Fibrose kystique Flashcards
Fibrose kystique
- Maladie génétique à transmission autosomique récessive
- Affecte poumon et système digestif
- Accumulation de mucus épais dans les voies respiratoires = infections bronchique + insuffisance pancréatique exocrine (malabsorptions)
- DX avant l’âge de 2 ans
Épidémiologie
- Maladie génétique mortelle la plus fréquente caucasienne
- Peu chez les autres nationnalités
- 1/3600 naissances
- 4100 au Canada (70 000 dans le monde)
- Suivie médiane 51,8 ans en 2014 (29 ans en 1988)
Historique
- Vague de chaleur = découverte Cl dans la sueur en 1948
- Découverte du gène en 1989 (CFTR)
Protéine CFTR
Canal transmembranaire du transport de Cl et bicarbonate à travers la membrane apicale des cellules EP.
- Voies respiratoires supérieures et inférieures
- Glandes sudoripares
- Canaux pancréatiques
- Voies biliaires
- Intestins
- Canaux déférents
Génétique
- Chromosome 7
- Plus de 2000 mutations du gène CFTR
- F508del = 90% des patients
- Autosomique récessive: doit être porteur des 2 mutations
- Canada: 1/25 est porteur
Classification des mutations
6 classes distinctes selon le mécanisme par lequel elles entraînent un défaut de synthèse ou une dysfonction de la protéine CFTR.
Classe I
Défaut de synthèse
Création codon STOP = absence synthèse de la protéine CFTR
Classe II
Défaut de maturation et dégradation prématuré
- Protéine anormalement repliée
- Mutation F508del
- Cellule détecte le problème et dégrade la protéine
Classe III
Défaut de régulation
- Protéine ne répond pas à la stimulation par l’AMPc ou ATP
- Mutation dans les domaines de liaison
Classe IV
Défaut de conductance
- Conduction altéré = réduction du transport du Cl
Classe V
Réduction de la transcription
- Affecte l’épissage des exons du pré-ARN messager
- Protéine normale produite mais en petite quantité
Classe VI
Dégradation accélère
- Perte partie terminale
- Protéine instable dégrader par la cellule
Corrélation génotype
- Mutation classe I, II, III = insuffisance pancréatique exocrine, plus sévère
- Mutation classe IV, V VI = moins sévères, fonction pancréatique exocrine préservée
- Évolution dépend de la personne
Physiopathologie voies respiratoires
- Déplétion volumique de la couche liquidienne à la surface des voies respiratoires (ASL)
- Liquide périciliaire: permet le battement des cils (faible viscosité) et lubrifiant pour éviter que le mucus se colle à la paroi
- Mucus: emprisonner les particules et évacuer
Régulation du volume du ASL en conditions normales
Volume du ASL régulé par le transport actif des ions à travers l’EP
- Changement de sel = mouvement passif d’eau
- Si excès de liquide extérieur = absorption de Na = absorption d’eau = mouvement Cl
- Manque liquide = absorption Na inhibe. = sécrétion Cl par CFTR = movement Na et eau
Transport EP des ions en fibrose Kystique
1) Perte inhibition canal ENaC
2) Perte sécrétion chlore par CFTR
Hyperabsorption sodium = déplétion liquide
Liquide périciliaire insuffisant = adhésion mucus à la paroi
Conséquence manque de liquide périciliaire
Mucus accumule dans les bronches = bouchons muqueux
Favorise l’infection bactérienne chronique
Réaction inflammatoire = dommage EP = bronchiectasie =
Nécrose des neutrophile = ADN d’augmentation de la viscosité du mucus
Bronchiectasie
- Bronches dilatées: cylindriques, variqueuses ou sacculaires (kystiques)
- Favorise l’accumulation des sécrétion et des infections
- Souvent lobe supérieures
Infection bactérienne des voies respiratoires
Enfant: Staphylococcus aureus, suivi de Pseudomonas aeruginosa et d’Haemophilus influenzae
Adulte: P. aeruginosa
Manifestation clinique pulmonaire
Responsable de la morbidité et mortalité
- Toux, expectorations chroniques, hémoptysies
- Bronchiectasie
- Syndrome obstructif avec dyspnée progressif
- Épisodes d’exacerbation aiguë = antibiotique
- FIN: insuffisance respiratoire
Complications pulmonaires
- Hémoptysie massive (rupture artères bronchique) - 4,1%
- Pneumothorax - 3,4%
- Aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA): symptôme d’asthme
Symptômes d’exacerbation respiratoire
Augmentation et/ou changement de couleurs des expectorations Augmentation de la toux Augmentation de la dyspnée Hémoptysies nouvelles Fatigue Inappétence et/ou perte de poids Fièvre Changements à l’auscultation pulmonaire Diminution du VEMS Changements radiologiques suggestifs d’infection Douleurs sinusales Augmentation et ou changement des sécrétions sinusales
Voies respiratoires supérieures
Pas de symptômes
- Sinusite chronique
- Polypose nasale = signe direct de FK chez l’enfant
Pancréas
L’insuffisance pancréatique exocrine (85% à 90%)
- Destruction pancréas = obtrsution des canaux par des sécrétions visqueuse
- Manifestation: malabsorption (diarrhées, stéatorrhée, douleurs abdominales), retard staturo-pondéral (croissance insuffisante) et une malnutrition avec déficience en vitamines liposolubles
- Pancréatites
Diabète relié à la FK
Défaut de sécrétion d’insuline + résistance à l’insuline
