Biotransformation Flashcards
v ou f
quand on parle d’élimination médicamenteuse, on parle d’un process réversible
f
irréversible
2 ways de faire de l’élimination médicamenteuse
- biotransformation => métabolisme
2. excrétion
principe global biotransformation
catabolisme & anabolisme
=> on utilise des enzymes pour modifier le méd et le rendre plus hydrosoluble
=> méd ne peut plus s’accumuler
différence excrétion et biotransformation
biotrans: on modifie l’entité chimique du méd
excrétion: on élimine le méd sans le changer (par reins, foie/bile, poumons)
pq ce ne sont pas tous les méd qui sont directement excrétés dans l’urine ou autres sécrétions corporelles sous leur forme inchangée
seuls ceux hydrosolubles peuvent faire ça
=> majorité des méd sont liposolubles et ne le peuvent pas! ils doivent donc être biotransformés
organes qui font la biotransformation
1: FOIE!! enzymes dans le RE des hépatocytes
mais aussi poumons, syst GI, cerveau, reins …
2 caractéristiques principales des enzymes de biotransformation dans les hépatocytes
- spécificité limitée
2. grand pouvoir d’adaptation
v ou f
c’est possible qu’un méd, après son métabolisme est plus actif que le composé d’origine
v
=> contraire aussi vrai: composé final moins réactif
pcq on joue sur la structure chimique, on joue sur l’activité pharmacologique
rxn de phase 1
ajout d’un groupe polaire aux mol liposolubles
- OH
- NH2
- SH
- COOH
OU exposer un groupement déjà là avec des rxn - OXYDATION - RÉDUCTION - HYDROLYSE
rxn phase 2
CONJUGAISON: liaison covalente entre substrat et cofacteur
ajout mol endogène ++ polaire
- acide sulfurique
- acide glucuronique
- glutathion
par intermédiaire de cofacteurs pour greffer ces trucs là aux gr. ajoutés ou exposés par enzymes de phase 1
but = former un complexe + faf à éliminer dans l’eau
v ou f
rxn phase 2 est tjrs après rxn phase 1
f
certains ont juste pas de phase 1: MORPHINE
et d’autres font 2 avant 1
enzyme principale rxn phase 1
cytochrome P450 (CYP450)
=> superfamille d’hémoprotéine sur la mb lipophile du RE
=> permet de transfo ++ méd liposolubles pour faciliter leur excrétion
d’où vient le nom de CYP450
sa forme réduite = Fe2+
- peut lier CO
- Fe2+ + CO = complexe qui absorbe la lumière à 450 nm
de quoi est formé le CYP450
- hémoprotéine hydrophobe
- système de support: NADPH donne é via flavoprotéine NADPH-CYP450-réductase
cycle catalytique CYP450
boucle oxydoréduction:
- liaison substrat au site catalytique
- flavoprotéine réductase réduit Fer en Fe2+
- formation complexe RH-Fe2+-O2
- libération substrat oxydé
- retour état basal CYP450
types de rxn où est impliqué CYP450
- N-déalkylation
- O-déalkylation
- S-Oxydation
- Désamination
- Hydrolylation aromatique
prodrogue
méd qui doit être biotransformé par CYP450 pour être activé:
codéine (inactif) => morphine (actif) par déméthylation
acétaminophène métabolisée par CYP450
glucuronidé & sulfaté: métabolite actif est un COMPOSÉ TOXIQUE (hépatotoxique) => NAPQI
interaction boire bcp alcool et acétaminophène
acétaminophène glucuronidé & sulfaté par enzymes phase 2
alcool induit CYP2E1 => + dose biotransformée => + NAPQI produit
glutathion neutralise normalement le NAPQI mais si y’en a trop c’est impo => toxicité
2 façon d’avoir de la toxicité par biotransformation (ex acétaminophène)
- voies de rxn phase 2 bloquées
2. induction d’un complexe (CYP2E1)
v ou f
+ de 130 isoformes du CYP450
v
protéines CYP1A1 & CYP1A2 nous dit quoi par leur nom
- même famille (CYP1) donc 40% de similarité entre les 2 séquences protéiques
- même sous-famille (A): plus de 55% de similarité entre séquences prot
- si entre 40-55% de similarité: sous-famille différente: CYP1A & CYP1B
v ou f
on retrouve une répartition égale de tous les isoformes de CYP450 dans les hépatocytes
f
pas en qté égale
4 isoformes du CYP450 importants
