Fibrose kystique (R) Flashcards
Décrire : Fibrose kystique
- aussi appelée mucoviscidose
- est une maladie génétique, à transmission autosomique récessive, qui affecte principalement les poumons et le système digestif.
- se manifeste classiquement par une accumulation de mucus épais au niveau des voies respiratoires, une infection bronchique chronique et par de la malabsorption secondaire à une insuffisance pancréatique exocrine.
- En général, les symptômes surviennent tôt dans la vie et la majorité des personnes atteintes sont diagnostiquées avant l’âge de deux ans.
La fibrose kystique touche principalement quelle population?
la population caucasienne.
Au Canada, l’incidence de
la maladie est d’une naissance sur 3600 et un peu plus de 4000 personnes en sont atteintes.
L’incidence est nettement moins élevée chez les Hispaniques (1/9000), les Asiatiques (1/32000)
et les Américains d’origine africaine (1/15 000).
Bien qu’il n’existe aucun traitement curatif pour cette maladie, la survie des personnes atteintes
n’a cessé de s’améliorer dans les dernières décennies. Au Canada, la survie médiane estimée est
passée de 29 ans en 1988 à 51,8 ans en 2014.
Nommez le gène responsable de la fibrose kystique
cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR).
Dès les années 40, la FK a été reconnue comme étant une maladie génétique à transmission autosomique récessive.
Fonction principale de la protéine CFTR
un canal transmembranaire dont la principale fonction est le transport du chlore et des bicarbonates à travers la membrane apicale des cellules épithéliales de plusieurs organes.
Localisation de la protéine CFTR
On la retrouve au niveau des voies respiratoires supérieures et inférieures, des glandes sudoripares, des canaux pancréatiques, des voies biliaires, des intestins et des canaux déférents.
Structure de la protéine CFTR
- comporte 1480 acides aminés
- se divise en cinq domaines distincts: deux domaines transmembranaires comprenant chacun six segments, deux domaines de liaison des nucléotides et un domaine régulateur.
Le gène responsable de la fibrose kystique se situe où et code pour quoi?
sur le bras long du chromosome 7 et comprend 27 exons qui codent pour la protéine CFTR
Décrire : Mutation F508del
- La mutation de la protéine CFTR la plus fréquente
- une délétion de trois paires de bases, qui entraîne la perte d’une phénylalanine en position 508 de la protéine CFTR (F508del).
- Au Canada, 90% des patients atteints de fibrose kystique sont porteurs d’au moins une mutation F508del (40% sont hétérozygotes et 50% sont homozygotes).
- Toutes les autres mutations sont rares, avec moins de dix mutations qui ont une prévalence supérieure à 1%.
- La fréquence des mutations varie beaucoup selon les différents groupes ethniques.
Décrire : Mutation classe 1
- Défaut de synthèse.
- créent un codon stop qui provoque une interruption prématurée de la synthèse de l’ARN messager. La production d’un ARN messager tronqué et instable résulte en l’absence de synthèse de la protéine CFTR.
Décrire : Mutation classe 2
- Défaut de maturation de la protéine et dégradation prématurée.
- entraînent la production d’une protéine qui est anormalement repliée.
- La mutation F508del fait partie de cette classe.
- La protéine est identifiée comme étant anormale par les mécanismes de contrôle de la cellule, ce qui entraîne sa dégradation prématurée dans le réticulum endoplasmique.
Décrire : Mutation classe 3
- Défaut de régulation.
- produisent une protéine qui se rend à la membrane apicale de la cellule mais qui ne répond pas à la stimulation par l’AMPc ou l’ATP.
- Ces mutations se situent dans les domaines de liaison des nucléotides.
Décrire : Mutation classe 4
- Défaut de conductance.
- produisent une protéine qui se rend à la membrane apicale de la cellule et qui répond à la stimulation.
- La protéine a cependant une conductance altérée ce qui se traduit par une réduction du transport du chlore.
Décrire : Mutation classe 5
- Réduction de la transcription.
- La plupart de ces mutations affectent l’épissage des exons du pré-ARN messager, ce qui entraîne la production d’une protéine normale mais en quantité réduite.
Décrire : Mutation classe 6
- Dégradation accélérée
- Cette classe regroupe des mutations qui provoquent une perte de la partie terminale de la protéine CFTR.
- Ce type de mutation n’altère pas la fonction du canal chlore.
- Il en résulte cependant une protéine instable à la surface de la cellule, laquelle est dégradée de façon accélérée.
La seule manifestation clinique de la fibrose kystique bien corrélée avec le génotype du CFTR est quoi?
l’insuffisance pancréatique exocrine.
Les personnes porteuses de deux des mutations de classes 1,2 ou 3 (homozygotes ou hétérozygotes) présenteront quoi?
une insuffisance pancréatique exocrine.
Une personne porteuse de l’une de ces mutations (classe IV, V et VI ), même en association à une mutation de classe I, II ou III, aura en général une fonction pancréatique exocrine préservée ou une insuffisance?
- Préservée
- Les mutations de classe IV, V et VI sont considérées comme étant moins sévères.
Comparez l’évolution respiratoire des mutations «légères» (4,5 et 6) et des mutations «sévères» (1,2 et 3).
Les personnes atteintes de fibrose kystique qui sont porteuses d’une mutation «légère» (classe IV, V, VI) présentent habituellement une évolution plus favorable sur le plan respiratoire comparativement à ceux qui ont deux mutations «sévères» (classe I, II et III).
