Farmacodinâmica I

Question 1

O que a farmacodinâmica estuda?

Answer 1

Farmacodinâmica estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação. Estuda o que o fármaco faz no organismo (efeitos benéficos e adversos).

Question 2

O que é necessário para que fármaco produza o seu efeito?

Answer 2

É necessário que ele se ligue aos receptores.

Question 3

1) O que são os receptores?

2) Como ocorre a interação do fármaco com os receptores?

Answer 3

1) Receptores são moléculas proteicas cuja função é reconhecer os sinais químicos endógenos e responder a eles. ​
2) Essa interação ocorre por meio dos sítios de ligação (local de ligação do fármaco com o receptor).

Question 4

1) O que é um fármaco?

2) Quando a especificidade desse fármaco tende a ser reduzida?

Answer 4

1) Um fármaco é uma substância química que quando aplicada a um sistema fisiológico, afeta o seu funcionamento de modo específico.
2) A especificidade tende a ser reduzida ao aumentarmos a dose do fármaco​

Question 5

Quais os efeitos da isomeria óptica na ação dos fármacos?

Answer 5

Quando uma estrutura molecular possui um carbono quiral e isomeria óptica, ela possuirá, também, diferentes enantiomeros.
Um desses enantiomeros podem ser mais específicos e eficazes para determinado tipo de receptor, enquanto o outro enantiomero será mais eficaz e seletivo para outro receptor
ex: um dos isômeros (enantiomeros) pode ser o responsável pela ação benéfica, enquanto o outro pode ser o responsável pelos efeitos adversos.
Nesse caso, ao invés de utilizar uma mistura racêmica (com os dois enantiomeros em mesmas proporções), vamos utilizar, preferencialmente, apenas aquele que produz os efeitos desejados.

Question 6

Qual a ordem de força das ligações entre o receptor e o fármaco?

Answer 6

Ordenado de ligação mais fraca para mais forte, tem-se a seguinte ordem:

1) Van de Waals
2) Ligação de hidrogênio
3) Ligação iônica
4) Ligação covalente

Question 7

Porque, muitas vezes, as ligações covalentes são chamadas de irreversíveis?

Answer 7

Essa nomenclatura não significa que são ligações irreversíveis de fato, mas que a duração da ligação varia de dias, semanas e até meses, fazendo com que a ação do medicamento seja afetada de forma “irreversível” em relação ao tempo desejado.

Question 8

1) Quais fatores podem influências nas interações entre os fármacos e os receptores?
2) O que é a adaptação induzida dos fármacos?

Answer 8

1) Hidrofobicidade, hidrofilicidade, pKa dos aa próximos ao sítio de ligação, estereoquímica (presença de isometri óptica) do fármaco​.
2) Quando a ligação do fármaco ao receptor aumenta a afinidade desse receptor com o fármaco.

Question 9

Sequências de fatores que desencadeiam as ações do fármaco no organismo:

Answer 9

• Ligação do fármaco aos receptores, provocando um sinal

- Transdução desse sinal, ativando segundos mensageiros que estimularam determinadas cascatas proteicas.

Question 10

Aspectos importantes na transdução de sinais:

1) Especificidade
2) Amplificação
3) Dessenbilização/ adaptação
4) Integração

Answer 10

1) Quando a molécula sinalizadora se encaixa no sítio de ligação do receptor complementar, enquanto que, outros sinais não se encaixam.
2) Quando enzimas ativam enzimas, o número de moléculas afetadas aumenta geometricamente na cascata enzimática.
3) A ativação do receptor dispara um circuito de retroalimentação que desliga o receptor ou o remove da superfície celular.
4) Quando dois sinais apresentam efeitos apostos sobre uma característica metabólica, como, por exemplo, a concentração de um segundo mensageiro X ou o potencial de membrana Vm. A regulação será consequência integrada de ambos os receptores

Question 11

Interação dos fármacos com seus receptores:

1) Receptor ionotrópico ou ligados a canais iônicos
2) Receptores ligados a proteínas G ou metabotrópicos.
3) Receptores ligados a enzimas
4) Receptores intracelulares

