Distribution Flashcards
où se fait le process de distribution
substance libre circule dans le sang, quitte la circulation pour rejoindre l’espace extravasculaire => va aux tissus et aux sites d’action
où se fait le process de biotransformation
foie
reins
poumons
influx apical
méd favorise l’absorption
=> spécifique aux med acide & basique
efflux basolatéral
méd dans circulation porte et systémique
efflux apical
empêche abs méd et toxines (transport vers la lumière intestinale)
répartition des fluides corporels (eau dans quels compartiments)
plasma: 5%
interstitiel: 16%
intracellulaire: 35%
transcellulaire: 2%
eau = 50-70% poids corporel
comment existent les molécules de méd dans chaque compartiment
bound ou free
=> pour bouger entre 2 compartiments c’est seulement sous forme libre tho
de quoi dépend la distribution d’un méd
- caractéristiques physico-chimiques
- présence de transporteurs membranaires
- liaison (affinité) aux protéines plasmatiques
- liaison (affinité) aux protéines tissulaires
- perfusion tissulaire
3 options de lieu où se trouve le méd
- sang exclusivement
- sang (moins) et organes
- sang (très peu), organes, muscles, graisses
rapport qui présente le volume de distribution d’un méd dans le corps (Vd)
Vd = dose (quantité) / [conc plasmatique]
Vd = D / Cp
donc la concentration est la dose / par le volume distribué
pourquoi Vd = D/Cp est un peu fuckall en clinique
pcq c’est un volume APPARENT pas ANATOMIQUE
=> c’est faux que notre corps est un gros récipient où tout se distribue de façon homogène
donc Vd est une constante de proportionnalité entre qté/conc
=> le volume d’eau dans lequel le méd se dissout & vol de tissu auquel il se fixe
comment on passe d’un méd en circulation à une réponse pharmaco (en gros)
- circulation
- sort du compartiment vasculaire
- diffusion dans milieu interstitiel
- traverse membrane cellulaire
- dissolution dans l’eau de la ¢
- bind à un récepteur (spécifique ou pas) dans la ¢
- réponse pharmacologique
caractéristiques physico-chimiques qui modulent la vitesse et l’étendue de la distribution d’un méd
- poids moéculaire => + petit = + distribution - liposolubilité => + liposoluble = + distribution - rapport ionisé / non ionisé sur pH de 7.4 => non ionisé = + distribution
donc limité par transporteurs membranaires
entrée = OATP, OCT
rejet = MDR1
v ou f
dans le sang, la liaison du méd avec les protéines plasmatiques est irréversible, il est soit libre ou fixé
f
équilibre réversible
conc méd libre (non-fixé = M) équilibrée avec conc méd fixé (M-Pp) aux protéines plasmatiques et avec conc de méd libre dans le tissu (Mt)
prot plasmatique à laquelle se lie un méd acide
albumine A-A
prot plasmatique à laquelle se lie un méd basique
a1-glycoprotéine acide
v ou f les méd suivant se lient à des a1-glycoprotéine acide: - b-bloqueurs - AINS - morphine - anti-arythmiques - salbutamol - diurétiques - bloqueurs canaux calciques - certains antidépresseurs
F
pas:
AINS
dirurétiques
v ou f les méd suivant se lient à l'albumine dans le sang: - anticonvulsivant - AINS - antidiabétiques oraux - certains antibiotiques - diurétiques - anticoagulants (warfarine)
v: méd acides
fraction libre du médicament
constante indépendante des variations de conc plasmatiques
[fp= M/ (M+M-Pp)]
ne varie pas en fonction du temps comme le ferait la concentration libre (M) ou fixée (M-Pp)
qu’est-ce qui gouverne la liaison d’un méd aux protéines plasmatiques
affinité: constante Kap
& nb de sites de liaison par protéines (n)
conc d’albumine et sa capacité à se lier avec un médicament
dans le sang: 0.6 mmol/L
2 sites de liaison donc capacité de se lier au méd est 1.2 mmol/L (2x 0.06)
v ou f
la plupart des méd on besoin d’avoir une concentration totale de plus de 1.2 mmol/L pour avoir l’effet désiré
f
vrm moins que ça: les sites de liaison sont donc jamais vrm saturés
=> la liaison est indépendante de la concentration
impact d’augmenter la dose d’un méd qui exerce son effet à une conc plasmatique qui approche le point de saturation de sa protéine plasmatique
augmentation de la conc de méd libre disproportionné
dose x2 = +++ fraction libre (+ que x2)
compétition entre 2 méd acides sur l’albumine
albumine a des sites de liaison qui peuvent lier différents méd: si un a plus d’affinité et occupe plus de sites de liaison que l’autre, il déplacera l’autre (augmente sa fraction libre).
