Fisiopatologia da dor Flashcards
Divisão do processo de nocicepção:
1) Transdução
2) Condução/ Transmissão
3) Modulação descendente
4) Percepção do processo doloroso no córtex
O que é a nocicepção?
Processo normal de transmissão da dor em um indivíduo
Transdução periférica de sinais:
1) Conceito
2) Como ocorre esse processo?
1) Processo pelo qual um estímulo desencadeia um potencial de ação no nervo.
2) Um estímulo químico, mecânico ou térmico ativa um receptor periférico específico, resultando no influxo de sódio e/ou cálcio, levando a despolarização da terminação nervosa periférica. Se esse influxo for suficiente para atingir o limiar dos canais de sódio voltagem dependentes, ocorrerá a propagação do potencial de ação, iniciando-se o processo de condução nervosa, até atingir o corno posterior da medula.
Quais são os principais estímulos que desencadeiam a sensação de dor no paciente?
1) Estímulos químicos
2) Estímulos mecânicos
3) Estímulos térmicos
Quais receptores são ativados pelos estímulos:
1) Térmicos
2) Químicos
3) Mecânicos
1) Receptor de potencial transitório (TRP), o receptor vaniloide 1 (TRPV1) ou a proteína semelhante ao receptor vaniloide 1 (TRPV2): são canais catiônicos sensíveis ao calor.
2) Canais iônicos sensíveis ao ácido (CISA), canais P2X ou P2Y sensíveis ao ATP, ou receptores de bradicinina 1 (B1) ou bradicinina 2 (B2) sensíveis a cininas.
3) A identidade molecular dos canais relevantes desses estímulos ainda não está bem estabelecida, mas esses estímulos também são capazes de provocarem influxo de íons e despolarização.
Receptores correspondentes aos estímulos nocicepitvos a seguir:
1) pH baixo
2) ATP
3) Peptídeos de cininas
1) CISA: canal iônico regulado pelo pH
2) - P2X: canal iônico regulado por ligante
- P2Y: receptor acoplado a proteína G
3) B1 e B2: receptores acoplados a proteína Gq
Eventos que ocorrem no corno dorsal da medula espinal após a chegada do estímulo nociceptivo (sem especificar o neurotransmissor):
O potencial de ação iniciado na periferia ativa canais de cálcio pré-sinápticos sensíveis a voltagem (na terminação central dos neurônios sensoriais primários). Esses canais se abrem, resultando em influxo de cálcio e liberação subsequente das vesículas sinápticas contendo neurotransmissor. Os neurotransmissores atuam sob receptores pós-sinápticos, estimulando a despolarização.
Caso a despolarização seja suficiente, propagará um potencial de ação do neurônio de transmissão secundária.
Quais são os principais neurotransmissores responsáveis pelo processo de nocicepção na medula?
- Glutamato
- Neuropeptídeos, principalmente o peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP).
- Substância P
1) Quais receptores pós-sinápicos presentes na medula medeiam uma depolarização mais rápida?
2) E quais receptores medeiam uma despolarização mais lenta?
1) A estimulação dos receptores de glutamato (ionotrópicos), leva a uma despolarização pós -sináptica rápida. Esses receptores são o AMPA e o NMDA.
2) Outros receptores - são metabotrópicos:
Recepto NK1: sensível a substância P
Receptor CGRP: sensível aos neuropeptídeos CGRPs
Receptor metabotrópico do glutamato: sensível ao glutamato
Modulação descendente:
1) O que é?
2) O que ocorre nesse processo?
1) Um processo de inibição de neurotransmissão na medula.
2) Alguns neurônios vão liberar neurotransmissores (A noreprinefrina, o GABA, a endorfinas ou encefalinas (opióides endógenos)) que se ligam a receptores metabotróbicos da proteína Gi. A proteína Gi irá inibir a adenil ciclase, reduzindo a produção de AMPc.
- A nível pré-sináptico: ocorre redução dos canais de cálcio voltagem dependentes. Assim, ocorre menor influxo de cálcio pelos canais de sódio voltagem dependente e, consequentemente, menor liberação de glutamato, neuropeptídeo CGRP e substância P, na fenda sináptica.
