Farmacologia Geral da Inflamação. Flashcards
Histamina
Amina vasoativa
Vasodilatação - Diminuição da RPT e PA
Aumento da permeabilidade vascular - ativa as células endoteliais.
Libertada por Mastócitos, Plaquetas, Basófilos
Recetores Beta1 e Beta2
Derivados dos fosfolípidos da membrana celular
Prostaglandinas Prostaciclinas Lipoxinas Leucotrienos Resolvinas Protetinas Maresinas
Primeiros mecanismos de resposta inata aquando do dano celular
Citocinas e Sistema de Complemento
Libertandos por endotélio, plaquetas e leucócitos.
Citocinas importantes para a amplificação da resposta inflamatória.
TNF-Alfa e IL-1
Induz a expressão da COX-2
TNF-Alfa
Recetores de quimocinas
Metabotrópicos acoplados a proteínas G.
Ativação do PAF
Acetil-PAF das plaquetas é desterificado pela Fosfolipase A2
Obtém-se liso-PAF.
Liso-PAF sofre ação da Acetil-Transferase.
PAF na forma livre.
Enzima que desterifica o Ácido Araquidónico das membranas.
Fosfolipase A2
Este é o passo limitante na síntese de Eicosanóides.
Vias que o Ácido Araquidónico pode seguir
COXs - Prostanoides (PGE, PGI e TxA2)
LOXs - Leucotrienos e Lipoxinas
CYP450 - EETs (função renal e vascular)
Isoprostanos - vasoconstritores pró-inflamatórios
Os dois isoprostanóides principais potenciadores da via do fatores de transcrição NF-KB
8-epi-PGF22
8-epi-PEE2
Prostaciclina (PGI2)
Prostaciclina Sintetase - Endotelial
Recetores IP acoplados a proteínas Gs
Vasodilatação (cAMP)
Inibe agregação plaquetária
Funções da PGE2
Febre Dor Homeostasiada mucosa gástrica Regulação da atividade plaquetária Autorregulação do fluxo renal
Tromboxano A2
Recetores TP (M. acoplados a P.G.) Vasoconstrição Ativação plaquetária
Recetores FP
Expressos na musculatura lisa uterina
Indutores abortivos
Misoprostol
Análogo da PGE2 - Antiulceroso Agente abortivo (recetores FP) em off label.
Iloprost - Epoprostenol
Agonista PGI2 usado como antiagregante plaquetário
Latanoprost
Usado no tratamento do glaucoma.
Recetores DP
PGD2
Contração músculo liso
Inibe agregação plaquetária
Recetores FP
PGF2alfa
Contração de músculo liso
Broncoconstrição
Aborto
Recetores TP
TxA2
Vasoconstrição
Ativação plaquetária
Recetores EP1, EP2, EP3, EP4
PGE2 Vasodilatação Hiperalgesia Febre Diurese Imunomodulação
Recetores IP
PGI2
Vasodilatação
Inibe agregação plaquetária
Fármacos que atuam sobre a via das ciclooxigenases
AINES - Anti-inflamatórios não esteróides.
Isoformas da LOX
5-LOX, 12-LOX e 15-LOX
O número indica a ligação em que é adicionada a molécula de oxigénio.
5-FLAP
Ativa a 5-LOX
Passo limitante da via das LOX
Conversão do AA em 5-HPETE (ácido 5-hidroperoxieicosatetranoico) pela 5-LOX
Leucotrieno A4
Extremamente instável.
Convertido a Leucotrieno B4 ou Leucotrieno C4
Leucotrieno B4
Mais expresso nos eritrócitos.
Quimiotaxia
Leucotrieno C4
Presente nos macrófagos e mastócitos
Obtido por conjugação com Ácido Glucorónico.
Pode ser convertido em LTD4, LTE4 ou LTF4
Leucotrienos D4, E4 e F4
Induzem broncoconstrição
Alvo terapêutico na patologia respiratória
Cistainil-Leucotrienos
Ligam-se a resíduos de cisteína do glutatião.
C4, D4, E4 e F4
Recetores BLT1 e BLT2
Ativados pelos LTB4 (quimiotaxia)
Recetores CysLT1 e CysLT2
Ativados pelos LTC4, D4, E4 e F4 (broncoconstrição)
Antagonistas dos Cistainil-Leucotrienos
Tratamento de asma!
Ação anti-inflamatória e broncodilatadora
Menos eficazes que corticoesteroides e agonistas Beta2
Lipoxinas (LXA4 e LXB4)
Obtidas por ação da 15-LOX no AA
Anti-inflamatórias
Recetores metabotrópicos acoplados a proteínas G
Estímulo indutivo da COX-2
Libertação de TNF-alfa e IL-1 e IFN-y
Inibição da COX-1 e COX-2
Inibição da COX-1: Associada a efeitos adversos
Inibição da COX-2: Associada a efeitos terapêuticos
Modo de atuação dos AINES
Penetram canal hidrofóbico das COX, inibindo ligação do AA
Ligam-se a um resíduo de arginina na posição 120 com formação de pontes de hidrogénio.