Answer 11

1) Fármaco pode se ligar a canais iônicos existentes na membrana plasmática, interferindo na condutância desses canais, ou seja, ou receptor comporta como um canal.
2) Os receptores possuem 7 alças que se estende através da membrana plasmática e são acoplados, funcionalmente, a um grupo de proteínas intracelulares chamados de proteínas G. Os fármacos podem influências a ação desses receptores por meio de ligações na superfície extracelular, ou por uma região localizada na parte transmembrana do receptor.
3) Fármaco pode se ligar ao domínio extracelular de um receptor transmembrana e causar alteração de sinalização no interior da célula, por meio da ativação ou da inibição de um domínio intracelular acoplado a uma enzima.
4) Fármaco pode sofrer difusão, atravessando a membrana plasmática e se ligar a receptores citoplasmáticos ou nucleares. É uma via utilizada por fármacos lipofílicos. Ex: fármacos que se ligam a receptores de hormônios esteroidais.
obs: todos os receptores possuem um domínio de ligação

Question 12

Canais iônicos regulados por ligantes (receptores ionotrópicos):

1) Estão envolvidos, principalmente, em qual tipo de processo?
2) Das diversas famílias estruturais que esse receptor possui, qual é a mais comum?
3) Qual a escala de tempo da ligação do ligante e da abertura do canal iônico?
4) Cite um exemplo desse receptor:

Answer 12

1) Transmissão sináptica rápida
2) Organização heteromérica de quatro ou cinco unidades, com hélices transmembrana dispostas em torno de um canal central aquoso.​
3) Milissegundos (característico da transmissão sináptica rápida).
4) Receptor nicotínico da acetilcolina, contendo 5 subunidades (2 alfa, 1 beta 1 gama e 1 delta).
O receptor possui um poro que se abre quando a acetilcolina se liga a duas subunidades alfas, permitindo a entrada de sódio causando a despolarização da célula.
A medida que o sódio entra, o potássio vai saindo por meio desse poro.
Esse receptor apenas modula a passagem de íons.
Na ausência da acetilcolina o canal se encontra fechado e o sódio não é capaz de passar.

Question 13

Como funciona o receptor N-metil D aspartato (NMDA)?

Answer 13

É um receptor ionotrópico
Ele é susceptível a ligação do glutamato e do aspartato.

1) Fármacos interagindo com receptores de membrana, que abrem canais de cálcio;​

​2) O Ca2+ entra na célula e se liga a calmodulina. A calmodulina (CaM) tem 4 sítios de ligação para do Ca2+. A ativação da CaM gera a fosforilação de varias proteínocinases - causam a fosforilação de outras proteínas - (CaMKII, CaMKIV e etc). ​

​3) As proteinocinases ativam CREB, um fator de transcrição, que estimula a expressão de genes pela célula-alvo.​

Question 14

Quais são os três tipos principais de canais iônicos transmembrana?

Answer 14

1) Regulado por ligante: é ativado pela a ligação do ligante ao canal e possui a função de alteração da condutância iônica
2) Regulado por voltagem: é ativado pela alteração no gradiente de voltagem transmembrana e possui a função de alteração da condutância iônica
3) Regulado por segundo mensageiro: é ativado pela ligação do ligantes ao receptor transmembrana com domínio citosólico acoplado a proteína G, resultando em geração de um segundo mensageiro. Sua função pe de regulação da condutância iônica do canal, por ação do segundo mensageiro.
obs: a regulação da condutância iônica, portanto, não ocorre apenas por receptores iônotrópicos

Question 15

Receptores acoplados a proteína G:

1) Porque esses receptores também recebem o nome de metabotrópicos?
2) Qual a estruturas desses receptores?
3) Tempo de ação
4) Exemplos desses receptores

Answer 15

1) Pois eles irão produzir alguma substância na células (o segundo mensageiro), sendo essa substância que irá produzir o efeito dentro da célula.
2) Estrutura grande, passam 7 vezes a membrana (heptaelicoidais)​
3) Um pouco mais lenta que a ação dos receptores ionotrópicos, levando cerca de segundo para produzir o efeito desejado.
4) Todos os receptores adrenérgicos, receptores muscarínicos da acetilcolina.

Question 16

1) Qual é a maior família de receptores?

2) Qual a importância disso na farmacodinâmica?

Answer 16

1) Receptores acoplados a proteína G (metabotrópicos)

2) Como são mais numerosos, a maioria dos fármacos atuarão nesse tipo de receptor.

Question 17

Funcionamento dos receptores acoplados a proteína G (metabotrópicos):

Answer 17

Os receptores acoplados a proteína G apresentam um domínio de ligação dos hormônios, sete domínios transmembrana e um domínio de ligação da proteína G. A proteína G é composta por 3 subunidades (α, β, γ), e quando inativa, apresenta uma molécula de GDP (difosfato de guanidina) ligada à subunidade α. Quando um fármaco se liga ao receptor, a mudança conformacional permite a ligação com a proteína G, que troca o GDP por um GTP. A subunidade α ligada ao GTP se dissocia da proteína G e se liga a uma enzima que produzirá os segundo mensageiros.​
Quando o GTP for hidrolizado, ele retornará a ser GDP. Isso possibilita que a subunidade alfa se acople novamente a subunidade beta e gama, fazendo com que a célula retorne ao estado de repouso.
obs: as proteínas G podem ser tanto estimuladoras como inibidoras.