CYP3A4 / CYP3A5 / CYP3A7
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
isoforme capitale: 3A4 => sous-famille 3A métabolise plus de 60% des méd prescrits
=> chaque isoforme biotransforme plusieurs substrats
isoforme qui a les substrats suivants:
- ibuprofène
- warfarine
- coumadin
- tolbutamide
- phenytoin
- glipizide
- losartan
CYP 2C9
isoforme qui a les substrats suivants:
- naproxène
- diazépam
- oméprazole
CYP 2C19
isoforme qui a les substrats suivants:
- antidépresseurs tricycliques
- CODÉINE
- b-bloqueurs
- agents antiarithmérique
- antipsychotiques
- ISRS
- opioïdes
CYP 2D6
isoforme qui a les substrats suivants:
- ACÉTAMINOPHÈNE
- COCAÏNE
- WARFARINE
- STÉROÏDES
- TESTOSTÉRONE
- aminopyrine
- amiodarone
- amprénavir
- cyclophosphamide
- cyclosporine
- diltiazem
- érythromycine
- indinavir
- lidocaïne
- losartan
- midazolam
- oméprazone
- paclitaxel
- PROGESTÉRONE
- quinidine
- terfénadine
- vérapamil
CYP 3A4
inducteurs 2C9 & 2C19
barbituriques
rifampicine
inhibiteur 2C9
sulfaphénazole
inhibiteur 2C19
fluconazole
inducteur 3A4
barbituriques rifampicine pregnenolone... dexaméthasone carbamazépine
=> induction par transcription accrue ARNm
inhibiteurs 3A4
kétoconazone
gestodène
façon d’induire l’expression protéique et l’activité de CYP450
- exposition répétée et prolongée d’une subst:
- diminue la dégradation CYP450
- augmente l’expression de CYP450 - substance inductrice
+ fréquent que l’augmentation de l’activité enzymatique = augmente biotransformation = diminution intensité effet ou durée d’action : ajustement de la dose à la hausse nécessaire
v ou f
induction enzymatique se manifeste très rapidement
f
prend du temps genre ++ sem (7-10 jours)
=> on doit encourager la transcription
v ou f
la majorité du temps
inducteur = - effet & - durée
inhibiteur = + effet (& + toxicité)
v
inducteur: on doit augmenter la dose
inhibiteur: on doit diminuer la dose
inhibition enzymatique a quel effet sur CYP450
le détruit OU diminue sa synthèse OU forme des complexes inactifs avec lui
produits naturels tendent à inhiber ou à induire CYP450
inhiber
jus de pamplemousse / pomelo / oranges de Séville / caramboles agit comment dans la prise de certains méd
flavonoïdes dedand inhibent CYP3A4 intestinal
DONC moins de biotransformation, d’élimination, plus de mol disponibles pour faire leur effet: augmente la toxicité
3 jours après un seul verre de jus pour que ça redevienne normal
principales rxn phase 2
- conjugaison à aa
- conjugaison au glutathion
- glucuronidation
- méthylation
- acétylation
- sulfonation
principaux inhibiteurs CYP450
méd
patho (insuf, infex, maladie foie)
produits naturels
enzymes de ces rxn phase 2 :
a. glucuronidation
b. sulfonidation
c. acétylation
d. méthylation
e. conjugaison aa
f. conjugaison glutathion
a. UDO-gluconyl transférase (UDP-GT)
b. sulfotransférase
c. arylamine-N-acétyltransférase
d. méthyltransférase
e. acyl-coA transférase
f. glutathion-s-transférase (GST)
pq c’est le foie qui gère le plus la biotransformation des méd
=> ++ enzymes
=> ++ perfusé: 30% du débit cardiaque qui vient de l’intestin par veine porte ou circulation systémique par l’artère hépatique
unité vitesse d’élimination VS clairance
V élim: masse/temps (qté méd éliminé en X temps)
clairance: volume / temps (vol sang 100% épuré du méd en X temps)
de quoi dépend la V. élim
=> capacité organisme / organe à éliminer une subst
=> concentration plasmatique du méd
que reflète la clairane
capacité à organisme à éliminer méd du sang
=> directement asso à la V. élim
=> indirectement asso à conc. plasmatique
Cl r
clairance rénale ou urinaire
Cl M
clairance métabolique => méd éliminé par biotransformation
Cli
clairance intrinsèque: capacité max organe à épurer substance SANS facteurs limitants
3 facteurs dont dépend la capacité du foie à biotransformer méd
