Fibrose kystique Flashcards
Fibrose kystique
- maladie génétique à transmission autosomique récessive
- maladie multisystémique
- accumulation de mucus épais au niveau des voies respi, infection bronchique chronique et malabsorption due à une insuffisance pancréatique exocrine
FK = maladie génétique la ….. dans la population ….
fréquente chez les caucasiens
survie médiane de la FK au canada
51,8 ans
Protéine muté dans la FK
protéine CFTR
Protéine CFTR
- canal transmembranaire
- sert au transport du chlore et des bicarbonates
- retrouvée aux voies respi sup et inf, glandes sudoripares, canaux pancréatiques, voies biliaires, intestins et canaux déférents
Gène repsonsable de la FK
- sur bras long du chromosome 7
- a 27 exons qui codent pour prot CFTR
Mutations la + fréquente qui cause FK
mutation F508del
= délétion d’une paire de 3 bases qui entraine la perte d’une phénylalaline
90% des FK au Canada ont au moins une mutation F508del
Classification des mutations (6)
+ dans quelle classe st la F508del
CLASSE 1: création codon stop et donc ARN message crée est instable donc pas de synthèse de protéine
CLASSE 2: production d’une prot mal repliée, donc reconnue par mécanismes de défense et dégradée prématurement
**F508del
CLASSE 3: prot répond pas à la stimulation une fois rendu à la membrane
CLASSE 4: prot a une conductance altérée = réduction transport de chlore
CLASSE 5: épissage des exons du pré-messager affecté = prot normale mais qté réduite
CLASSE 6: fct du canal chlore pas altéré, mais perte de la partie terminale de la CFTR donc prot instable et dégradée très rapidement
Seule manifestation clinique bien correlée avec génotype du CFTR
insuffisance pancréatique exocrine
Mutations légères vs sévères
sévères: classe 1, 2,3
légères: classe 4, 5 ,6
Personne qui est porteuse de 2 mutations de classe sévère présentera habituellement quoi?
insuffisance pancréatique exocrine
avantage d’être porteur d’une mutation légère
svt plus favorable au niveau repsiratoire
est-ce que l’évolution/sévérité de la FK dépend seulement des mutations?
Non
2 personnes avec les mêmes mutations peuvent avoir des répercussions très différentes
Autres gènes pouvant affecter la FK
gènes modificateurs
pourraient influencer l’expression de la maladie par différents mécanismes, par exemple en altérant la synthèse du CFTR ou en modifiant la susceptibilité aux infections et la réponse inflammatoire
Hypothèse expliquant les manifestations pulmonaires de la FK
déplétion volumique de la couche liquidienne à la surface des voies respiratoires (ASL)
En conditions normales, comment le corps réagit s’il y a une déplétion de ASL?
En présence d’une déplétion du ASL, l’absorption de sodium par le canal ENaC est inhibée et le chlore est sécrété, principalement au niveau du canal CFTR. Il s’ensuit un mouvement passif du sodium en paracellulaire par gradient électrochimique et un mouvement transcellulaire de l’eau vers la surface des voies respiratoires par gradient osmotique
2 anomalies au niveau du transport des ions en FK liées la dysfct du CFTR
- perte de l’inhibition du canal ENaC
- perte de sécrétion de chlore par le CFTR
Conséquences de ces anomalies
une hyperabsorption de sodium avec déplétion du liquide à la surface des voies respiratoires, laquelle ne peut être compensée par la sécrétion de chlore via le canal CFTR
la clairance mucociliaire est donc affectée
Conséquences de l’accumulation de mucus (2)
- création de bouchons muqueux
- favorise l’infection bactérienne chronique
Conséquences infection bactérienne chronique
- provoque une rx inflammatoire neutrophilique intense + libération cytokines/protéinases/radicaux libres
- dommages à épithéliums
- formation de bronchiectasies
Nécrose des neutrophiles de la rx inflammatoire provoque quoi?
augmentation de la viscosité du mucus
organisme causant une infection bactérienne le + fréquent en enfance
Staphylococcus aureus
organisme causant une infection bactérienne le + fréquent à l’âge adulte
comment l’organisme survie dans les voies respi?
