Farmacocinética II

Question 1

Cite alguns fatore que interferem na passagem ou na captação do fármaco por qualquer tecido, após alcança a circulação sistêmica:

Answer 1

Propriedades físico-químicas,
tamanho molecular, solubilidade e
tamanho do tecido e fluxo sanguíneo
tecidual.

Question 2

Quais tipos de fármacos consegue se distribuir por toda nossa água corporal total?

Answer 2

Fármacos de pequenas moléculas e hidrossolúveis. Ex: etanol.

Question 3

Quais tipos de fármacos tendem a se distribuírem na água extracelular?

Answer 3

Moléculas maiores e hidrossolúveis como o manitol

Question 4

Quais tipos de fármacos tendem a terem uma distribuição limitada ao plasma sanguíneo?

Answer 4

Moléculas latamente ligadas às proteínas plasmáticas, moléculas muito grandes, moléculas altamente carregadas. Ex: heparina

Question 5

Quais tipos de fármacos tendem a terem uma distribuição voltada para a gordura?

Answer 5

Medicamentos muito lipossolúveis. Ex: diazepam

Question 6

Quais tipos de fármacos tendem a terem uma distribuição voltada para ossos e dentes?

Answer 6

Certos íons. Ex: fluoreto e estrôncio.

Question 7

Regras da farmacocinética:

1) O que é a cinética de primeira ordem?

Answer 7

1) Quando a velocidade com que a droga sai de um compartimento do organismo é proporcional a sua concentração.
obs: vários processos fiosiológicos do nosso organismo segue essa cinética. Ex: absorção, distribuição, clearance renal e biotransformação.

Question 8

Regras da farmacocinética:

1) O que é a cinética de ordem zero?

Answer 8

1) Quando a velocidade de transferência da droga não depende da concentração.
A velocidade de transferência do compartimento 1 para o compartimento 2 é constante, em relação ao tempo (a velocidade é limitada no tempo).

Question 9

Em geral, a maioria dos fármacos segue qual tipo de cinética?

Answer 9

Em geral, a maioria do fármacos seguem uma CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM, na qual
uma fração constante do Fármaco presente no organismo é eliminada por unidade de tempo.
SISTEMA NÃO SATURÁVEL, diferentemente da cinética de ordem zero.!

Question 10

O metabolismo hepático e a secreção tubular são fenômenos importantes para eliminação por qual tipo de cinética?

Answer 10

Cinética de primeira ordem.

Question 11

Características do sistema de eliminação do fármaco na cinética de ordem zero:

Answer 11

Sistema de eliminação do fármaco é saturável ( depende de enzimas metabólicas e/ou transportadores), não linear e dependente da dose ou da concentração do
fármaco.
Uma quantidade constante do fármaco será eliminada por unidade de tempo (velocidade
de metabolismo permanece constante com o tempo, mesmo em alta concentração do fármaco).

Question 12

Quando ocorre administrações sucessivas de um fármaco, em qual dos tipos de cinética é mais provável que ocorra um acúmulo dele?

Answer 12

Fármacos que possuem cinética de ordem zero

Question 13

Exemplos de substâncias que possuem cinética de ordem zero:

Answer 13

• Etanol
• AS - ácido salicilico
• Aferina

Question 14

Na cinética de ordem zero (Cinética de Michaelis- Menten), qual a diferença quando há concentrações mais elevadas e menos elevadas dos fármacos?

Answer 14

• Concentrações mais elevadas: existe um processo de ordem zero, ou seja, ocorre uma saturação na velocidade do metabolismo desses fármacos)
• Concentrações menos elevadas: existe um processo de primeira ordem, na qual a velocidade de saída da droga de um compartimento para o outro eleva-se de acordo com a concentração.

Question 15

Quais os primeiros tecidos que, normalmente, apresenta as maiores concentrações do fármaco?

Answer 15

Tecidos altamente vascularizados:

- Coração, cérebro, fígado e rim.

