AINEs Flashcards
Quais são os cinco sinais cardinais da inflamação?
- Calor
- Vermelhidão
- Edema
- Dor
- Perda da função
Etapas bem superficiais da inflamação:
- Lesão desencadeia liberação de sinais químicos, fazendo com que as células inflamatórias liberem histamina, protaglandinas entre outros mediadores.
- Dilatação de capilares e início da cascata de coagulação
- Fatores quimiotáticos atraem células do sistema fagocitário que irão destruir patógenos e restos celulares.
Como os fatores liberados no processo inflamatório podem agir nos neurônios nociceptivos?
Células inflamatórias liberam várias substâncias como interleucinas, (principalmente 1 e 6), óxido nítrico, bradicininas, TNF-alfa, NGF (fator de crescimento neuronal), e hidrogênio, protagladinas (liberadas pela enzima ciclo oxigenase).
Essas substância atuam nos receptores químicos dos terminas nervosos dos neurônios nociceptivos:
- TRPV1
- Receptores de prostaglandina
- Receptores de citocinas
- Receptores de bradicininas
- TrkA
Esses receptores, quando ativados irão gerar potenciais de ação que irá mandar informação ao neurônio presente no corno posterior da medula.
Ações gerais da liberação do ácido araquidônico:
Lesão celular associada a inflamação atua sobre as membranas celulares provocando a liberação de enzimas lisossômicas dos leucócitos.
Em seguida ocorre a liberação de ácido araquidônico, a partir de compostos precursores, e são sintetizados vários eicosanoides.
- A via da ciclooxigenase do metabolismo do ácido araquidônico produz os prostanoides que irão exercer uma variedade de efeitos nos vasos sanguíneos, nas terminações nervosas e nas células envolvidas na inflamação.
- A via da lipooxigenase do metabolismo do ácido araquidônico produz os leucotrienos que excercem papel quimiotático nos eusinífilos, neutrófilos e macrófagos. Além disso, promovem broncoconstrição e alterações da permeabilidade vascular.
1) Como ocorre a transformação dos fosfolipídeos em ácido araquidônico?
2) Como essa transformação pode ser inibida?
1) A transformação dos fosfolípides em ácido araquidônico ocorre devido a presença de uma enzima denominada fosfolipase A2.
2) A conversão de fosfolipídios em ácido araquidônico pode ser inibida por inibidores da fosfolipase A2, como alguns anti-inflamatórios e corticosteróides.
Quais os três grandes grupos de substância que são produzidos quando o ácido araquidônico é submetido a via da ciclooxigenase?
Produção dos prostanoides:
- Prastaglandinas: causam alteração da permeanilidade vascular, bronco constrição e aumento de secreções, gerando broncoespasmo, congestão e a formação de tampões de muco
- Tromboxano: altera a permeabilidade vascular, mas também participa da modulação de leucócitos, interferindo no processo da inflamação.
- Prostaciclina ou protaglandina I2: é um potente vasodilatador e inibe a agregação plaquetária.
Quais medicamentos são capazes de inibir a ação da ciclooxigenase?
Anti-inflamatórios não esteroidais e aspirina
1) Qual o efeito da atuação de prostaglandina e bradicinina, juntas, no processo da dor?
2) Qual a importância clínica disso?
1) Há uma sinergismo e intensificação do sinal - diferentes mediadores químicos podem atuar sinergicamente para produzir sinal de dor.
2) Anti-inflamatórios possuem grande importância no tratamento da dor no processo inflamatório, pois, ao diminuírem, basicamente, a produção de prostaglandinas, mesmo com a liberação de outros mediadores da dor (no caso representado por bradicininas), não haverá sensibilização grande da terminação e livre. Assim, a intensidade do processo dolorosa é reduzida.
1) Quais anti-inflamatórios atuam inibindo a ciclooxigenase?
2) E quais atuam inibindo a fosfolipase A2?
1) Os não esteroidais
2) Os esteroidais
Processo de formação dos diferentes prostanoides a partir do ácido araquidônico:
Ácido araquidônico é convertido, inicialmente, na prostaglandina GG2, como possui meia vida de curta duração (cerca de 2 min) se transforma, rapidamente na prostaglandina GH2 que também possui meia vida curta (cerca de 2 min).
A partir da PGH2 irão se formar os diferentes prostanoides sobre ação de diferentes enzimas (sintetases).
- Formação das protaglandinas I, F, E D
- Tromboxano
Onde são produzidos os prostanoides a seguir?
1) Prostaglandina D2
2) Prostaglandina F2a
3) Prostaglandina GI2 ou protacilcina
4) Prostaglandina E2
5) Tromboxano A2
1) Mastócitos
2) Miométrio
3) Endotélio
4) Pulmão, macrófagos
5) Plaquetas
Quais as principais funções dos prostanoides a seguir?