- Q: débit sanguin hépatique (méd au foie)
- activité syst. enzymatique (Clairance intrinsèque)
- liaison du méd aux prot plasmatiques (M-Pp)
clairance intrinsèque associée à quelle constante
Kae: constante affinité pour le système enzymatique envers le substrat
facteurs limitants de la biotransformation
Kap»_space; Kae (plus d’affinité pour prot plasmatique)
Débit si Cli est proche ou supérieure au débit
v ou f
liaison au méd aux Pp est TOUJOURS un facteur limitant de la biotransformation
f
pas si la constante d’affinité au système enzymatique est plus grand que l’affinité pour les Pp (même s’il y en a)
concept méd débit-indépendant
=> méd catalysés lentement par enzymes hépatiques
=> débit plus petit que clairance intrinsèque (qté enzymes)
si Q»_space; Cli: clairance du méd dépend de sa clairance intrinsèque et de sa liaison aux protéines plasmatiques (sa fraction libre et la qté d’enzymes de biotransfo)
concept méd débit-dépendant
=> méd transfo super rapidement par le système enzymatique (Kae & Cli sont grands)
=> nb d’enzymes est vrm pkus important que le débit
si Cli»_space; Q: clairance dépend seulement du débit à l’organe
parmi ces médicaments, lesquels sont débit-indépendant
a. cyclosporine
b. antidépresseur
c. anti-convulsivants
d. anesthésiques locaux
e. théophylline
f. antidiabétique oraux
g. bloqueurs de canaux calciques
c. anti-convulsivants
e. théophylline
f. antidiabétique oraux
les autres sont dépendants:
a. cyclosporine
b. antidépresseur (ISRS)
d. anesthésiques locaux
g. bloqueurs canaux calciques
parmi ces médicaments, lesquels sont débit-dépendant
a. anticoagulants (warfarine)
b. salbutamol
c. AINS
d. benzodiazépines
e. mépéridine
f. licocaïne
g. certains ATB
h. morphine
i. antihypertenseur
b. salbutamol
e. mépéridine
f. licocaïne
h. morphine
i. antihypertenseur
les autres sont indépendants:
- anticoagulants
- ains
- atb
- benzodiazépine
concept effet premier passage
administration orale: méd doit passer à travers plusieurs organes avant de rejoindre la circulation systémique où il pourra spread son effet partout:
intestin => veine porte => foie .. poumons, coeur: dans tous les organes où le méd passe, il subit la biotransformation par les enzymes
résultat: qté qui atteint le circulation sanguine «_space;dose initiale
quel méd est plus affecté par l’effet de premier passage
débit-dépendant pcq ils ont plus de clairance intrinsèque (++ enzymes) et la biotransformation se fait rapidement p/r aux méd débit-indépendants
biodisponibilité
qté de méd qui atteint la circulation systémique
en quel cas la biodisponibilité d’un méd est diminuée
diminue si absorption incomplète du méd ou par l’effet de premier passage
biodisponibilité méd débit-dépendants vs indépendants
dépendant: - biodisponibilité (<50%) pcq + effet premier passage
=> SSC après administration IV > voie orale
indépendant: + biodisponibilité (95%)
=> SSC après administration IV = orale
effets de l’induction, de l’inhibition enzymatique, du changement de liaison aux Pp et du changement de débit des méd débit-indépendants
effet induction et inhibition oui
effet changement liaisons Pp oui
pas d’effet du débit
effets de l’induction, de l’inhibition enzymatique, du changement de liaison aux Pp et du changement de débit des méd débit-indépendants
pas beaucoup d’effet induction / inhibition enzymes
pas d’effet du changement de liaison Pp
effet changement débit oui
v ou f
temps de demi-vie est une constante
v
reflet de la V. élim et Volume de distribution
à quoi sert la T1/2 en clinique
intervalle posologique pour minimiser les fluctuations plasmatiques entre les doses:
intervalle doit être plus petit ou égal à T 1/2
v ou f
en clinique, on considère qu’il n’y a plus de méd dans l’organisme après 7x T 1/2
f
en clinique: 5x
en théorie: 7x