Question 16

Diferenças entre o compartimento muscular e os compartimentos altamente vascularizados (coração, cérebro, fígado e rins) para a distribuição do fármaco:

Answer 16

• A massa do compartimento muscular é muito mais que a massa dos compartimentos altamente vascularizados. Assim, o compartimento muscular possui uma maior capacidade de receber esse fármaco.
• Os músculos são menos adequadamente profundidos que os compartimentos altamente vascularizado. Assim, observa-se que apenas após algum tempo, o fármaco é redistribuído dos compartimentos altamente vascularizados para a músculo.

Question 17

Quais tecidos podem servir como estoque de medicamento?

Answer 17

• Músculo (pico de concentração mais posterior ao dos tecidos altamente vascularizados).
• Tecido adiposo (pico de concentração mais tardio ainda), pois possui vascularização muito pequena.
  obs: por possuírem essa função, eles mantém a concentração do fármaco no sangue por um tempo maior.

Question 18

Os fármacos deixam os tecidos, geralmente, em qual ordem?

Answer 18

1) Tecidos altamente vascularizados
2) Músculo
3) Tecido adiposo

Question 19

Se a biotransformação do fármaco no fígado eliminação ou nos rins for extremamente pequena, o que ocorre com o impacto do retorno do medicamento do músculo e do tecido adiposo ao sangue?

Answer 19

Impacto maior, pois a redução das concentrações plasmáticas será bem mais lenta.

Question 20

Se a biotransformação do fármaco no fígado ou eliminação nos rins for extremamente rápida, o que ocorre com o impacto do retorno do medicamento do músculo e do tecido adiposo ao sangue?

Answer 20

Mesmo o medicamento que sai do músculo e do tecido adiposo não se acumulará no sangue, pois, assim que ele entra na circulação sanguínea, ele é biotransformado no fígado ou eliminado pelos rins.

Question 21

Do que depende a distribuição do fármaco do sangue para o interstício e do interstício para a célula?

Answer 21

Depende de fatores como:

• Permeabilidade através das barreiras teciduais;
• Ligação dentro dos compartimentos;
• Grau de ionização relacionado ao pka do fármaco e ao pH do líquido
• Partição óleo: água (grau de lipossolubilidade)

Question 22

O que é o volume de distribuição aparente (Vd)?

Answer 22

Esse volume se refere ao volume de líquido que seria necessário para conter
todo o Fármaco presente no corpo.
É um conceito aparente que dá informação sobre como o fármaco é distribuído no corpo.

Question 23

Qual é o maior determinante da distribuição de um fármaco?

Answer 23

é A RELATIVA FORÇA DE LIGAÇÃO DOS FÁRMACOS
AOS COMPONENTES TECIDUAIS COMPARADO COM AS PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS

Question 24

SE o Vd é aparente, um valor não real, qual a importância da sua determinação?

Answer 24

Ele é o parâmetro que identifica a extensão da distribuição de um fármaco.
Assim, ele nos dá informação sobre qual é o compartimento em que esse fármaco irá distribuir.
Se esse fármaco distribuir para os tecidos, podemos concluir que ele levará um tempo maior para retornar ao sangue e ser biotransformado pelo fígado ou excretado pelos rins. Isso pode interferir com a duração de ação desse medicamento.

Question 25

Como calcular o Vd de um fármaco?

Answer 25

Vd = quanto do fármaco que foi administrado (mg)/ concentração do medicamento no sangue (mg/l)

Question 26

Diga o Vd em cada situação e o que pode significar:

• A quantidade administrada do medicamento será padrão e de 20mg:
  1) Concentração do medicamento no sangue de 5mg/l:
  2) Concentração do medicamento no sangue de 2 mg/l
  3) Concentração do medicamento no sangue de 1 mg/l
  4) Concentração do medicamento no sangue de 0,5 mg/l

Answer 26

1) Vd: 4L - aproximadamente o nosso volume plasmático ou intravascular: indica que o medicamento não atingiu os tecidos.
2) Vd: 10L - o fármaco conseguiu sair do espaço intravascular para atingir o líquido intersticial.
3) Vd: 20L - o fármaco está intravascular, intersticial e intracelular, de forma, aproximadamente, equilibrada.
4) Vd: 40L - esse fármaco está muito distribuído para o espaço intracelular pegando um grupo de células que tendem a pegar medicamentos mais lipossolúveis.