- A nível-pós sináptico: ocorre aumento da condutância de potássio, e hiperpolarização da célula. Assim, é necessário um maior estímulo para que ocorra o potêmcial de ação.
4) Alfa 2: norepinefrina
GABAb: GABA
Mi: endorfinas e encefalinas
Receptores de GABA:
- GABAa: ionotrópico - provoca abertura de canais de CL-, gerando também, processo de hiperpolarização da célula.
- GABAb: receptor metabotrópico
Sensibilização periférica:
1) O que é?
2) Quais mecanismos estão geralmente, envolvidos?
1) Os sentidos primários (mecânico, químico e térmico) pode ser sensibilizados com agentes sensibilizadores que são liberados na periferia e que ativam a transdução de sinais, sendo capazes de aumentar a sensibilidade da terminação nervosa periférica.
2) Os mecanismos que levam ao aumento dessa sensibilidade, em geral, se devem ao:
- Aumento do influxo de íons em resposta a um estímulo nocivo
- Redução do limiar de ativação dos canais de sódio voltagem dependentes (responsáveis pela propagação dos potenciais de ação).
Etapas do mecanismo de sensibilização periférica:
- Agente sensibilizador se liga e ativa seu receptor acoplado a proteína Gq.
- Um dos ramos da cascata irá ativas a via da fosfolipase C, resultando em aumento da liberação de cálcio das reservas intracelulares e em ativação da proteinoquinase C (PKC). Ambos os efeitos irão aumentar o influxo de íons em resposta ao estímulo nociceptivo.
- O outro ramo irá está acoplada a adenil ciclase, resultando em uma maior produção de AMPc e ativação da proteinoquinase A (PKA) e fosforilação dos canais iônicos, permitindo a maior entrada de íons (Na+).
Ambas as cascatas propiciam a probabilidade de início de propagação de potenciais de ação, ao reduzirem o limiar de estímulo para tal.
Sensibilização central:
1) O que é?
2) Como ocorre a sensibilização de curto prazo?
3) Como ocorre a sensibilização a longo prazo?
1) Se relaciona com a facilitação de liberação dos neurotransmissores (glutamato, CGRP e substância P) nos terminais nervosos dos neurônios sensoriais primários.
2) Receptores ionotrópicos do glutamato (AMPA e NMDA), quando estimulados, irão permitir a entrada de sódio e cálcio no terminal pós-sinaptico, causando uma despolarização inicial que pode desencadear uma fosforilação de proteínas pós-sinápticas, causando uma sensibilização a curto prazo.
3) Os receptores metabotrópicos de glutamato, NMDA, NK1 e receptor da tirosino quinase (se liga ao BDNF, sendo da classe dos receptores acoplados a quinases), quando ativados, permitem uma entrada grande de cálcio dentro da célula. Esse cálcio provoca a ativação de diversas quinases (PKC, CAMK II, ERK) que vão provocar a fosforilação de proteínas reguladores de genes, alterando a expressão gênica, levando a sensibilização a longo prazo do processo de dor.
obs 1: é um processo muito importante pra pacientes com quadros de dor crônica.
obs 2: O grande influxo de cálcio também pode contribuir para a fosforilação de proteínas pós-sináptica, participando do processo de sensibilização a curto prazo.
1) Qual dor está presente, na maioria das vezes, nos quadros de dor crônica?
2) Como essa dor ocorre?
1) A dor neuropática:
2) A lesão nervosa resulta em uma combinação de sinais negativos e positivos que alteram a fisiologia do sistema nociceptivo.
A perda do suporte neurotrófico devido a lesão axônica altera a expressão gênica na fibra nervosa que foi lesionada, enquanto a liberação de citocinas inflamatórias altera a expressão gênica nas fibras nervosa lesionadas e não lesionadas adjacentes
Essas alterações na expressão gênica podem provocar alterações na sensibilidade e atividade das fibras nociceptivas. Assim, pode ocorre o quadro de percepção contínua da lesão - característico da dor neuropática.
