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PHARMACOLOGIE > Biotransformation > Flashcards

Biotransformation Flashcards

1
Q

v ou f

quand on parle d’élimination médicamenteuse, on parle d’un process réversible

A

f

irréversible

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2
Q

2 ways de faire de l’élimination médicamenteuse

A
  1. biotransformation => métabolisme

2. excrétion

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3
Q

principe global biotransformation

A

catabolisme & anabolisme
=> on utilise des enzymes pour modifier le méd et le rendre plus hydrosoluble
=> méd ne peut plus s’accumuler

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4
Q

différence excrétion et biotransformation

A

biotrans: on modifie l’entité chimique du méd

excrétion: on élimine le méd sans le changer (par reins, foie/bile, poumons)

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5
Q

pq ce ne sont pas tous les méd qui sont directement excrétés dans l’urine ou autres sécrétions corporelles sous leur forme inchangée

A

seuls ceux hydrosolubles peuvent faire ça

=> majorité des méd sont liposolubles et ne le peuvent pas! ils doivent donc être biotransformés

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6
Q

organes qui font la biotransformation

A

1: FOIE!! enzymes dans le RE des hépatocytes

mais aussi poumons, syst GI, cerveau, reins …

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7
Q

2 caractéristiques principales des enzymes de biotransformation dans les hépatocytes

A
  1. spécificité limitée

2. grand pouvoir d’adaptation

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8
Q

v ou f

c’est possible qu’un méd, après son métabolisme est plus actif que le composé d’origine

A

v
=> contraire aussi vrai: composé final moins réactif

pcq on joue sur la structure chimique, on joue sur l’activité pharmacologique

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9
Q

rxn de phase 1

A

ajout d’un groupe polaire aux mol liposolubles

  • OH
  • NH2
  • SH
  • COOH
OU 
exposer un groupement déjà là avec des rxn 
- OXYDATION 
- RÉDUCTION 
- HYDROLYSE
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10
Q

rxn phase 2

A

CONJUGAISON: liaison covalente entre substrat et cofacteur

ajout mol endogène ++ polaire

  • acide sulfurique
  • acide glucuronique
  • glutathion

par intermédiaire de cofacteurs pour greffer ces trucs là aux gr. ajoutés ou exposés par enzymes de phase 1

but = former un complexe + faf à éliminer dans l’eau

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11
Q

v ou f

rxn phase 2 est tjrs après rxn phase 1

A

f
certains ont juste pas de phase 1: MORPHINE
et d’autres font 2 avant 1

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12
Q

enzyme principale rxn phase 1

A

cytochrome P450 (CYP450)
=> superfamille d’hémoprotéine sur la mb lipophile du RE
=> permet de transfo ++ méd liposolubles pour faciliter leur excrétion

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13
Q

d’où vient le nom de CYP450

A

sa forme réduite = Fe2+

  • peut lier CO
  • Fe2+ + CO = complexe qui absorbe la lumière à 450 nm
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14
Q

de quoi est formé le CYP450

A
  • hémoprotéine hydrophobe

- système de support: NADPH donne é via flavoprotéine NADPH-CYP450-réductase

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15
Q

cycle catalytique CYP450

A

boucle oxydoréduction:

  1. liaison substrat au site catalytique
  2. flavoprotéine réductase réduit Fer en Fe2+
  3. formation complexe RH-Fe2+-O2
  4. libération substrat oxydé
  5. retour état basal CYP450
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16
Q

types de rxn où est impliqué CYP450

A
  • N-déalkylation
  • O-déalkylation
  • S-Oxydation
  • Désamination
  • Hydrolylation aromatique
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17
Q

prodrogue

A

méd qui doit être biotransformé par CYP450 pour être activé:

codéine (inactif) => morphine (actif) par déméthylation

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18
Q

acétaminophène métabolisée par CYP450

A

glucuronidé & sulfaté: métabolite actif est un COMPOSÉ TOXIQUE (hépatotoxique) => NAPQI

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19
Q

interaction boire bcp alcool et acétaminophène

A

acétaminophène glucuronidé & sulfaté par enzymes phase 2

alcool induit CYP2E1 => + dose biotransformée => + NAPQI produit

glutathion neutralise normalement le NAPQI mais si y’en a trop c’est impo => toxicité

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20
Q

2 façon d’avoir de la toxicité par biotransformation (ex acétaminophène)

A
  1. voies de rxn phase 2 bloquées

2. induction d’un complexe (CYP2E1)

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21
Q

v ou f

+ de 130 isoformes du CYP450

A

v

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22
Q

protéines CYP1A1 & CYP1A2 nous dit quoi par leur nom

A
  1. même famille (CYP1) donc 40% de similarité entre les 2 séquences protéiques
  2. même sous-famille (A): plus de 55% de similarité entre séquences prot
  • si entre 40-55% de similarité: sous-famille différente: CYP1A & CYP1B
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23
Q

v ou f

on retrouve une répartition égale de tous les isoformes de CYP450 dans les hépatocytes