Question 27

1) O que significa quando o fármaco tem baixo volume de distribuição?
2) E quando ele tem alto volume de distribuição?

Answer 27

1) Que o fármaco está mais distribuído no espaço intravascular e/ou no interstício, mais hidrossolúveis.
2) Que o fármaco está mais distribuído no espaço intravascular e, portanto, é mais lipossolúvel.

Question 28

O que acontece com um fármaco que é captado em grandes quantidades pelos músculos e gordura?

Answer 28

• O fármaco será em grande parte removido
  pela circulação no estado de equilíbrio.
• Estes tecidos precisam estar saturados para que os
  níveis plasmáticos aumentem a ponto de afetar o
  orgão-alvo
• Farmácos de igual potência: aquele com maior
  distribuição necessitará de dose inicial maior para
  estabelecer uma concentração plasmática terapêutica

Question 29

Qual a relação das proteínas plasmáticas com a distribuição do fármaco.

Answer 29

Fármacos que não se ligam as proteínas plasmáticas de forma intensa sofre, rapidamente, difusão para os tecidos - alto índice de ligação aos tecidos e alta taxa de eliminação.
Fármacos que se ligam as proteínas plasmáticas de forma intensa, necessitam de concentrações mais elevadas para chegarem aos tecidos e terem sua ação efetivada.

Question 30

Modelos farmacocinéticos:
1)
2)

Answer 30

1) Corpo é imaginado como um só
compartimento, onde a droga penetra e
onde é eliminada
2) Corpo formado por 2 compartimentos:
um central – representado pelo sangue
e o periférico - tecidos

Question 31

Volume de distribuição no modelo de compartimento único:

Answer 31

A equação de Vd, considera o corpo como um compartimento único. E a depuração do Fármaco
nesse modelo segue uma cinética de primeira ordem (exponencial).
É o modelo aplicado na maioria das situações clínicas, quando a concentração plasmática cai exponencialmente após a administração do fármaco.

Question 32

Volume de distribuição no modelo de compartimentos múltiplos:

Answer 32

A cinética aqui é biexponencial. Assemelha-se mais a situação real. Este acréscimo de
compartimento só afeta a evolução temporal prevista da ação da substância e não o
estado de equilíbrio dinâmico.
Fármacos com este perfil apresentam alto Vd e baixo Kel (constante de taxa de eliminação)

Question 33

Como ocorre a eliminação de fármacos que apresentam cinética de ordem zero/cinética?

Answer 33

O tempo de desaparecimento do
fármaco do plasma não segue os padrões exponenciais, mas lineares.
Nestes casos, o fármaco é removido a uma taxa constante, que é independente da
concentração plasmática devido a seu metabolismo por enzimas depender de um
substrato limitado.

Question 34

1) O que é o tempo de meia vida de um fármaco?
2) Qual o cálculo desse tempo de meia vida?
2) Qual a relação de desse tempo de meia vida com o Vd?
3) Para que se utiliza o tempo de meia vida de um fármaco?

Answer 34

1) É o tempo necessário para que as concentrações plasmáticas ou a quantidade do Fármaco
presente no organismo sejam reduzidas a 50%.
2) O tempo de meia vida é diretamente proporcional ao Vd e a constante de eliminação e inversamente proporcional ao Clearence renal.
t1/2: Constante de eliminação x Vd/ clearence renal
3) É utilizada para tomar decisões relativas
à posologia dos Fármacos

Question 35

1) Em qual tipo de cinética o tempo de meia vida é constante e pode ser utilizado como parâmetro?
2) Em qual tipo de cinética o tempo de meia vida não é constante, mas varia segundo a concentração do fármaco?