v ou f
le phénomène de déplacement par compétition aux sites de liaison est très courant en clinique
f
la majorité des méd occupent une petite partie des sites de liaison à dose thérapeutique (classe 1), peu de conc méd libre
MAIS sulfamidés = exception (classe 2)
=> occupent 50% des sites de liaison à conc. thérapeutique
=> plus de conc méd libre
=> déplacent les autres méd
avec un grand Vd, qu’arrive-t-il au méd déplacé de l’albumine par un autre compétiteur (ex sulfamidés)
distribué en périphérie
changement de conc plasmatique du méd libre n’est pas dramatique
avec un petit Vd, qu’arrive-t-il au méd déplacé de l’albumine par un autre compétiteur (ex sulfamidés)
plus inquiétant:
- méd ne se déplace pas ds tissus
- conc libre augmente + dans le plasma
- si indez thérapeutique est étroit: possible ++ effets indésirables
v ou f
plus ton affinité Kap aux liaisons plasmatique est élevée, moins ta distribution sera efficace
v
reste au plasma
pq prot plasmatiques ne passent pas à travers les capillaires et en intracellulaire
- haut poids moléculaire
- faible liposolubilité
3 équilibres de liaison sang/tissu/méd
- sang: M (libre) & M-Pp (fixé), modulé par Kap
- M (libre) sang & Mt (libre) tissus, modulé par grad conc
- tissu: Mt (libre) & Mt-Pt (fixé), modulé par Kat
où M: méd libre dans le sang Mt: méd libre dans tissu Pp: prot plasmatique Pt: prot tissulaire
Vd d’un méd avec Kap > Kat
+ de méd reste dans le plasma, n’est pas distribué (petit Vd)
ex:
- anticonvulsivants
- AINS
- antidiabétiques
- anticoagulant (warfarine)
- antidiabétiques oraux
- diurétiques
- certains antibiotiques
Kat > Kap
+ Vd grand
conc méd dans le sang est petite
v ou f
un méd avec un grand Kap peut avoir un grand Vd
v
même si Kap est grand, si Kat l’est plus, le Vd va être grand (Kat»_space; Kap)
méd basiques:
- antidépresseurs tricycliques
- antipsychotiques
- B-bloqueurs
- antiarythmétiques
- bloqueurs canaux calciques
- morphine
importance de la perfusion des tissus pour la distribution
méd voyage par le sang: tissu bien perfusé reçoit + de méd rapidement
- en quelques minutes, la distribution sanguine d’un méd est complète
territoire à équilibre rapide
reins, foie, coeur, poumons, rate, intestin, cerveau
=> reçoivent 70% du débit
=> 10% poids corps
territoire à équilibre lent
muscles, peau, tissus adipeux, os
=> reçoivent 30% du débit
=> représente 90% du poids du corps
qu’arrive-t-il à la vitesse de distribution, au volume de distribution et à la conc. plasmatique si la perfusion diminue par patho (ex en état de choc ou hypotension)
Vitesse de distribution diminue
[conc plasmatique] restent élevée plus longtemps
Volume de distribution diminue
un méd arrive dans un compartiment où il subit les processus 1) d’élimination & 2) de distribution vers un autre compartiment. Ces processus mène à une __a__ de la conc plasmatique de méd, une conc libre __b__ dans V2 et une conc libre __c__ dans V1
a) diminution rapide du méd dans le sang
b) qui augmente au fil du temps
c) qui diminue au fil du temps (V1 vers V2)
temps moyen où C2 = C1 (2 compartiments joints où est distribué un méd du compartiment V1 à V2)
1-5 hrs
v ou f
le passage du méd de V1 à V2 (2 compartiments) est indépendant du grad de concentration
f
sans grad de conc, pas de distribution de V1 à V2
initialement, méd passe de V1 à V2, comment ecq ça peut s’inverser, passer de V2 àn V1
- [V1]»_space; [V2]
- [V1] > [V2]
- [V1] = [V2] après 1-5 hrs
- pas de gradient de concentration donc passage du médicament entre V1 et V2 cesse mais l’élimination de V1 continue.