A

f

pas en qté égale

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24
Q

4 isoformes du CYP450 importants

A

CYP3A4 / CYP3A5 / CYP3A7
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6

isoforme capitale: 3A4 => sous-famille 3A métabolise plus de 60% des méd prescrits

=> chaque isoforme biotransforme plusieurs substrats

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25
Q

isoforme qui a les substrats suivants:

  • ibuprofène
  • warfarine
  • coumadin
  • tolbutamide
  • phenytoin
  • glipizide
  • losartan
A

CYP 2C9

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26
Q

isoforme qui a les substrats suivants:

  • naproxène
  • diazépam
  • oméprazole
A

CYP 2C19

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27
Q

isoforme qui a les substrats suivants:

  • antidépresseurs tricycliques
  • CODÉINE
  • b-bloqueurs
  • agents antiarithmérique
  • antipsychotiques
  • ISRS
  • opioïdes
A

CYP 2D6

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28
Q

isoforme qui a les substrats suivants:

  • ACÉTAMINOPHÈNE
  • COCAÏNE
  • WARFARINE
  • STÉROÏDES
  • TESTOSTÉRONE
  • aminopyrine
  • amiodarone
  • amprénavir
  • cyclophosphamide
  • cyclosporine
  • diltiazem
  • érythromycine
  • indinavir
  • lidocaïne
  • losartan
  • midazolam
  • oméprazone
  • paclitaxel
  • PROGESTÉRONE
  • quinidine
  • terfénadine
  • vérapamil
A

CYP 3A4

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29
Q

inducteurs 2C9 & 2C19

A

barbituriques

rifampicine

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30
Q

inhibiteur 2C9

A

sulfaphénazole

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31
Q

inhibiteur 2C19

A

fluconazole

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32
Q

inducteur 3A4

A 
barbituriques
rifampicine  
pregnenolone...
dexaméthasone 
carbamazépine

=> induction par transcription accrue ARNm

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33
Q

inhibiteurs 3A4

A

kétoconazone

gestodène

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34
Q

façon d’induire l’expression protéique et l’activité de CYP450

A
  1. exposition répétée et prolongée d’une subst:
    - diminue la dégradation CYP450
    - augmente l’expression de CYP450
  2. substance inductrice
    + fréquent que l’augmentation de l’activité enzymatique = augmente biotransformation = diminution intensité effet ou durée d’action : ajustement de la dose à la hausse nécessaire
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35
Q

v ou f

induction enzymatique se manifeste très rapidement

A

f
prend du temps genre ++ sem (7-10 jours)
=> on doit encourager la transcription

36
Q

v ou f
la majorité du temps
inducteur = - effet & - durée
inhibiteur = + effet (& + toxicité)

A

v

inducteur: on doit augmenter la dose
inhibiteur: on doit diminuer la dose

37
Q

inhibition enzymatique a quel effet sur CYP450

A 
le détruit 
OU
diminue sa synthèse 
OU 
forme des complexes inactifs avec lui
38
Q

produits naturels tendent à inhiber ou à induire CYP450

A

inhiber

39
Q

jus de pamplemousse / pomelo / oranges de Séville / caramboles agit comment dans la prise de certains méd

A

flavonoïdes dedand inhibent CYP3A4 intestinal

DONC moins de biotransformation, d’élimination, plus de mol disponibles pour faire leur effet: augmente la toxicité

3 jours après un seul verre de jus pour que ça redevienne normal

40
Q

principales rxn phase 2

A
  • conjugaison à aa
  • conjugaison au glutathion
  • glucuronidation
  • méthylation
  • acétylation
  • sulfonation
41
Q

principaux inhibiteurs CYP450

A

méd
patho (insuf, infex, maladie foie)
produits naturels

42
Q

enzymes de ces rxn phase 2 :

a. glucuronidation
b. sulfonidation
c. acétylation
d. méthylation
e. conjugaison aa
f. conjugaison glutathion

A

a. UDO-gluconyl transférase (UDP-GT)
b. sulfotransférase
c. arylamine-N-acétyltransférase
d. méthyltransférase
e. acyl-coA transférase
f. glutathion-s-transférase (GST)

43
Q

pq c’est le foie qui gère le plus la biotransformation des méd

A

=> ++ enzymes
=> ++ perfusé: 30% du débit cardiaque qui vient de l’intestin par veine porte ou circulation systémique par l’artère hépatique

44
Q

unité vitesse d’élimination VS clairance

A

V élim: masse/temps (qté méd éliminé en X temps)

clairance: volume / temps (vol sang 100% épuré du méd en X temps)