Answer 35

1) Cinética de primeira ordem

2) Cinética de ordem zero

Question 36

1) O que é a concentração no estado de equilíbrio?

2) Como ela é calculada?

Answer 36

1) É a concentração do fármaco após a ação de todos os parâmetros farmacocinéticos. É quando a taxa de eliminação do fármaco é igual a taxa de biodisponibilidade dele, ou seja, quando a concentração do fármaco encontra-se constante do sangue.
2) Ela é diretamente proporcional a biodisponibilidade do fármaco e da dose administrada.
Ela é inversamente proporcional ao intervalo de dosagem e a depuração do fármaco.
Cestado de equilíbrio = biodisponibilida x dose/ intervalo de dosagem x depuração

Question 37

Qual a atenção que deve-se ter, na administração de medicamentos, com paciente com falência hepática ou renal?

Answer 37

Esses pacientes terão os mecanismos de depuração comprometidos e, dessa forma, manterão concentrações mais elevadas dos medicamentos por mais tempo, sendo necessário aumentar os intervalos de dosagem do medicamento, por exemplo, ou reduzir a dose (ajustes posológicos).

Question 38

1) O tempo de meia vida é um bom indicador para o que?

2) Na prática, a concentração em estado de equilíbrio corresponde a quantas meias vidas do fármaco?

Answer 38

1) É um bom indicador do tempo necessário para chegar à concentração do Fármaco no
estado de equilíbrio (C) após um esquema posológico ter sido iniciado ou modificado.
2) De quatro a cinco meias vidas.

Question 39

Como podem ser as dosagens de administração dos fármacos?

Answer 39

Doses repetidas, injeções únicas ou infusão constante.
Quando a infusão é constante, tem-se menos oscilações nas concentrações plasmáticas do medicamento.
Quando tem-se a mesma a mesma taxa de administração, por exemplo, duas vezes ao dia, as oscilações nas concentrações plasmáticas são um pouco maiores. Quanto maior o tempo de administração do fármaco, maior essas oscilações.

Question 40

1) Para que a dose de ataque é utilizada?

2) Como se calcula a dose de ataque?

Answer 40

1) Ela é utilizada, inicialmente, quando deseja-se obter doses terapêuticas do medicamento mais rapidamente.
2) É necessário conhecer a concentração desejada do fármaco na corrente sanguínea e também o Vd do fármaco.
Dose de ataque = concentração desejada na corrente sanguínea x Vd

Question 41

Do que depende a dose de manutenção do fármaco?

Answer 41

Da depuração e da concentração do fármaco no estado de equilíbrio.
Repor o que está sendo retirado do organismo pela depuração do fármaco.

Question 42

Faixas de concentrações do fármaco do ponto de vista clínico:

Answer 42

1) Terapêutica: objetivo é manter o fámaco na janela terapêutica
2) Subterapêutica: inicialmente, o medicamento costuma atingir essa faixa, até chegar na dose terapêutica (4 a 5 meias vidas).
3) Tóxica

Question 43

Fatores relacionados ao volume de distribuição que interferem na meia vida de um fármaco:

Answer 43

• Envelhecimento: diminuição da massa muscular, diminuição da distribuição do fármaco, menor meia vida do medicamento.
• Obesidade: aumento da massa adiposa, aumento da distribuição do fármaco, aumento da meia vida do fármaco

Question 44

Fatores relacionados a depuração que interferem na meia vida de um fármaco:

Answer 44

• Indução do citocromo P450: aumento do metabolismo, diminuição da meia vida
• Inibição do citocromo P450: diminuição do metabolismo, aumento da meia vida
• Insuficiência cardíaca: redução da perfusão hepática e renal, redução da depuração, aumento da meia vida.
• Insuficiência hepática e renal: redução da depuração, meia vida aumenta.