effet augmentation clairance métabolique (vitesse de biotransformation) => métaboliseur rapide
\+ clairance = + élimination => Cmax diminue (on élimine trop vite) => T max diminue (Tmax raccourci pour atteindre nouveau Cmax plus bad) => pente déclin augmente & T 1/2 diminue => SSC diminue (- conc overall) - Emax et toxicité diminuent
effet diminution clairance métabolique (vitesse de biotransformation) => métaboliseur lent
- clairance = - élimination => Cmax augmente => T max augmente => pente déclin diminue & T 1/2 augmente => SSC augmente => Emax & toxicité augmentent
effet d’être métaboliseur lent avec une prodrogue (codéine)
codéine doit se métabolisée en morphine pour être active
=> si métab lent: Cl M diminue: pas métab: pas d’effet
=> si métab rapide: risque toxicité
effet rifampicine sur anovulants
rifampicine est un puissant INDUCTEUR enzymatique donc anovulants trop métabolisés
induction enzymatique = + métab = + clairance = - Cmax = - effet
en quel cas un patient va trouver que la codéine est inutile
métab lent par polymorphisme à 2D6: la codéine ne se transforme pas en morphine
au contraire, chez un métab ultra-rapide: ES, narcotique & dépendance
en quel cas un antidépresseur va être inefficace
métab ultrarapides avec polymorphisme à 2D6
au contraire, c’est trop sédatif pour les métab lent
interaction clarithromycine (inhibiteur) et autre médicament comme cyclosporine
inhibition métab = - clairance = + Cmax & Tmax = + toxicité
augmentation de l’élimination d’un méd débit-indépendant
=> augmentation fraction libre
=> augmentation clairance intrinsèque (enzymes)
augmentation de l’élimination d’un méd débit-dépendant
=> augmentation débit à l’organe
exercice, tabac, alimentation riche en protéine & alcool en qté modérée sont inhibiteur ou inducteur enzymatiques?
INDUCTEURS
- un sportif qui fume = attention, faut que la dose soit assez
induction = + enzymes actives = + métab = + clairance = + élimination = - effet
contraceptifs oraux, antioxydants, vitamines, grandes doses d’alcool et jus de fruits sont inhibiteurs ou inducteurs enzymatiques?
INHIBITEURS
=> attention à la toxicité
v ou f
la plupart des méd débit-indépendant sont basiques
f
acides & fortement liés à l’albumine (Pp) donc
Kp > Kae: moins de clairance intrinsèque: moins de métabolisme
dépendants = bases pas trop liés aux Pp (a-1-glycoprotéine)
pq un patient hypertendu ou angineux aurait une clairance métabolique plus grande
pcq prennent des vasodilatateurs
(inhibiteurs enzyme conversion, bloqueurs canaux calciques, prazosin ou hydralazine)
=> débit hépatique augmente
=> Cl M = Q
je prends des diurétiques, comment ma clairance métabolique est-elle influencée
=> moins de perfusion splanchnique & hépatique
(b-bloquants comme propanolo)
=> moins de Q = moins de clairance = attention dosage pour toxicité
effet d’âge avancé sur clairance
=> qté & activité des enzymes du CYP450 diminuent
=> débit cardiaque diminue
=> perfusion hépatique diminue
=> diminution albumine plasmatique : + fraction libre
moins de clairance pour méd débit-dépendants
possiblement + de clairance pour méd débit -indépendants à cause de moins d’albumine (+fp)
capacité du nouveau-né à métaboliser
=> pas trop cap de conjugaison & rxn phase 2 plus lentes
effet cirrhose foie sur clairance
diminue clairance méd débit-indépendant (pcq Cl i diminue)
diminue aussi clairance des méd dépendants si la perfusion est réduite
albumine atteinte (diminuée): + de fraction libre: joue sur clairance des indépendants
effet maladies infectieuses et inflammatoires sur biotransformation
réduction qté enzymes de phase 1:
=> oxydation des mé débit-indépendant diminuée
effet insuf respiratoire et hypoxie aiguë sur biotransformation
- qté et activité des enzymes CYP450 & N-acétyltransférase: affecte méd débit-indépendants