45
Q

de quoi dépend la V. élim

A

=> capacité organisme / organe à éliminer une subst

=> concentration plasmatique du méd

46
Q

que reflète la clairane

A

capacité à organisme à éliminer méd du sang
=> directement asso à la V. élim
=> indirectement asso à conc. plasmatique

47
Q

Cl r

A

clairance rénale ou urinaire

48
Q

Cl M

A

clairance métabolique => méd éliminé par biotransformation

49
Q

Cli

A

clairance intrinsèque: capacité max organe à épurer substance SANS facteurs limitants

50
Q

3 facteurs dont dépend la capacité du foie à biotransformer méd

A
  1. Q: débit sanguin hépatique (méd au foie)
  2. activité syst. enzymatique (Clairance intrinsèque)
  3. liaison du méd aux prot plasmatiques (M-Pp)
51
Q

clairance intrinsèque associée à quelle constante

A

Kae: constante affinité pour le système enzymatique envers le substrat

52
Q

facteurs limitants de la biotransformation

A

Kap&raquo_space; Kae (plus d’affinité pour prot plasmatique)

Débit si Cli est proche ou supérieure au débit

53
Q

v ou f

liaison au méd aux Pp est TOUJOURS un facteur limitant de la biotransformation

A

f

pas si la constante d’affinité au système enzymatique est plus grand que l’affinité pour les Pp (même s’il y en a)

54
Q

concept méd débit-indépendant

A

=> méd catalysés lentement par enzymes hépatiques
=> débit plus petit que clairance intrinsèque (qté enzymes)

si Q&raquo_space; Cli: clairance du méd dépend de sa clairance intrinsèque et de sa liaison aux protéines plasmatiques (sa fraction libre et la qté d’enzymes de biotransfo)

55
Q

concept méd débit-dépendant

A

=> méd transfo super rapidement par le système enzymatique (Kae & Cli sont grands)
=> nb d’enzymes est vrm pkus important que le débit

si Cli&raquo_space; Q: clairance dépend seulement du débit à l’organe

56
Q

parmi ces médicaments, lesquels sont débit-indépendant

a. cyclosporine
b. antidépresseur
c. anti-convulsivants
d. anesthésiques locaux
e. théophylline
f. antidiabétique oraux
g. bloqueurs de canaux calciques

A

c. anti-convulsivants
e. théophylline
f. antidiabétique oraux

les autres sont dépendants:

a. cyclosporine
b. antidépresseur (ISRS)
d. anesthésiques locaux
g. bloqueurs canaux calciques

57
Q

parmi ces médicaments, lesquels sont débit-dépendant

a. anticoagulants (warfarine)
b. salbutamol
c. AINS
d. benzodiazépines
e. mépéridine
f. licocaïne
g. certains ATB
h. morphine
i. antihypertenseur

A

b. salbutamol
e. mépéridine
f. licocaïne
h. morphine
i. antihypertenseur

les autres sont indépendants:

  • anticoagulants
  • ains
  • atb
  • benzodiazépine
58
Q

concept effet premier passage

A

administration orale: méd doit passer à travers plusieurs organes avant de rejoindre la circulation systémique où il pourra spread son effet partout:

intestin => veine porte => foie .. poumons, coeur: dans tous les organes où le méd passe, il subit la biotransformation par les enzymes

résultat: qté qui atteint le circulation sanguine &laquo_space;dose initiale

59
Q

quel méd est plus affecté par l’effet de premier passage

A

débit-dépendant pcq ils ont plus de clairance intrinsèque (++ enzymes) et la biotransformation se fait rapidement p/r aux méd débit-indépendants

60
Q

biodisponibilité

A

qté de méd qui atteint la circulation systémique

61
Q

en quel cas la biodisponibilité d’un méd est diminuée

A

diminue si absorption incomplète du méd ou par l’effet de premier passage

62
Q

biodisponibilité méd débit-dépendants vs indépendants

A

dépendant: - biodisponibilité (<50%) pcq + effet premier passage
=> SSC après administration IV > voie orale

indépendant: + biodisponibilité (95%)
=> SSC après administration IV = orale

63
Q

effets de l’induction, de l’inhibition enzymatique, du changement de liaison aux Pp et du changement de débit des méd débit-indépendants

A

effet induction et inhibition oui
effet changement liaisons Pp oui
pas d’effet du débit

64
Q

effets de l’induction, de l’inhibition enzymatique, du changement de liaison aux Pp et du changement de débit des méd débit-indépendants

A

pas beaucoup d’effet induction / inhibition enzymes
pas d’effet du changement de liaison Pp
effet changement débit oui