Inibidores seletivos das COX-2
Coxibs
Ficam acomodados na side pocket da COX 2.
Não conseguem atingir o centro catalítico da COX-1 porque o canal hidrofóbico é mais estreito.
Ibuprofeno
Grupo 1 - Inibe COX1 e COX2
Anti-inflamatório em doses superiores a 400 mg
Tem atividade antiagregante plaquetária
Diclofenac
Grupo 1 - Inibe COX1 e COX2
Muito potente
Afetado pela absorção com alimentos
Grande concentração no líquido sinovial e tecidos inflamados
Aspirina
Grupo 1 - Inibe COX1 e COX2
É irreversível - acetilação de um resíduo de serina
Antiagregante plaquetário ( inibição da COX plaquetária. As plaquetas não podem produzir mais COX)
Reduzida semi-vida e elevada duração de ação
Forma 15-epi-lipoxinas (anti-inflamatórios)
Induz Asma (AA segue a via LOX)
Piroxican
Grupo 1 - Inibe COX1 e COX2
Grande concentração no líquido sinovial e tecidos inflamados
Naproxeno
Grupo 1 - Inibe COX1 e COX2
Mais seguro do ponto de vista cardiovascular
Celocoxib
Grupo 2 - Inibe ambas as COX, mas mais a COX-2
Áfetado pela toma de alimentos
Meloxicam
Grupo 2 - Inibe ambas as COX, mas mais a COX-2
Nimesulida
Grupo 2 - Inibe ambas as COX, mas mais a COX-2
Etodolac
Grupo 2 - Inibe ambas as COX, mas mais a COX-2
Rofecoxib
Grupo 3 - Inibe fortemente a COX-2 e pouco a COX-1
Retirado do mercado por cardiotoxicidade
Nabutamona
Grupo 4 - inibidor fraco de ambas as isoformas
AINE inibidor irreversível da COX
Ácido Acetilsalicílico (Aspirina)
Inibição do NF-KB, responsável pela transcrição de inúmeros mediadores inflamatórios
Ácido Acetilsalicílico (Aspirina)
Sulfalasina
Inibe as COX Sequestra ROS (antioxidante)
Efeitos terapêuticos dos AINEs
Anti-inflamatórios
Antipiréticos
Analgésicos
Efeito antipirético dos AINEs
Inibição da formação de PGE2
Já não há desregulação hipotalâmica com aumento do set point.
Efeito analgésico dos AINEs para dores moderadas ou ligeiras com inflamação.
Por inibição da formação de prostaglandinas que sensibilizam terminais nociceptivos
Efeito anti-inflamatório dos AINEs
Inibição da formação de PGI2 e PGE2, reduzindo vasodilatação e edema
Principal reação adversa dos AINEs
Úlceras gástricas
Efeitos adversos da inibição da COX-2
Deficiente cicatrização de úlceras pré-existentes
Hemorragias nos tecidos
Absorção dos AINEs
No estômago.
São ácidos fracos (3
Principal efeito adverso do Coxib
Maior toxicidade cardiovascular
Efeito hipertensor da inibição da COX-2
Inibição da COX-2 constitutiva da mácula densa
Diminuição da produção de PGI2 e PGE2 (vasoconstrição)
Diminuição da libertação de renina com compensação do aumento da atividade da angiotensina II em circulação (vasoconstrição)
Insuficiência renal por inibição da COX
Inibição da produção de PGI2 e PGE2
Menos vasodilatação da arteríola aferente
Menos GFR
Nefrite e necrose
Caraterísticas gerais dos AINEs
Ácidos Fracos Curta duração de ação Muito lipofílicos Metabolizados a nível hepático (fase I e fase II) Excreção renal Boa disponibilidade oral Atravessam a barreira placentária Acumulam-se em tecidos inflamados (baixo pH do local)
Síndrome de Widal
Asma
Polipose Nasal
Hiperreatividade das vias aéreas induzida pela aspirina
Síndrome de Reye
Encefalopatia hepática
Esteatose associada à infeção viral (comum nas crianças)
Evita-se AINEs em crianças com menos de 12 anos
Coxibs
Semivida maior Bem tolerados em termos gástricos Artrite Reumatóide Osteoartrite Caros Cardiotoxicidade
Paracetamol
Antipirético e Analgésico
Atravessa barreira hemato-encefálica - COX-3
Inativado pelos peróxidos do tecido inflamado
Hepatotóxico -formação de NABQUI
Artrite Reumatóide
Doença autoimune
Destruição do tecido ósseo e cartilaginoso
Ativação inadequada dos linfícitos T
Terapia não farmacológica para artrite reumatóide
Hidroginástica
Hidroterapia
AINE usado na artrite reumatóide
Sulfasalasina
Inibe as COX e sequestra radicais livres que destroem matriz óssea e cartilaginosa
Terapeutica de fundo da artrite reumatóide
Etarnecept - Recetor de TNF que o inibe Anakinra - Bloqueia recetores IL-1 Hidroxicloroquina (mais potente) - bloqueia TLRs e células dendríticas Metrotexato - Antimetabolito do folato Sulfasalazina - AINE DMARDs