Question 45

1) Qual o principal órgão de biotransformação do corpo?

2) Quais as reações bioquímicas que ocorrem no fígado nos mecanismos de biotranformação?

Answer 45

1) O fígado é o principal órgão de biotransformação de
medicamentos, embora alguns fármacos sejam
biotransformados no plasma, intestino (como o
salbutamol que é biotransformado no intestino) ou outro órgão.
2) Reação de faser I e de fase II (ou metabolismo I e metabolismo II).

Question 46

As reações de fase I e II, na biotransformação do fígado, ocorrem em sequência ou de forma independente?

Answer 46

Freqüentemente, elas ocorrem em seqüência, mas,

não invariavelmente, elas podem ocorrer de forma independente (uma sem a presença da outra).

Question 47

Para quais tipos de drogas a biotranformação do fígado é menos importante?

Answer 47

A biotransformação realizada pelo fígado é menos
importante para as drogas polares (ionizadas),
tendo em vista que estas atravessam mais
lentamente a membrana plasmática do hepatócito
do que as não polares.

Question 48

Os fármacos polares apresentam, normalmente, uma excreção renal ou hepática?

Answer 48

Renal

Question 49

Quais tipos de biotranformações podem ocorrer com os fármacos na biotransformação hepátiCa?

Answer 49

• Um fármaco ativo pode ser convertido em
fármaco inativo .
• Um fármaco ativo pode ser convertido em um
metabólito ativo ou tóxico
• Um pró-fármaco inativo pode ser convertido em
fármaco ativo .
• Um fármaco não-excretável, pois é extremamente lipossolúvel, pode ser convertido
em metabólito passível de excreção (por
exemplo, aumentando a depuração renal ou
biliar).

Question 50

Como são excretadas as drogas polares (hidrossolúveis) e as apolares (lopossolúveis)?

Answer 50

As drogas polares são excretadas
em maior proporção pela urina, de forma
inalterada. Enquanto os fármacos
lipossolúveis (ou lipofílicos ou não
polares) não são excretados de modo
eficiente pelo rim, pois, a maioria é
reabsorvida pelos túbulos renais voltando
à circulação sistêmica.

Question 51

Reações de fase I - biotransformação pelo fígado:

1) Quais são essas reações?
2) O que ocorre, com mais frequência, com os produtos dessas reações?
3) Quais outros efeitos essas reações podem ter nos fármacos?

Answer 51

1) As reações de fase I consistem principalmente em
oxidação, redução ou hidrólise.
2) Os produtos, com frequência, são mais reativos quimicamente.
3) Essas reações químicas podem resultar na inativação de um fármaco.
Após as reações da Fase I, alguns medicamentos
também podem se tornar mais tóxicos ou carcinogênicos do que o fármaco original.

Question 52

Reações de fase I - biotransformação pelo fígado:
1) Muitas enzimas hepáticas
participam da biotransformação das drogas da fase I, cite um exemplo:
2) Se o metabólito formado nessa reação não for facilmente excretado, o que ocorre com ele?

Answer 52

1) Citocromo P-450 (oxidases de função
mista) .
2) Ele sofrerá uma reação de fase II, fazendo uma conjugação para tornar esse fármaco hidrossolúvel e possibilitar a sua excreção (principalmente pela bile).

Question 53

O que é o sistema do citocromo P450?

Answer 53

É um grupo de isoenzimas contendo ferro que ativa o oxigênio molecular em uma forma capaz de interagir com substratos orgânicos (no caso, os fármacos), e, assim, catalizar uma quantidade diversificada de reações oxidativas envolvidas na biotransformação do medicamento que sofre redução e oxidação durante o seu ciclo catalítico.