On ne peut cependant pas affirmer qu’une personne porteuse de deux mutations de classe I, II ou III développera nécessairement une maladie sévère. Pourquoi?
- Deux personnes peuvent avoir des mutations identiques et évoluer de façon très différente.
- Le cours de la maladie est influencé par d’autres facteurs, tels que l’environnement, l’état nutritionnel, l’exposition au tabagisme, les traitements et le statut socioéconomique.
- Des gènes autres que le gène CFTR ont probablement aussi un impact sur la sévérité de la maladie.
Des gènes autres que le gène CFTR ont probablement aussi un impact sur la sévérité de la fibrose kystique. Quels sont ces gènes et leurs effets?
- Ce sont les gènes modificateurs.
- Ils pourraient influencer l’expression de la maladie par différents mécanismes, par exemple en altérant la synthèse du CFTR ou en modifiant la susceptibilité aux infections et la réponse inflammatoire.
PHYSIOPATHOLOGIE AU NIVEAU DES VOIES RESPIRATOIRES
Quelques hypothèses ont été évoquées pour tenter d’expliquer le lien entre le défaut de transport du chlore par la protéine CFTR et les manifestations pulmonaires de la fibrose kystique.
Nommez l’hypothèse qui est généralement retenue.
La déplétion volumique de la couche liquidienne à la surface des voies respiratoires (ASL volume hypothesis).
Le liquide qui recouvre l’épithélium des voies respiratoires est formé de deux couches. Nommez et expliquez les.
le liquide périciliaire
- crée un environnement à faible viscosité permettant un battement efficace des cils.
- sert également de lubrifiant pour prévenir l’adhérence du mucus à la surface de l’épithélium.
le mucus
- fonction d’emprisonner les particules et microorganismes des voies respiratoires afin d’en faciliter l’évacuation.
Expliquez : Régulation du volume du ASL en conditions normales
- Le volume du ASL est régulé principalement par le transport actif des ions à travers l’épithélium.
- Les cellules épithéliales sont perméables à l’eau; les changements de la quantité de sel à la surface des voies respiratoires entraînent donc un mouvement passif de l’eau par gradient osmotique, modifiant ainsi le volume du ASL.
- Le liquide périciliaire doit être maintenu à la hauteur des cils (~ 7 μm) pour permettre une clairance mucociliaire efficace.
En présence d’un excès de liquide à la surface des voies respiratoires, il se produit quoi?
(Régulation du volume du ASL en conditions normales)
En présence d’un excès de liquide à la surface des voies respiratoires, il se produit une absorption active du sodium au niveau du canal sodique épithélial (canal ENaC) ce qui engendre un mouvement transcellulaire de l’eau (par le biais des aquaporines) et un mouvement passif paracellulaire du chlore pour maintenir la neutralité électrochimique.
En présence d’une déplétion du ASL, il se produit quoi?
(Régulation du volume du ASL en conditions normales)
En présence d’une déplétion du ASL, l’absorption de sodium par le canal ENaC est inhibée et le chlore est sécrété, principalement au niveau du canal CFTR. Il s’ensuit un mouvement passif du sodium en paracellulaire par gradient électrochimique et un mouvement transcellulaire de l’eau vers la surface des voies respiratoires par gradient osmotique.
Chez les personnes atteintes de fibrose kystique, l’absence ou la dysfonction du CFTR entraîne deux anomalies au niveau du transport des ions. Nommez les.
- une perte de l’inhibition du canal ENaC
- une perte de la sécrétion de chlore par le CFTR.
Conséquences d’une perte de l’inhibition du canal ENaC et une perte de la sécrétion de chlore par le CFTR.
(Transport épithélial des ions en fibrose kystique)
- Il en résulte une hyperabsorption de sodium avec déplétion du liquide à la surface des voies respiratoires, laquelle ne peut être compensée par la sécrétion de chlore via le canal CFTR.
- Le liquide périciliaire devient insuffisant pour éviter l’adhérence du mucus sur l’épithélium des voies respiratoires et la clairance mucociliaire est compromise.
- Par conséquent, le mucus s’accumule dans les bronches, crée des bouchons muqueux et favorise l’infection bactérienne chronique.
- La présence de bactéries au niveau des voies respiratoires produit une réaction inflammatoire neutrophilique intense, avec libération de cytokines, protéinases et radicaux libres.
- Ceci induit graduellement des dommages à l’épithélium des voies respiratoires et mène à la formation de bronchiectasies.
- La nécrose des neutrophiles libère également de l’ADN qui contribue à augmenter la viscosité des sécrétions.
- Tout ce processus mène à un cercle vicieux d’obstruction bronchique par le mucus, d’infection et d’inflammation.
Nommez les bactéries les plus fréquent responsables de l’infection bactérienne des voies respiratoires dans la fibrose kystique
- Enfant : Staphylococcus aureus, suivi de Pseudomonas aeruginosa et d’Haemophilus influenzae.
- Adulte : P. aeruginosa devient prédominant, avec environ 45% des patients chroniquement infectés par cet organisme au Canada et 70% aux États-Unis. L’infection chronique par P. aeruginosa est associée à une augmentation de la morbidité et de la mortalité.
Nommez les symptômes d’exacerbation respiratoire
