Farmacodinamia Flashcards
Estudo dos efeitos fisiológicos associados a um determinado fármaco.
Farmacodinamia
Engloba os mecanismos de ação.
Estruturas onde os fármacos atuam
Alvos terapêuticos.
A maioria das vezes são proteicos.
Categorias de alvos terapêuticos
Recetores Canais iónicos Enzimas Transportadores Outros com mecanismo de ação que difere da definição clássica
Manitol
Diurético osmótico:
Varia osmolaridade do nefrónio
Edema cerebral
Anti-hipertensor
Anti-ácidos
Bases fracas que neutralizam o excesso de acidez
Usado na patologia gástrica
RTA
Forma complexos com o chumbo, promovendo a excreção e não absorção
Antídoto das intoxicações de chumbo
5-Fluorouracil
Incorpora-se no DNA (pirimidina) e impede a síntese
Antineoplásico.
Mecanismo de ação típico do anestésicos locais.
Ligam-se diretamente ao canal iónico (de sódio dependente de voltagem), bloqueando-o.
Mecanismo de ação típico das benzodiazepinas.
Ligação alostérica ao canal iónico (decloro, gabaérgico)
Fármacos diidropiridínicos
Antagonistas dos canais de cálcio Vasodilatadores Impedem a permeação do ião cálcio. Impedem a contratilidade. Cardiodepressão.
Captopril
IECA liga-se ao centro ativo
Anti-hipertensor
Estatinas
Inibição da HMG-CoA Redutase
Bloqueio da síntese de colesterol
Ácido acetilsalícilico
Inibição irreversível das COX
Antiagregante plaqetário
NSAID
Porque é que o paracetamol é hepatotóxico?
NADP, metabolito do paracetamol, é que é hepatotóxico
Alvo terapêutico do sildenafil
Fosfodiesterases 4
Função dos Beta-Adrenérgicos
Anti-hipertensores
Fármaco interage rapidamente com o alvo terapêutico e implica uma reposta rápida ou imediata.
Early Reponse
Quando existe uma interação entre o fármaco e o recetor prolongada ao longo do tempo em que as respostas são tardias
Resposta ou efeitos tardios
Implicada na modificação da expressão génica.
Costumam ser efeitos adversos.
Estrutura molecular proteica (normalmente) membranar que reconhece, liga-se e responde a uma substância.
Comunicação inter e intracelular
Recetor
Aceitador de fármaco
Altera a PK do fármaco
albumina…
Forças de ligação mais fracas
van Der Waals
Conduzem o fármaco ao recetor
Forças de ligação mais fortes
Covalência
Ácido Clavulânico
Estabelece ligação covalente com a enzima que degrada a amoxiciclina (penicilina), inibindo a enzima e potenciando o efeito da amoxiciclina
Digoxina (digitálico)
Bloqueia a atividade da bomba de protões Leva ao aumento do Na+ intracelular Leva ao bloqueio do simporter Na+/Ca2+ (saída de Ca2+ para entrar Na+) Acumulação de Ca2+ Contratilidade cardíaca aumentada
Capacidade de um fármaco se ligar ao recetor
Afinidade
Medida pela constante de dissociação
Capacidade de um fármaco, depois de ligado ao recetor, produzir um determinado efeito.
Atividade intrínseca ou eficácia
Corresponde ao Emax
Fármaco com atividade intrínseca = 1.
Gera resposta máxima do órgão.
Se for 0 não despoleta qualquer efeito.
Corresponde à DOSE de um fármaco que é capaz de produzir determinado efeito.
Potência (EC50)
Dose necessária para produzir 50% da resposta de um agonista.
EC50
Eixo das abcissas de um gráfico concentração/efeito
Parâmetro dado pela inclinação da curva dose/efeito
Segurança
Fármaco com afinidade mas sem atividade intrínseca
Antagonista
Previne ativação pelo agonista
Emax = 1
0
Agonista total
Agonista parcial
Agonista inverso
Pindolol
Agonista parcial beta 1
Antihipertensor
Efeito depende do binding site a que o fármaco se liga no recetor.
Agonismo Diferencial
Quantidade de antagonista para reduzir resposta máxima do agonista em 50%
IC50
Efeito de um antagonista competitivo sobre o agonista.
Diminuição da potência. EC50 aumenta
É preciso mais agonista para ter o mesmo efeito.
