en harder dan normaal
Klinefelter fenotypisch
mannelijk
Klinefelter klinisch (6)
Weinig klinische tekens: groter en grotere tanden
Testisatrofie
Onvruchtbaarheid (Piek in diagnose rond midden 20/30 door de vruchtbaarheid)
–> door kleine teelballen en atroof
Verder variabel: gynaecomastie, grote gestalte, ….
Bloedname: gestegen gonadotropinen met laag testosteron
Vaak geassocieerd met andere aandoeningen bv. leerstoornissen
Testistatrofie
Verschrompeling van weefsel van teelbal(len)
Klinefelter fertiliteit
mogelijk minder vruchtbaar, maar is waarschijnlijk niet het geval
Gonadotropine
signalen die in hypofyse gemaakt worden
–> LH en FSH
Afbeeldingen p10 (Klinefelter) bekijken
Gedaan
Turner Syndroom genetisch
45, X0
Mozaiek vormen
Turner Syndroom gonadaal
eierstokken
Turner Syndroom fenotype
vrouwelijk
geen Y chromosoom dus ontwikkeling in vrouwelijke richting
Turner Syndroom klinisch
Korte gestalte
Puberteit: vaak afwezig, soms vertraagd
1:2000 – 1:3000
Turner Syndroom fertiliteit
o Ovariële dysfunctie
o Meestal geen eicellen
o Primair ovarieel falen – geen ontwikkeling van eicellen
Fotos p11 (Turner Syndroom) bekijken
Gedaan
46, XY DSD
= vertrekken van een genetisch geslacht 46, XY maar problemen kunnen op andere plaatsen onstaan
Disorders of gonadal development (SRY)
Disorders of androgeen synthesis (T en/of DHT)
Disorders of androgen action (AR)
Persistent Müllerian duct syndrome (AMH)
unclassified disorders
Disorders of androgen action
Androgeen insensitiviteitssyndroom (AIS)
Compleet androgeen insensitiviteits syndroom (CAIS)
Partieel androgeen insensitiviteitssyndroom (PAIS)
Androgenen + werking
T en DHT
werken via androgeen receptor (AR)
Androgeen insensitiviteitssyndroom (AIS)
Mutatie/defect in androgeen receptor:
* Concentratie van T & DHT in het bloed ligt in de mannelijke range MAAR lichaam is niet of verminderd gevoelig aan androgenen
* Genetisch: 46, XY
* Gonadaal: SRY aanwezig: testes
* Geen effect van T en DHT op interne en externe genitalia
* Intersekse als verzamelnaam
Bekijk foto op p11 (AIS)
Gedaan!
Compleet androgeen insensitiviteits syndroom (CAIS)
- Fenotype: vrouwelijk
- Alle weefsels zijn ongevoelig voor androgenen: Interne en externe genitalia, Spier, Bot
- Wel aanmaak AMH dus buis van Muller gaat verdwijnen, dus wel vulva en clitoris maar geen interne vrouwelijke genitalia
–> kunnen niet zwanger worden
Partieel androgeen insensitiviteitssyndroom (PAIS)
Fenotype partieel AIS: variabel
* Externe vrouwelijke genitalia met virilisatie (grotere clitoris)
* Ambigue genitalia
* Externe mannelijke genitalia met hypospadie, onvruchtbaarheid, …
foto op p12 (Partieel androgeen insensitiviteitssyndroom) bekijken
Gedaan
Disorders of androgen synthesis (3)
Probleem in T aanmaak
17β hydroxysteroid dehydrogenase deficiëntie
5α reductase deficiëntie
Van wat wordt T omgezet en hoe?
Androstenedione wordt omgezet naar T adhv 17β hydroxysteroid dehydrogenase
17β hydroxysteroid dehydrogenase deficiëntie
- Autosomaal recessief
- Mutatie in het 17β hydroxysteroid dehydrogenase enzyme: probleem in omzetting van androsteendion naar T
- Klinisch beeld hangt af van mutatie
- In 46, XY karyotype:
–> door afwezigheid van T en dus ook DHT zijn er vrouwelijke of ambigue genitalia - Zeldzaam probleem
Autosomaal recessief
Er is enkel een probleem als er in de kopie van de moeder en de kopie van de vader een fout zit
–> dus als er maar een kopie is met een fout is er geen probleem maar als er twee kopieën zijn met dezelfde fout samenkomen dan is er een probleem
–> zie je vaak in mensen die trouwen binnen hun familie
5α reductase deficiëntie
Autosomaal recessief
Probleem in DHT aanmaak
Genetisch: 46, XY
Heel zeldzaam
Van wat wordt DHT omgezet en door wat?
T wordt omgezet naar DHT adhv 5α reductase
5α reductase deficiëntie: gonadaal
Testes zijn aanwezig
Normale aanmaak van testosteron
Geen aanmaak van DHT (T wordt niet omgezet naar DHT)
5α reductase deficiëntie: fenotype (4)
Geen of verminderd effect van DHT bij vorming van externe genitalia —> vrouwelijke externe genitalia
Wel aanmaak van AMH: geen interne vrouwelijke genitalia
Onderontwikkelde zaadblaasjes en prostaat
Kan variabel zijn:
Ambigue genitalia
Abnormale mannelijke externe genitalia: Micropenis, hypospadie
5α reductase deficiëntie: klinisch
Geen of weinig gelaatsbeharing en lichaamsbeharing
Effect van testosteron op bot, spier, ….
Disorders of gonadal development (2)
Gonadale dysgenese
XY gonadale dysgenese
Gonadale dysgenese
Probleem vroeg in de embryonale ontwikkeling
Complete gonadale dysgenese
Partiële/gemengde (mixed) gonadale dysgenese
Heel zeldzaam
Complete gonadale dysgenese (5)
Verdwijnen van gonaden
Aplasie
“Streak gonads”
Geen kiemcellen, geen Sertoli/granulosa cellen; enkel stromale cellen
Karyotype: 46, XX of 46, XY
Aplasie
Gonaden ontwikkelen niet
Streak gonads
Geen ontwikkeling van gonaden, dus gonanden zijn verdwenen (of kapot gegaan tijdens de ontwikkeling), soms zie je een stukje weefsel zitten dat niet ontwikkeld is
Partiële/gemengde (mixed) gonadale dysgenese
Gonande verdwijnt aan een kant
Unilaterale streak gonad
45,X/46,XY mosaicisme
Ambigue genitalia bij geboorte
XY gonadale dysgenese
Swyer syndroom
1:100.000
–> zeer zeldzaam
Genetisch: 46, XY
Diagnose: vertraagde puberteit
XY gonadale dysgenese: gonadaal en fenotype
Streak gonads
Geen T/DHT: Externe vrouwelijke genitalia
Geen AMH: Mülleriaanse structuren (uterus, tubae, vagina)
XY gonadale dysgenese: oorzaak
Mutatie in SRY
Mutatie in andere genen: DHH, …