Question 18

1) O que a proteína Gs faz?

2) O que a proteína Gi faz?

Answer 18

1) Ela é estimuladora e ativa os canais de cálcio, uma vez que ela ativa uma enzima denominada adenil ciclase. A adenil ciclase catalisa a formação do segundo mensageiro intracelular que o AMP cíclico. Esse AMP cíclico ativa várias proteínas quinases que controlam a função celular de várias maneira diferentes, sendo uma delas, a ativação da abertura dos canais de cálcio (despolarização celular).
2) Ela ínibe a adenil ciclase, reduzindo a formação do AMP cíclico. Essa menor concentração de APM cíclico leva a ativação dos canais de potássio. Assim, o potássio sai da células, tornando o seu interior mais negativo e, portanto, hiperpolarizado - dificulta a resposta da célula a um estímulo.
A redução do AMP cíclico também pode gerar uma inibição dos canais de cálcio, reduzindo a entrada desse íon na célula.

Question 19

O que a proteína Gq faz?

Answer 19

Ela ativa a fosfolipase C, uma enzima presente na membrana plasmática responsável por catalisar a formação de dois mensageiros intracelulares, o IP3 e o Diacil Glicerol a partir de fosfolípides da membrana. O aumento desses mensageiros na célula levam ao aumento da concentração de cálcio intracelular, gerando estimulação da célula.

Question 20

Quais são os principais alvos das proteínas G, presentes nos receptores metabotrópicos (5)?

Answer 20

1) Adenilil ciclase, uma enzima responsável pela formação de AMPc;​
2) Fosfolipase C, por sua vez, enzima responsável pela formação de fosfato de inositol e diacilglicerol (DAG);​
3) Canais iônicos, particularmente os canais de cálcio e de potássio;​
- principais alvos vão até aqui -
4) Proteína quinase ativada por mitógenos (MAP quinase), um sistema que controla muitas funções celulares, incluindo a divisão celular.​
5) Rho A/Rho quinase, um sistema que regula a atividade das muitas vias de sinalização que controlam o crescimento e a proliferação celular, a contração da musculatura lisa etc.;

Question 21

O que ocorre quando um fármaco se liga a um receptor acoplado a proteína Gs?

Answer 21

Quando um farmaco se liga a um receptor acoplado a proteína G, e interage com a proteína Gs, causa ativação da enzima Adenilato Ciclase.​
Esta enzima catalisa a conversão de pequena quantidade de ATP (trifosfato de adenosina) em AMPc dentro da célula.​
O AMPc interage com a proteinocinase PKA (Proteinocinase dependente de AMPc), que fosforila proteínas específica na célula.​
O AMPc ativa uma cascata de enzimas, que irão culminar na ativação de diferentes respostas celulares e alteração da expressão gênica.​
Em geral, o aumento de AMPc aumenta a passagem de cálcio na membrana plasmática, estimulando a célula.

Question 22

Receptor de glucagon:

1) O que é o glucagon?
2) Como ele atua?

Answer 22

1) É um hormônio (polipeptídeo) produzido pelo pâncreas que possui a finalidade de aumentar a glicose sanguínea.
2) O glucagon se liga a receptores de glucagon nos hepatócitos. Ocorre a ativação da AMPc, pela proteína Gs, levando a ativação de PKA que gera o aumento da glicogenólise. Esta glicose é então lançada na corrente sanguínea. Este mecanismo leva à liberação de glicose pelo fígado, prevenindo a hipoglicemia.​
O glucagon também é capaz de ativa a proteína Gq. Essa proteína é acoplada a fosfolipase C, responsável por fazer a conversão do fosfatidilinositol que inositol trifosfato (INP3). Quando o inositol trifosfato é aumentado dentre da célula, ele diminui o processo de síntese de glicogêneo e aumenta a gliconeogênese (formação de glicose a partir de aminoácidos, lactato e glicerol).
Esses efeitos aumentam a glicemia no paciente.