1) Prostaglandina D2
2) Prostaglandina F2a
3) Prostaglandina GI2 ou protacilcina
4) Prostaglandina E2
5) Tromboxano A2
1) Vasodilatação, inibição de agregação plaquetária
2) Contração do miométrio (relação com as cólicas menstruais - alguns anti-inflamatórios reduzem, principalmente, a produção dessas prostaglandinas e, assim, sõo mais recomendados para cólicas menstruais intensas) e broncoconstrição.
3) Vasodilatação, inibição da agregação plaquetária. Nos rins, provoca liberação de renina e natriurese. Nas terminações nervosas livres, juntamente da prostaglandina E2, também é responsável pela hiperalgesia.
4) Hiperalgesia e febre
5) Função trombótica - aumenta a agregação plaquetária e vasoconstrição. Também provoca broncoconstrição.
A inibição do tramboxano A2 é usado para efeito terapêutico por alguns anti-inflmatórios, pois ao reduz a agregação plaquetária, diminui-se a tendência de formação de trombos. Pode ser usado, por exemplo, para redução de chances de IAM e AVC.
A aspirina (conhecida como antiagregantes plaquetário), em doses baixas, inibe, preferencialmente, o tromboxano A2.
Aspirina em maiores doses passa a inibir outras prostaglandinas, tendo, também ação analgésica e anti-inflamatória.
Quais a duas isoformas da ciclooxigenase e qual a diferença entre elas?
1) COX-1: é constitutiva e tende a ser homeostática, produzida lentamente, em pequenas quantidades e é considerada fisiológica. Presente, principalmente:
- No estômago, onde produz muco protetor do suco gástrico.
- Nos rins: causando vasodilatação renal e natriurese
- Na plaquetas: favorecendo a agregação plaquetária
- Útero: provocando contração uterina
- SNC
2) COX-2: induzida durante a inflamação e facilita a resposta inflamatória. Produzida rapidamente, em grandes quantidades, durante a vigência do processo inflamatório. Apresenta-se principalmente em:
- Macrófagos, linfócitos, polimorfonucleares, e endotélio.
Contudo, essa enzima mostrou-se ser também constitutiva nos rins e no SNC.
3) COX-3: presente no hipotálamo e está envolvida no processo da febre - alvo preferencial do medicamento paracetamol que possui importante ação antipirética.
Quais anti-inflamatórios inibidores de COX foram mais comercializados, intentando menos efeitos colaterais?
Foram comercializados inibidores altamente seletivos para COX-2, partindo da ideia de que seriam mais seguros que os inibidores não seletivos para COX-1, sem perder a eficácia anti-inflamatória.
Esses medicamentos evitam os efeitos colaterais no trato gastrointestinal e reduzem os efeitos nos rins.
Contudo, a COX-2 é constitutiva nos rins e no SNC assim, esses inibidores irão inibir a COX-2 presente nesses locais, podendo causar, por exemplo, lesão renal, assim como observado quando utiliza-se inibidores da COX-1.
Porque os inibidores de COX podem gerar lesão renal?
A inibição de COX, tanto 1 como 2, reduz a produção de prostaglandina na região, fazendo com que não ocorra a vasodilatação gerada, principalmente, pela PGI2 (prostaciclina).
Principais funções da COX-1:
- Citoproteção do trato gastrointestinal, principalmente por meio da PGE2. Essa prostaglandina aumenta a secreção de muco e reduz a secreção de ácido gástrico.
- Agregação plaquetária e vasoconstrição, pela produção de tromboxano A2. Também pode estimular anti-agregação plaquetária pela PGI2. Assim, é importante que haja um equilíbrio entre esses dois prostanoides, para evitar o excesso de agregação ou anti-agregação plaquetária.
- Dor e inflamação (PGE2, PGF2, PGI2 e PGD2)
- Função renal (PGE2, PGI2 e PGF2): geram vasodilatação, aumentando o ritmo de filtração glomerular.
- Contração Uterina (PGF2alfa)
Efeitos colaterais de anti-inflamatórios inibidores de COX-1:
A inibição da COX-1 faz com que haja menor produção de PGE2, portanto, vai haver redução da secreção de muco e aumento da secreção de ácido gástrico no estômago. Assim, alguns pacientes podem apresentar dos gástrica e, inclusive, sangramento do trato gastrointestinal.
Quais são as principais prostaglandinas no estímulo de nocicepção e no desempenho da função renal?
PGE2 e PGI2
Principais funções da COX-1:
1) Induzida:
- Dor e inflamação (PGE2, PGF2, PGI2, PGD2)
2) Constitutiva:
- Rins (PGE2, PGI2, PGF2
- Transmissão nervosa (PGE2, PGD2)
Qual a vantagem de um anti-inflamatório inibidor de COX seletivo para COX-2?
Não ocorre lesão do trato gastrointestinal
Os prostanóides estão relacionados a qual tipo de receptor?
