Farmacologia II: Antibacterianos

Question 1

Quimioterápico e antibiótico.

Answer 1

• Quimioterápico é para qualquer composto: tanto sintético quanto natural.
• Todo antibiótico é um quimioterápico.
• Antibióticos são naturais.

Question 2

Betalactâmicos.

Answer 2

• Espectro de ação preferencial para bactérias gram +, uma vez que a parede celular delas é muito mais espessa.
• Possuem em sua estrutura um anel beta lactâmico: sem essa estrutura, o fármaco perde seu efeito farmacológico.
• Penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos e carbapenêmicos.
• Algumas bactérias (tanto gram positiva quanto negativa) podem produzir beta-lactamases, que ficam próximas da parede celular nas Gram positivas e no espaço periplasmático nas Gram negativa: essas enzimas degradam o anel beta-lactâmico.

Question 3

Problemas das primeiras penicilinas.

Answer 3

• Impossibilidade de administrar pela via oral: era sensível ao HCl do estômago. Solução foi colocar na molécula um radical para reagir com o hidrogênio começaram a colocar grupo amina ou um oxigênio.
• Inativas em bactérias Gram-: solução foi adicionar na penicilina radicais mais hidrossolúveis para que, assim, o fármaco conseguisse passar pelas porinas da parede celular da bactéria.
• Sensíveis às Betalactamases: solução foi alteração física da estrutura da penicilina, colocando um radical extenso/ volumoso perto do ponto de clivagem do anel, tornando impossível o encaixe da enzima e a quebra da estrutura.

Question 4

Associações com a Penicilina.

Answer 4

• Probenecida: ocupam as proteínas de transporte que secretam as penicilinas no túbulo contorcido proximal e inibem a secreção de penicilina durante o processo de formação da urina, aumentando a concentração sérica e diminuindo a necessidade de reaplicação.
• Ácido Clavulânico, Sulbactam e Tazobactam: podem inibir a enzima beta-lactamase, inativado-a (são destruídos no processo “em defesa da penicilina”).

Question 5

Cefalosporinas: vantagens sobre as penicilinas.

Answer 5

• Espectro de ação amplo: tanto bactérias gram positivas quanto gram negativas.
• Resistentes à penicilinase.
• Era resistente também ao HCl, logo, podiam ser utilizadas por via oral.

Question 6

Mecanismo de ação dos beta-lactâmicos (se aplica a todos os beta-lactâmicos).

Answer 6

• As PLPs (proteína ligadora de penicilina) são alvo das penicilinas: atua no domínio transpeptidase, impedindo a formação da parede celular.
• Semelhança muito grande com o substrato desta enzima (D-alanina-D-alanina).
• Os beta-lactâmicos só atuam quando a bactéria está em multiplicação.
• Beta-lactâmicos não destroem a parede celular, só impedem a sua formação.

Question 7

Hipersensibilidade a beta-lactâmicos.

Answer 7

• Ocorrem no segundo contato com o antibiótico.
• Sistema imunológico identifica como um corpo estranho.
• Essas reações podem ser fatais.

Question 8

Glicopeptídeos: Vancomicina e Teicoplanina.

Answer 8

• Inibição da síntese da parede celular: gram +.
• Utilizados apenas em emergências.
• Mecanismo de ação: fármaco “encapa” as duas alaninas necessária para a formação do peptideoglicano e consequentemente não há interação com a proteína que sintetiza a parede celular.
• Reações adversas: síndrome do homem vermelho (liberação de histamina), ototoxicidade e nefrotoxicidade em doses elevadas.
• A vancomicina é irritante ao tecido e só deve ser administrada via infusão intravenosa.

Question 9

Polimixina.

Answer 9

• Danos à membrana plasmática: bactérias Gram-.
• Mecanismo de ação: são detergentes catiônicos. Quando entram em contato com a membrana plasmática, formam um poro, levando ao desequilíbrio osmolar e à desestruturação da MP.
• Efeitos adversos: neurotóxico e nefrotóxica. Por atuarem na MP, podem atingir células humanas, mas possuem preferência por LPS.
• Indicação de uso restrito: principalmente para esterilização intestinal e uso tópico.

Question 10

Quinolonas (ex: ácido nalidíxico e fluoroquinolonas).

Answer 10

• Molécula possui uma região química semelhante às bases púricas do DNA, assim, ela age nas topoisomerases (2 e 4), impedindo a replicação e síntese proteica bacteriana.
• Em baixas doses é um bacteriostático e em altas doses um bactericida.
• Quando colocado flúor, possuem maior reatividade: Fluorquinolonas.
• Mecanismo de ação: inibição da DNA girase (em gram-) e da topoisomerase IV (em gram+).
• Toxicidade seletiva: esses fármacos têm preferência pelas topoisomerases bacterianas.
• Metabolizados no fígado (Citocromo P450): interações medicamentosas.
• Uso terapêutico: infecções urogenitais, respiratórias e gastrintestinais comuns.