Intestin
- Iléus méconial = obtention intestinale par le méconium
-DIOS: syndrome d’obstruction intestinale distale = obstruction de l’iléon terminal et/ou du caecum par du matériel fécal - Constipation chronique
Traitement = laxatif
Foie et voies biliaires
Dysfonction protéine CFTR = augmentation de la viscosité de la bile, avec obstruction des voies biliaires
- 6-8% = cirrhose biliaire maltifocale lors d’HT portable avec hépatosplénomégalie
Ostéoporose
À l'âge adulte Multifactorielle - déficit vitamine D et calcium - Malnutrition - état inflammatoire chronique (maladie pulmonaire) - Sédentarité - Médication
Infertitilté
Hommes infertiles: absence congénitale bilatérale des canaux déférents
Femme majo fertile: : mais certain difficulté à devoir enceinte (mucus cervical visqueux - barrière passage spermatozoïode)
Diagnostic
- Manifestations cliniques caractéristiques ou
- Histoire familiale de FK ou
- Dépistage néonatale positif
Test DX
- Test à la sueur positif
- Deux mutations du gène CFTR reconnues comme étant pathogènes
Dépistage néonatal
Le dépistage de la FK dès la naissance
Partout au Canada, au Québec depuis 2018
- Dosage du trypsinogène immunoréactif sur un prélèvement sanguin = suggère sans DX (confirme avec test sueur ou mutation CFTR)
Test à la sueur
- Stimuler la production de sueur au niveau des avant-bras, par iontophorèse à la pilocarpine
- Mesure la quantité de chlore dans la sueur > 60 mmmol/L = DX
Recherche de mutations du gène CFTR
Prélèvement sanguin
- Que les mutations plus fréquentes recherché
- 2 mutations = DX
- Déquençage du gène qui permettra de détecter des mutations rares si négatif
Prise en charge
Cliniques spécialisées, suivi au 3 mois, équipe interdisciplinaire
Paramètres suivis
3 mois: Poids, spirométrie et culture des expectoration
1 an: RX poumon, bilan sanguin, recherche de mycoses et mycobactéries sur les expectorations, test de fonction pulmonaire complet, dépistage diabète, dépistage ostéoporose
Traitement
Aucun traitement curatif Attaque aux conséquence: 1. Prévenir la malnutrition 2. Traiter l’obstruction bronchique 3. Traiter l’infection pulmonaire aiguë et chronique 4. Traiter l’inflammation
Prévenir malnutrition
- Besoin énergétique plus élevé en FK, 3000-4000 calories/jours, IMC = 22
- Enzymes pancréatique avec les repas si insuffisance pancréatique
- Suppléments vitamines A-D-E-K
- Traitement DRFK: contrôle diabète par insuline
Traitement de l’obstruction bronchique
Dégagement des sécrétions
- Physiothérapie respiratoire
- Dornase alfa (pulmozyme)
- Salin hypertonique
Physiothérapie respiratoire
Effectuée quotidiennement et majorée en cas de surinfection pulmonaire.
Plusieurs méthodes
La dornase alfa
Agent mucolytique en nébulisation
- Cliver l’ADN libérée par la dégradation de neutrophile dans les sécrétions bronchiques = diminution viscosité = plus facile à expectorer
Salin hypertonique
Agent osmotique = diminution viscosités des sécrétions - création appel d’eau à la surface des voies respiratoires
Nébulisation
Bronchodilatateurs
Avant les traitements de nébulisation pour éviter les bronchospasmes
Traitement de l’infection
- Éradication de Pseudomonas aeruginosa
- Traitement de l’infection chronique à P. aeruginosa
- Traitement des exacerbations aiguës
Éradication de Pseudomonas aeruginosa
Augmentation morbidité et mortalité, donc à traiter dès son apparition dans les sécrétion bronchiques.
- Long = développe des mécanismes de défenses
- Tobramycine en inhalation (TOBI) pour 4 semaines
Traitement de l’infection chronique à P. aeruginosa
Traitement de suppression chronique = antibiotique en inhalation sur 1/2 mois
- 2 antibiotiques en alternance
Types d’antibiotiques
Tobramycine (TOBI)
Colymycine
Aztreonam (Cayston)
Traitement des exacerbations aiguës
Antibiotiques systémiques selon les dernières cultures
Augmenter la physio et ajustement nutrition
Traitement de l’inflammation
L’azithromycine (macrolide) en continu pour supprimer l’inflammation pulmonaire.
Modulateurs du CFTR (correcteurs et potentialisateurs)
Molécules de correction de la dysfonction de la protéine CFTR.
Depuis 2010, pour certaines mutations
Ivacaftor (Kalydeco)
Mutation de classe III (3% des patients au canada)
- Augmente le temps d’ouverture du canal CFTR qui est déjà présent à la membrane apicale des cellules.
- Améliorer la fonction pulmonaire, réduire les exacerbations et de favoriser le gain de poids.
Lumacaftor
Mutation F508del (classe II)
- Correcteur de la protéine CFTR = amener la protéine anormale jusqu’à la membrane apicale des cellules
- Combiner avec l’ivacaftorr
Ivacaftor + lumacaftor (Orkambi)
Traitement des patients homozygotes F508de (1 mutations = pas d’amélioration)
* Améliore la fonction pulmonaire et de réduire les exacerbations aiguës.
Transplantation pulmonaire double
Maladie pulmonaire est très avancée
- Permet de prolonger la survie et d’améliorer la qualité de vie
- Survie de 7 ans
- Maladie avec meilleur pronostic post greffe