- [V1] < [V2] à cause de l’élim qui se poursuit dans V1
- gradient de conc favorise V2 ==> V1
redistribution du méd
après l’atteinte de l’équilibre entre 2 compartiments, le méd qui était fixé dans les tissus revient au sang
conc plasmatique dans la phase de redistribution du méd
diminue en fonction de la V élim & du retour du médicament de V2 qui augmente les concentrations
effet d’une prise de poids sur la distribution d’un méd
V2 augmente
Fraction de méd fixé aux tissus de V2 augmente
Moins de méd reste dans V1
Concentration de V1 diminue
Si C1 est plus petite, V élim diminue (Vé = Kel x C1)
Donc vitesse d’élimination de V1 plus lente et + qté de méd devant revenir de V2
effet de l’augmentation du volume de distribution
- diminution [méd] dans le sang pendant phase initiale de cinétique
- élévation [méd] dans le sang pendant phae terminale de la cinétique
- prolongation de l’élimination du méd
Cmax diminue
Tmax augmente
Pente de déclin (T1/2) diminue
SSC ne change pas
effet de la diminution du volume de distribution
Cmax augmente
Tmax diminue
Pente de déclin augmente
SSC ne change pas
v ou f
on prédit facilement les conséquences d’un changement de volume de distribution ou de concentration plasmatique
f
possible que ça change la qté de méd dans le sang et dans les tissus sans changer l’effet du méd pour autant
répercussions inconnues ou dur à prédire
effet vieillissement sur distribution d’un méd
- synthèse d’albumine diminue: fortes doses de méd reach saturation des sites de liaison => + fraction libre de médicament
- moins masse masculaire = + masse du pannicule adipeux = plus de volume de distribution
effet insuff cardiaque
moins de perfusion tissulaire: besoin de réduire jusqu’à 50% de la dose de méd
effet insuff rénale
perte prot dans l’urine :
- moins de liaisons aux Pp
& changements de liaison pcq moins de sites de liaison parce que des substrats endogènes normalement éliminés par le rein se fixent à l’albumine, volent le spot des méd
pcq transport des méd au cerveau a besoin d’un transport transcellulaire plutôt que paracellulaire
barrière hémato-encéphalique: jonctions serrées qui empêche l’entrée des méd dans les capillaires cérébraux
facteur très important de la pénétration d’un médicament au cerveau
liposolubilité des fractions ionisées et non-ionisées d méd
v ou f
plus un méd est liposoluble, plus il peut traverser la barrière hémato-encéphalique facilement
v
mécanisme restreignant la pénétration des méd dans le cerveau
transporteurs d’efflux sur la face apical (vers la lumière des vx sanguins)
=> patho comme bactéries peuvent produire une rxn inflammatoire qui diminue l’expression des transporteurs d’efflux => meilleure pénétration des méd au cerveau
déterminants du passage des méd au placenta
- liposolubilité
- degré de liaison aux Pp
- degré d’ionisation des acides/bases faibles
pq plasma fétal est plus acide que celui de la mère (7-7.2 vs 7.4)
séquestrer les fractions ionisés de méd basiques
mode de protection du foetus contre les méd pris par sa mère
- plasma plus acide
- transporteurs d’efflux
v ou f
placenta est une barrière absolue au passage de méd
f
=> plusieurs transporteurs d’influx
=> foetus est exposé à tous les méd de sa mère
v ou f
en grossesse, on diminue les doses de méd administrés à la mère
f
augmente pcq le volume de distribution augmente => placenta et foetus