P. aeruginosa
- développe des stratégies de défenses naturelles de l’hôte et contre les antibio
(ex: transformation en forme mucoide qui le protège) - Formation de biofilms
(multiplication en colonies puis formation d’une matrice protectrice)
Systémes les + touchés par la FK
- pulmonaire
- digestif
Symptômes d’atteinte pulmonaire de la FK (6)
- toux
- expectorations chroniques
- hémoptyisies légères
- bronchiectasie
- épisodes d’exacerbations aigues +++
avec le temps: dyspnée progressive avec syndrome obsructif
cause principale de décès lié à la FK
insuffisance respiratoire
Symptômes exacerbations aigues
Augmentation et/ou changement de couleurs des expectorations
Augmentation de la toux
Augmentation de la dyspnée
Hémoptysies nouvelles
Fatigue
Inappétence et/ou perte de poids
Fièvre
Changements à l’auscultation pulmonaire
Diminution du VEMS
Changements radiologiques suggestifs d’infection Douleurs sinusales
Augmentation et ou changement des sécrétions sinusales
Bronchiectasies
= dilatations bronchiques qui favorisent accumulation chronique des sécrétions et les infections
- lobes supérieurs ++
Complications pulmonaires possibles (3)
- Hémoptysie massive
- Pneumothorax
- Aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA)
Hémoptysie massive
- secondaire à rupture artère bronchique
- saignement aigu
- suins 240ml/jour ou + de 100 mL/jour sur plusieurs jours
Pneumothrax
- chez malade sévère
- récidives possibles
ABPA
- réaction d’hypersensibilité à Aspergillus fumigatus
- manifestations par symptômes d’asthme, bronchiestasies centrales avec bouchons muqueux, IgE spécifiques, anticorps spécifiques, test cutané positif
Atteinte rhinosinusale chez les FK
= atteinte des voies respi supérieures
= sinusite chronique
- chez tous les patients
- symptômes pas forcément ressentis
- céphalées, douleurs faciales, rhinorrhée purulente, congestion, anosmie et polypose nasale
Découverte de poplypose nasale chez enfant signifie quoi
suspecter un dx de FK
Atteinte du pancréas chez FK
- organe le + affecté
- destruction apparit tôt
- obstruction des canaux par sécrétions
Atteinte du pancréas chez FK: symptômes
- symptômes de malabosrption:
diarrhées, stéatorrhéee, dlr abdo) - retard staturo-pondéral
- malnutrition avc déficience en vitamines liposolubles
Diabète relié à la FK
- dû à l’altération des fct endocriniennes
- prévalence augment avec âge
- défaut de sécrétion à insuline + composante de résistance
- dépistage annuel
Diabète FK est associé à quoi?
- déclin fct pulmonaire
- augmentation exacerbations
- risque malnutrition
- mortalité
Atteinte intestin par FK
= syndrome d’obstruction intestinale distale
- iléon et/ou caecum est bloqué par matière fécale
- se traite par des laxatifs ou chirurgie si sévère
- possibilité de constipation chronique
Atteinte du foie et voies biliaires
- dû à une obstruction des voies biliaires
- svt peu de répercussions
cas sévère: cirrhose biliaire multifocale
Ostéoporose
- survient à l’âge adulte
- étiologie multifactorielle:
déficit vit. D, calcium, malnutrition, état inflammatoire chronique, sédentarité, médication - dépistage systématique
Infertilité
- hommes infertiles car canaux déférents obstrués
- femmes fertiles mais parfois difficiles de tomber enceinte
Critères dx pour la FK
PRÉSENCE DE
manifestations cliniques OU histoire familiale FK OU dépistage néonatale positif
ASSOCIÉ À
test à la sueur positif
OU
2 mutations du CFTR patho
Dépistage néonatal
= dosage du trypsinogène immunoréactif sur prélèvement sanguin
ATTENTION c’est un indicateur mais pas un dx confirmé
Test à la sueur
= stimuler la production de sueur sur avant-bras puis mesurer qté de chlore
si + ou = à 60 mmol/L de chlore = Dx
Recherche de mutations du gène CFTR
- se fait par prélèvement sanguin
- dx = 2 mutations pathos reconnues
Prise en charge de la FK
- équipe interdisciplinaire
- suivis au minimum 3 mois
avec vérification de poids, spironométrie, culture expectorations - chaque année:
radio, bilan sanguin, recherche mycoses/mycobactéries, test de fct pulmonaire complet - si insuffisant pancréatique: test d’hyperglycémie oraux chaque année à partir de 10 ans
But du traitement de la KK (4)
aucun traitement curatif
- Prévenir la malnutrition
- Traiter l’obstruction bronchique
- Traiter l’infection pulmonaire aiguë et chronique
- Traiter l’inflammation
Besoins nutritionnels d’un FK
- plus élevés que popu générale
- 3000-4000 calories par jour
- diète = 35-40% de matières grasses
Thérapie de remplacement des enzymes pancréatiques
Tous les patients avec insuffisance pancréatique exocrine doivent prendre des enzymes pancréatiques avec leurs repas et collations afin d’éviter la maldigestion et malabsorption des aliments.