Efeito de um antagonista não competitivo sobre o agonista
Diminuição da eficácia. Emax diminui.
O número de recetores disponíveis diminui.
O antagonista vai ativar uma via oposta à via que é desencadeada pelo
agonista – é o que acontece com os β bloqueadores
Antagonismo fisiológico
Sequestro de uma citocina, impedindo-a de atuar nos seus recetores.
Exemplo de antagonismo químico
Ligam-se ao centro alostérico e potenciam a ação do agonista.
Agonistas alostéricos ou coagonistas.
Spare Receptors
São necessários poucos recetores ativos para alcançar Emax
Agonistas com baixa afinidade ou em concentração baixa conseguem alcançar Emax.
Recetores Orfãos
Não há ligandos endógenos conhecidos.
Proteína G estimuladora da AC
Gs
Proteína G inibidora da AC
Gi
Proteína G que ativam a Fosfolipase C
Gq
Segundos mensageiros da Fosfolipase C
IP3 e Diacilglicerol
Aumenta o cálcio intracelular
Via da AC
Ativação pela Gs ou equivalente AC ativa cAMP aumenta Ativação da PKA Fosforilação proteica A Gi inibe esta via
Principais canais catiónicos
Nicotínicos
Serotonina (5-HT3)
AMPA
NMDA
Principais canais aniónicos
Glicina
GABAa e GABAc
Nos recetores nicotínicos, onde se liga o ligando?
Na interface entre uma subunidade alfa e outra qualquer.
Estes recetores precisam de DOIS ligandos para abrir.
Fármacos que estimulam os GABAa e GABAc
Benzodiazepinas
Barbitúricos
Omeprazol
Pró-fármaco
Convertido a SULFONAMIDA nas células parietais
Bloqueia as bombas H+/K+
Aumenta o pH do estômago
Sulfonamida
Metabolito ativo do OMEPRAZOL
Alvo terapêutico dos AINEs
COXs
Mecanismo de ação da cocaína
Inibe o Norepinefrine Transporter (NET), que faz o seu uptake, prolongando a sua ação.
Transportador responsável por introduzir TODAS as monoaminas nas vesículas sináticas
VMAT - Vesicular Monoamine Transporter
Se eu adicionar um antagonista competitivo ao sistema, o que acontece ao gráfico de dose/resposta?
A curva desloca-se para a direita.
É preciso mais agonista para ter o mesmo efeito - aumenta o EC50.
Se eu adicionar um antagonista não competitivo a um sistema, o que acontece ao gráfico de dose/resposta?
A cura torna-se mais achatada, a eficácia diminui.
Há menos recetores disponíveis.
Vareniclina
Agonista parcial dos recetores nicotínicos que é usado na cessação tabágica.
Propranolol
Agonista inverso dos recetores beta
Diminui a atividade da AC
Anti-hipertensor
Atravessa a BHE e é usado como ansiolítico
Recetores com atividade enzimática
Geralmente “dimerizam” e fazem fosforilação cruzada
Recetores de insulina - único que já existe como dímero
Recetores de fatores de crescimento (VEGF, EGF…)
A exposição temporária a concentrações elevadas de ligando leva a uma fosforilação e/ou reciclagem em endossomas do recetor, que perde a capacidade de responder ao estímulo.
Dessensibilização - processo rápido e reversível
Conformação do canal iónico muda e impede a resposta ao estímulo
Inativação
Recetores que responderam a um estímulo precisam de um período de repouso antes de responder novamente.
Refratoriedade
A exposição crónica a um agonista leva a uma destruição dos recetores nos lisossomas, com diminuição do número de recetores disponíveis.
Down-regulation - processo lento
Aumento do número de recetores disponíveis decorrente da exposição crónica ao antagonista ou à ausência crónica de agonista.
Up-regulation
ED50
Dose eficaz mínima em 50% da população
Dose necessária para produzir 50% do efeito terapêutico
TD50
Dose tóxica para 50% da população
Quociente entre TD50/ED50.
Índice terapêutico. Quanto maior for o índice terapêutico, maior é a diferença entre o TD50 e o ED50, logo, mais seguro é o fármaco.
Corresponde à redução da eficácia da substância por administração repetida, levando à necessidade de subir a dose.
Tolerância
Tolerância adquirida muito rapidamente após exposição curta ao fármaco
Taquifilaxia
Tolerância adquirida por formação de autoanticorpos.
Imunidade