Metabotrópicos.
Quais os mecanismos de ação dos AINEs?
- Principal: inibição da produção de prostaglandinas
Mecanismos adicionais presentes em alguns AINEs: - Inibição da quimiotaxia
- Infra-regulação da produção de interleucina 1
- Redução da produção de radicais livres e superóxido
- Interfere em eventos intracelulares mediados pelo cálcio
Efeitos colaterais dos AINEs:
- Lesão renal: nefrite intersticial - pode levar a insuficiência renal, principalmente em pacientes com uso repetido desses medicamentos.
- Efeitos no trato gastrointestinal
Qual a ação dos glicocorticóides?
Inibem a expressão do RNAm responsável pela codificação da COX-2.
1) Qual COX é a principal envolvida no processo inflamatório inicial?
2) Qual COX estará envolvida em um efeito mais tardio (acima de 4 horas)?
1) A COX-1, pois é constitucional e já estará presente. Irá realizar a produção de PGI2 e PGE2 (10 a 15% do processo inflamatório.
2) A COX-2, pois ela precisará ser induzida. A lesão provoca liberação de citocinas que irão estimular a transcrição do RNAm para realização da síntese de COX-2. A COX-2 então induz a produção de PGE2 e PGI2 (responsável por maior parte do processo inflamatório).
1) Qual o principal mecanismo de ação dos AINEs?
2) Quais os três principais efeitos desses medicamentos?
1) O principal mecanismo de ação dos AINEs é a inibição das enzimas cicloxigenases. Esta inibição reduz a quebra do ácido araquidônico em prostaglandinas por células inflamatórias.
2) Os três principais efeitos destas drogas são:
- Ação anti-inflamatória: Efeito associado à diminuição da PGE2 e prostaciclina na região lesionada, o que reduz a vasodilatação e, indiretamente, o edema. Não trata a fonte da lesão.
- Efeito analgésico: Efeito associado à diminuição da sensibilização das terminações nervosas nociceptivas por mediadores inflamatórios, tais como PGE2, bradicinina e 5-HT. Alívio da dor de cabeça é provavelmente um resultado da diminuição da vasodilatação mediada por prostaglandinas.
- Efeito antipirético: O aumento de interleucina-1 no sangue gera o aumento da produção de prostaglandinas no SNC (hipotálamo), levando ao aumento do ponto de controle temperatura e causando febre. Os AINEs agem no SNC reduzindo PGE2. Nem todos vão ter essa ação muito boa, pois a principal COX envolvida nesse processo é a COX-3.
Onde os AINEs atuam?
Ação dos AINEs pode ser tanto a nível periférico como central (no corno dorsal da medula), reduzindo a liberação de prostanoides nesses locais.
Caractéristicas em comum dos AINEs:
- Com exceção da nebumetona, todos são ácidos orgânicos fracos. A nabumetona é um pró-fármaco de cetona que é metabolizado em um fármaco ácido ativo.
- A maioria é bem absorvida por via oral e não tem a sua biodisponibilidade muito alterada na presença de alimentos.
- Em sua maioria, são altamente metabolizados/ biotransformados, pelos mecanismos de fase 1 - envolvendo os diferentes citocromos - seguido de metabolismo de fase II.
- Alguns não passam pela metabolização de fase II, mas vão direto para a fase II.
Aspirina (ácido acetilsalicílico):
1) Atuação
2) Efeitos
3) Administração
4) Tempo de meia vida
1) A aspirina (ácido acetilsalicilico) é o mais antigo AINE no mercado. Atua por inativação irreversível das cicloxigenases COX-1 e COX-2. Inibição da COX das plaquetas, reduzindo a produção de tromboxano e, assim, a agregação plaquetária. Efeito antiplaquetário dura até o fim da vida da plaqueta (em torno de uma semana), pois é uma células anucleada que não possui condições de produzir nova COX.
Em outros tecidos, as células conseguem produzir novas COXs, assim o efeito não dura 7 dias, mas em torno de 7 a 12 horas.
2) Além das suas ações analgésicas e anti-inflamatórias: muitos efeitos colaterais, não é mais muito usado para essa finalidade.
Atualmente, é mais usada para inibir a agregação de plaquetas, e atualmente é usado na terapia de doenças cardiovasculares.
3) É administrado por via oral, e é rapidamente absorvido; 75% é metabolizado no fígado;
4) Tempo de meia vida de 4 hora.
Aspirina (ácido acetilsalicílico):
1) Propriedades químicas
2) Local de absorção
3)
1) Ácido fraco, Pka 3,5
2) Estômago, devido ao baixo Pka. Também ocorre na porção superior do ID.
3) É absorvido de forma inalterada, sofrendo hidrólise rapidamente a salicilato e acetato por esterases presentes nos tecidos e no sangue.
Uma porção importante (