Suppléments de vitamines liposolubles
- pour insuffisants pancréatiques
- suppléments de vit. A-D-E
- vit K seulement introduit si temps de prothomrbine augmenté
- dosage annuel effectué
Traitement du diabète de FK
- ne pas réduire l’apport calorique
- insuline = traitement de choix
3 façons de traiter l’obstruction bronchique
but = dégager les sécrétions
- physio repsiratoire
- dornase alfa
- salin hypertonique
Physio repsiratoire faite à quelle fréquence?
tous les jours
++ si exacerbations
Dornase alfa
= agent mucolytique
- clive l’ADN libéré par dégradation des neutrophiles
- par nébulisation
Salin hypertonique 7%
- agent osmotique
- diminue viscosité
- par nébulisation
Utilité des BD
avant les traitements de nébulisation pour éviter les bronchospasmes si patient fait de l’hyperréactivité bronchique
Éradication précose de Pseudomonas aeruginso (infection)
- traiter dès l’apparition dans les sécrétions
- facile à éradiquer si nouvellement acquis
- débuter traitement même si pas de symptômes
- tobramycine en inhalation pendant 4 semaines
Traitement de l’infection chronique de P. aeruginosa
+ choix d’antibio
- traitement de suppression chonique nécessaire pour stabiliser fct pulmonaire et réduire le risques d’exacerbations
- antibio en inhalation continu ou 1 mois sur 2
- svt 2 antibio en alternance
Tobramycine (TOBI) : Aminoglycoside qui s’administre en nébulisation ou sous forme de poudre sèche inhalée.
Colymycine : Polymyxine qui s’administre en nébulisation. Au Canada, il n’y a pas de formulation conçue spécifiquement pour l’inhalation alors la formulation intraveineuse est utilisée.
Aztreonam (Cayston) : Monobactam administrée en inhalation.
Traitement des exacerbations aigues
- administration d’antibio systémiques
- selon les cultures
- augmenter physio
- ajuster nutrition
traitement de l’inflammation pulmonaire
azithromycine
- macrolides
- propriétés anti-inflammatoire
- si donné en chronique: stabiliser fct pulmonaire, réduire exacerbations et favoriser gain de poids
Modulateurs de CFTR (3)
= molécules qui peuvent corriger certains défauts de certaines mutations
1) Ivacaftor
- pour classe III
- augmente temps ouverture canal CFTR déjà présent
- stabiliser fct pulmonaire, réduire exacerbations et favoriser gain de poids
2) Lumacaftor
- pour mutation F508del
- bénéfique si utilisé avec ivacaftor
3) Ivacaftor + lumacaftor (Orkambi) :
Approuvé pour le traitement des patients homozygotes F508del. N’a pas été démontré efficace chez les patients qui sont porteurs d’une seule mutation F508del. Permet d’améliorer de façon modeste la fonction pulmonaire et de réduire les exacerbations aiguës.
Transplantation pulmonaire
- des 2 poumons
- prolonge survie et améliore qualité de vie
- prise lourde de médication et plusieurs complications possibles