Question 54

Exemplos de biotranformação pelo fígado de fase I:

Answer 54

1) Reações de oxidação dependentes do citocromo P450.
2) Reações de oxidação independentes do citocromo P450.
3) Reduções
4) Hidrólises

Question 55

Existem vários subtipos de citocromo P450. Quais são as isoformas mais prevalentes dessa enzima:

Answer 55

CYP3A4/5 E CYP2D6: 75% do metabolismo

CYP3A4 e CYP3A5: 50% metabolsimo

Question 56

O que pode ocorrer quando uma pessoa tem deficiência de alguma isoforma do citocromo 450?

Answer 56

Pode ocorrer, por exemplo, de um pró-fármaco dependente dessa isoforma, não se tornar um fármaco e, assim, não ter sua ação terapêutica no organismo.

Question 57

Reação de fase II - biotranformação do fígado:

1) Qual a principal reação de fase II?
2) Quais outras reações podem ocorrer?

Answer 57

1) Glucoronidação
2) Acetilação, conjugação com a glucadiona, conjugação com a glicina, sulfatação e metilação.
obs: os fármacos conjugados se tornam hidrossolúveis e podem ser excretados, principalmente, por meio do sistema biliar;

Question 58

1) O que ocorre nas reações de conjungação - biotransformação do fígado fase II?
2) Qual o grupo mais comum que é conjugado aos fármacos?
3) Qual a única exceção de conjugação (não aumenta a hidrofilicidade dos fármacos).

Answer 58

1) Um fármaco, ou os metabólitos desse fármaco, são conjugados a um componente endógeno. Essa conjugação, torna a substância mais hidrofílica e, consequentemente, aumenta a excreção desse fármaco.
2) O ácido glicorônico
obs: também temos conjugações com acetato, glicina, sulfato, glutationa e grupos metila.
3) A metilação.

Question 59

Quais são os efeitos de indutores e inibidores da P450 quando é administrado um fármaco que, quando metabolizado pela P450, se torna inativo?

Answer 59

Se eu tomar um fármaco, cujo metabólito da P450 será inativo, e, concomitantemente, utilizar um indutor dessa enzima, eu terei maior biotransformação e, desse modo, o efeito do fármaco será reduzido.
Caso seja administrado um inibidor da P450, a biotransformação do fármaco será reduzida e há, portanto, um risco de intoxicação.

Question 60

Quais são os efeitos de indutores e inibidores da P450 quando é administrado um fármaco que, quando metabolizado pela P450, se torna ativo?

Answer 60

Se eu uso um indutor, a atividade do substrato será aumentada.
Se eu uso um inibidor, há uma menor formação do metabólito ativo.

Question 61

Qual a atuação do Fenobarbital (Gardenal)?

Answer 61

Fenobarbital (Gardenal) é um potente indutor
(estimulador) das enzimas do citocromo P-450
hepático, levando à redução das concentrações
plasmáticas e aumento da eliminação de vários
medicamentos, como do cloranfenicol e das
estatinas, conseqüentemente, pode reduzir os
efeitos terapêuticos destes fármacos.

Question 62

Porque o Acetominofeno (paracetamol) pode levar a toxicidade?

Answer 62

Habitualmete esse medicamento sofre uma reação de fase II, por meio de uma conjugação com um glucoronídeo ou com o sulfato. Essa conjugação, normalmente, é suficiente para a eliminação do fármaco.
Uma pequena parte desse medicamento sofre metabolismo de fase I, por meio do citocromo P450. Esse metabolismo produz um metabólito reativo que pode se acumular e gerar lesão hepática.
Há um outro sistema que pode reduzir a formação desse metabólito hiperreativo, a conjugação com a glutationa. Quando a glutationa conjuga com esse metabólito hiperreativo, ela forma um metabólito que não causa toxicidade hepática.
No entanto, se o paciente está tomando, junto do paracetamol, um fármado que induz a ação da P450, pode ocorrer aumento da formação desse metabólito hiperreativo, predispondo a lesões hepáticas, hepatotoxidade, e insuficiêcia hepática.