Question 23

Receptores acoplados a proteínas G: Trifosfato de Inositol (IP3) e Diacilglicerol (DAG)​

Answer 23

Quando um fármaco se liga a um Receptor Acoplado a proteína G, que interage com a proteína Gq, esta proteína ativa a enzima fosfolipase C.​
A fosfolipase C catalisa a degradação de alguns fosfolípides, como a PIP2 (bifosfato de fosfatidilinositol), em dois produtos diferentes de segundos mensageiros: ​
IP3 (trifosfato de inositol) e DAG (diacilglicerol).​
O IP3 é hidrofílico e se dispersa pelo citosol, onde interage com receptores de IP3 da mitocôndria e do retículo endoplasmático. Esta interação causa liberação de cálcio dos estoques citoplasmática e ativação da resposta celular., pois o cálcio também é considerado um segundo mensageiro.
O DAG é hidrofóbico e se mantém associado a membrana, onde ele ativa a proteinocinase C (PKC). A PKC é capaz de fosforilar diversas proteínas e ativar a resposta celular.

Question 24

1) O que é a vasopressina?

2) Como funciona o receptor de vasopressina?

Answer 24

1) É um peptídeo vasoativo, liberado no hipotálamo e possui atividade importante de estimular a absorção de água nos túbulos coletores e também de causar vasocontrição.
2) A ligação da Vasopressina ao receptor V1 causa a ativação da proteína Gq nas células de músculo liso vascular. A proteína Gq ativa a proteína fosfolipase C que ira converter PIP2 em IP3 e DAG. O IP3 se liga ao receptor de IP3 do reticulo sarcoplasmático causando a liberação de cálcio no citoplasma. O aumento de cálcio gera a ativação da proteína calmodulina que ativa a proteína MLCK (quinase da cadeia leve da miosina). A fosforilação da miosina favorece a interação com a actina e causa vasoconstrição. ​

Question 25

Ação do óxido nítrico e do peptídeo natriurético atrial como vasodilatadores:

Answer 25

A ação do NO e do peptídeo natriurético atrial que aumenta, na célula, a concentração de GMPc que causa uma retirada do fosfato da miosina, levando a vasodilatação.

Question 26

Receptores ligados à quinases ou ligados a enzimas:

1) Divisão de suas subunidade
2) Quais são os principais receptores desse tipo?
3) Quais são as principais vias de sinalização para hormônios?

Answer 26

1) Estes receptores podem ser divididos em três subunidades: O domínio de ligação, um domínio transmembrana lipofílico e um domínio catalítico de tamanho variável.​
2) Os principais tipos de receptores ligados a enzimas são:​
- Receptores ligados a tirosina quinase; ​
- Receptores ligados Serina/treonina quinase;​
- Receptores de citocinas.​
3) RAS/RAF/MAPK (Fatores de crescimento (Exp. NGF));​
JAK/Stat (Lepitina e citocinas);​
Guanilato Ciclase (Peptídeo Natriurético Atrial).​

Question 27

Receptores ligados à quinases ou ligados a enzimas:

1) Tempo de ação
2) Porque ocorre nesse tempo?

Answer 27

1) Segundos a minutos - demoram mais que os receptores ionotrópicos e metabotrópicos.
obs: é um grupo muito heterogêneo
2) Pois afeta transcrição gênica, sendo um mecanismo mais demorado

Question 28

Fatores de crescimento e sua ação nos receptores ligados a quinase:

1) Via de sinalização da Ras/RAF
2) Via de sinalização da Jak/Stat

Answer 28

1) A via de sinalização da Ras/RAF está envolvida na reposta de vários fatores de crescimento e mitógenos. A ligação do hormônio ao receptor causa sua dimerização. As tirosinas quinases ligadas ao receptor se autofosforilam o que permite a ligação da proteína Grb2 (Domínio SH2). A proteína Grb2 ativa a cascata RAS/RAF/MAPk que gera transcrição de novos genes
2) A via de sinalização da Jak/Stat está envolvida na reposta de várias citocinas e da leptina. A ligação do hormônio causa a dimerização dos receptores, o que atrai a proteína JAK que se liga e fosforila este receptor. Um dos alvos da JAK é a proteína Stat, que se liga ao receptor (através do domínio SH2) e então é fosforilada. Uma vez ativada a proteína Stat migra para o núcleo e ativa a expressão gênica.​.​

Question 29

Receptores intracelulares:

1) Constitui, aproximadamente, quantos receptores?
2) Onde estão localizados esses receptores?
3) O que esses receptores podem fazer?

Answer 29

1) 48 receptores
2) Localizados no citoplasma e núcleo das células
3) Detectar sinais hormonais e modular a transcrição gênica.