Question 11

Rifampicina.

Answer 11

• Mecanismo de ação: a RNA polimerase DNA dependente tem 5 subunidades, sendo 2 idênticas e 1 diferenciada. A rifampicina se liga por um complexo estável na subunidade beta e impede a transcrição.
• Toxicidade seletiva boa: a RNApDNAd humana é diferente da bacteriana.
• Uso terapêutico: tuberculose (e para outras micobactérias também).
• Interação medicamentosa: poderoso indutor enzimático (enzimas hepáticas são induzidas (CYP-450)). Isso fará com que os fármacos tenham a efetividade diminuída, como o anticoncepcional.

Question 12

Aminoglicosídeos (ex: gentamicina).

Answer 12

• Atuam na subunidade 30s do ribossomo.
• Possuem uma região semelhante a uma glicina e outra semelhante a uma amina.
• Bactericida.
• Mecanismo de ação: leva à produção de proteínas sem função biológica pela leitura incorreta dos códons e anticódons.
• Entrada na célula: passam facilmente pelo peptidoglicano, e pela membrana externa de gram-, passam pela aquaporina. Pela membrana celular, usam moléculas transportadoras, por um gradiente favorável, mas gastando energia.
• Efeito dependente da concentração (modelo de Davis): quanto mais proteínas fakes forem colocadas na membrana, mais buracos serão feitas nela, de forma que vai ficando mais fácil para o fármaco entrar na célula.
• Efeitos adversos: ototoxicidade, nefrotoxicidade, bloqueio neuromuscular baixo.

Question 13

Tetraciclinas.

Answer 13

• Atuam na subunidade 30s do ribossomo.
• Faz quelação (associação íons metálicos).
• Bacteriostático.
• Compete com o RNAt pelo sítio A do ribossomo 30s, impedindo que o RNA transportador consiga interagir com o códon: isso impede a síntese proteica.
• Farmacocinética: como faz quelação, não se pode dar esse fármaco em conjunto com algum composto com íons metálico, como derivados de leite (tem cálcio), causando perda óssea em crianças.
• Pode ocorrer interação com a metabolização dos anticoncepcionais.
• Uso terapêutico: infecções sexuais e respiratórias e tratamento da acne.

Question 14

Oxazolidinonas (Linezolida).

Answer 14

• Atuam na subunidade 50s do ribossomo.
• Atua em porção próxima do RNAr da subunidade maior do ribossomo e inibe o complexo de iniciação da leitura do material genético: bacteriostático.
• Restrito para infecções graves por patógenos Gram+ multirresistentes.

Question 15

Macrolídeos (Eritromicina).

Answer 15

• Mecanismo de ação: se liga à subunidade 50s e impede a translocação (movimentação) do ribossomo pelo RNAm: bacteriostático.
• Atuam preferencialmente em bactérias gram +: ou seja, se a pessoa tem reação alérgica à penicilina, podemos usar macrolídeos.
• Uso terapêutico: poucos efeitos colaterais (comumente usado em infecções respiratórias).
• Efeitos adversos: raro, podendo ser hepatotóxico em tratamentos prolongados.

Question 16

Anfenicois (Cloranfenicol).

Answer 16

• Atuam na subunidade 50s do ribossomo.
• Mecanismo de ação: penetra a célula por difusão facilitada, ligando-se irreversivelmente à peptidil-transferase (enzima que pega a cadeia crescente e insere o aminoácido novo).
• Bacteriostático.
• Metabolização hepática e lipofílico.
• Efeitos adversos: anemia aplástica e síndrome do bebê cinzento.
• Uso terapêutico: extremamente restrito para infecções potencialmente fatais.

Question 17

Sulfonamidas.

Answer 17

• Bacteriostático que gera interferência no metabolismo celular.
• Profármaco: a atividade farmacológica depende da sua metabolização prévia.
• Mecanismo de ação: inibição da síntese de ácido fólico (inibe a diidropteroato sintase, enzima que transforma o PABA em ácido fólico).
• Enzima diidropteroato sintase existe só nas bactérias, então os medicamentos que atuam nela não afetam humanos.

Question 18

BACTRIM.

Answer 18

• Associação entre o sulfametoxazol e trimetoprima.
• Sulfa inativa a enzima que inicia a síntese do ácido fólico, a trimetoprima inativa a enzima que termina sua modificação: assim, a administração conjunta impede em dois pontos diferentes a síntese do ácido fólico bacteriano.
• Metabolizados no fígado e excretados pela urina.
• Uso terapêutico: infecções no trato urinário e pacientes com AIDS.
• Reações adversas: cristalúria (cristais na urina para quem tem insuficiência renal), anormalidade hematológica (supressão da medula óssea), Síndrome de Steven Johnson, Kernicterus (excesso de bilirrubina, que pode se acumular no SNC da criança e causar demência).