Question 30

O que ocorre com os receptores intracelulares presentes no:

1) Citoplasma
2) Núcleo

Answer 30

1) Formam homodímeros na presença de seu ligante e migram até o núcleo. Seus ligantes são principalmente de natureza endócrina (exp. Hormônios endócrinos).​
2) Formam heterodímeros com o receptor retinóide X. Seus integrantes são geralmente lipídeos (ex. ácidos graxos).​

Question 31

Qual receptor apresenta a resposta mais lenta?

Answer 31

Receptores intracelulares

Question 32

Porque o mesmo hormônio pode causas diferentes ações em diferentes tecidos?

Answer 32

Muitos tecidos têm receptores para o mesmo hormônio, mas os genes que eles regulam podem ser diferentes. Assim, as respostas de diferentes tecidos aos hormônios esteroides depende do conjunto de genes ativados em cada célula alvo. ​

Question 33

Dessensibilização de receptores:

1) Uso repetitivo de Beta adrenérgicos
2) Uso repetitivo de Beta antagonistas

Answer 33

1) Receptores B adrenérgicos ativam proteínas G quando são estimulados por agonistas.
Receptores são acoplados a proteínas Gs que, quando estimulados, induzem a formação de AMPc.
Quando há uma estimulação repetida ou persistente do receptor pelo agonista, ocorre uma fosforilação de aminoácidos na extremidade C terminal do receptor, pela proteína quinase A (PKA) ou pelo receptor beta adrenérgico com quinase (BARk). A seguir, a B-arrestina liga-se ao domínio fosforilase do receptor e bloqueia a ligação da proteína Gs, com consequente diminuição da atividade da adenil ciclase.
A ligação da Beta-arrestina também leva ao sequestro desse receptor em compartimentos endossômicos, neutralizando, efetivamente a atividade de sinalização do receptor Beta-adrenérgico.
O receptor pode voltar ã ser reintroduzido na membrana plasmática se houver redução da atividade do Beta-agonista.
Se ocorre a administração repetida e persistente do agonista pode ocorrer o fenômeno de intra regulação (down regulation), podendo haver sua degradação.
As células também podem reduzir o número de receptores de superfície através da inibição da transcrição ou da tradução do gene que cpdifica o receptor.
2) O contrário ocorre quando utiliza-se um Beta-antagonista, haverá maior formação de receptores.
Uso de beta-bloqueadores de forma prolongada aumenta o número de receptores (supra regulação ou up-regulation). Caso esses neta-bloqueadores sejam retirados de forma repentina, pode ocorrer efeito rebote, com ação intensa dos efeitos adrenérgicos.
Interrupção do medicamento deve ser gradual.

Question 34

1) O que é a infra-regulação ou down-regulation?

2) O que é supra regulação ou up-regulation?

Answer 34

1) Quando ocorre redução da expressão de receptores devido a desenssibilização deles.
2) Quando ocorre aumento da expressão de receptores, devido ao bloquei excessivo deles.

Question 35

Porque a dessensibilização de receptores ligados a proteínas G?

Answer 35

A dessensibilização de receptores ligados a proteínas G ocorre em resultado de fosforilação de quinases específicas de receptores, fazendo com que a proteína se torne inativa. Existe uma grande família de fosfatases que atuam revertendo o efeito das quinases.​
Muitos eventos mediados por receptores envolvem a fosforilação de proteínas, que controla as propriedades funcionais e de ligações de proteínas intracelulares.

Question 36

O que é a tolerância a um fármaco?

Answer 36

A tolerância caracteriza-se pela necessidade de aumentar as doses de fármacos para se alcançar os mesmos efeitos farmacológicos. Este fenômeno ocorre devido a fosforilação e internalização dos receptores fosforilados.​
A redução na taxa de reciclagem dos receptores também pode levar a uma redução da expressão dos receptores e também levar à tolerância.​

Question 37

Principais motivos para taquifilaxia:

Answer 37

• Alteração de receptores;​
• Perda de receptores;​
• Exaustão de mediadores (ex.: anfetamina);​
• Aumento da degradação metabólica (etanol e barbitúricos);​
• Adaptação fisiológica (ex.: diuréticos tiazídicos);​
• Extrusão ativa das drogas das células (quimioterapia).

Question 38

O que é a taquifilaxia?

Answer 38

É nome dado ao fenômeno de rápida diminuição do efeito de um fármaco em doses consecutivas.
O efeito do medicamento não ocorre, mesmo com aumento do fármaco.
Pode ser revertido com suspenção do fármaco.