65
Q

v ou f

temps de demi-vie est une constante

A

v

reflet de la V. élim et Volume de distribution

66
Q

à quoi sert la T1/2 en clinique

A

intervalle posologique pour minimiser les fluctuations plasmatiques entre les doses:

intervalle doit être plus petit ou égal à T 1/2

67
Q

v ou f

en clinique, on considère qu’il n’y a plus de méd dans l’organisme après 7x T 1/2

A

f
en clinique: 5x
en théorie: 7x

68
Q

effet augmentation clairance métabolique (vitesse de biotransformation) => métaboliseur rapide

A 
\+ clairance = + élimination 
=> Cmax diminue (on élimine trop vite)
=> T max diminue (Tmax raccourci pour atteindre nouveau Cmax plus bad) 
=> pente déclin augmente & T 1/2 diminue
=> SSC diminue (- conc overall) 
- Emax et toxicité diminuent
69
Q

effet diminution clairance métabolique (vitesse de biotransformation) => métaboliseur lent

A 
- clairance = - élimination 
=> Cmax augmente
=> T max augmente
=> pente déclin diminue & T 1/2 augmente
=> SSC augmente 
=> Emax & toxicité augmentent
70
Q

effet d’être métaboliseur lent avec une prodrogue (codéine)

A

codéine doit se métabolisée en morphine pour être active
=> si métab lent: Cl M diminue: pas métab: pas d’effet
=> si métab rapide: risque toxicité

71
Q

effet rifampicine sur anovulants

A

rifampicine est un puissant INDUCTEUR enzymatique donc anovulants trop métabolisés
induction enzymatique = + métab = + clairance = - Cmax = - effet

72
Q

en quel cas un patient va trouver que la codéine est inutile

A

métab lent par polymorphisme à 2D6: la codéine ne se transforme pas en morphine

au contraire, chez un métab ultra-rapide: ES, narcotique & dépendance

73
Q

en quel cas un antidépresseur va être inefficace

A

métab ultrarapides avec polymorphisme à 2D6

au contraire, c’est trop sédatif pour les métab lent

74
Q

interaction clarithromycine (inhibiteur) et autre médicament comme cyclosporine

A

inhibition métab = - clairance = + Cmax & Tmax = + toxicité

75
Q

augmentation de l’élimination d’un méd débit-indépendant

A

=> augmentation fraction libre

=> augmentation clairance intrinsèque (enzymes)

76
Q

augmentation de l’élimination d’un méd débit-dépendant

A

=> augmentation débit à l’organe

77
Q

exercice, tabac, alimentation riche en protéine & alcool en qté modérée sont inhibiteur ou inducteur enzymatiques?

A

INDUCTEURS
- un sportif qui fume = attention, faut que la dose soit assez

induction = + enzymes actives = + métab = + clairance = + élimination = - effet

78
Q

contraceptifs oraux, antioxydants, vitamines, grandes doses d’alcool et jus de fruits sont inhibiteurs ou inducteurs enzymatiques?

A

INHIBITEURS

=> attention à la toxicité

79
Q

v ou f

la plupart des méd débit-indépendant sont basiques

A

f
acides & fortement liés à l’albumine (Pp) donc
Kp > Kae: moins de clairance intrinsèque: moins de métabolisme

dépendants = bases pas trop liés aux Pp (a-1-glycoprotéine)

80
Q

pq un patient hypertendu ou angineux aurait une clairance métabolique plus grande

A

pcq prennent des vasodilatateurs
(inhibiteurs enzyme conversion, bloqueurs canaux calciques, prazosin ou hydralazine)
=> débit hépatique augmente
=> Cl M = Q

81
Q

je prends des diurétiques, comment ma clairance métabolique est-elle influencée

A

=> moins de perfusion splanchnique & hépatique
(b-bloquants comme propanolo)
=> moins de Q = moins de clairance = attention dosage pour toxicité

82
Q

effet d’âge avancé sur clairance

A

=> qté & activité des enzymes du CYP450 diminuent
=> débit cardiaque diminue
=> perfusion hépatique diminue
=> diminution albumine plasmatique : + fraction libre

moins de clairance pour méd débit-dépendants
possiblement + de clairance pour méd débit -indépendants à cause de moins d’albumine (+fp)

83
Q

capacité du nouveau-né à métaboliser

A

=> pas trop cap de conjugaison & rxn phase 2 plus lentes

84
Q

effet cirrhose foie sur clairance

A

diminue clairance méd débit-indépendant (pcq Cl i diminue)

diminue aussi clairance des méd dépendants si la perfusion est réduite

albumine atteinte (diminuée): + de fraction libre: joue sur clairance des indépendants

85
Q

effet maladies infectieuses et inflammatoires sur biotransformation

A

réduction qté enzymes de phase 1:

=> oxydation des mé débit-indépendant diminuée

86
Q

effet insuf respiratoire et hypoxie aiguë sur biotransformation

A
  • qté et activité des enzymes CYP450 & N-acétyltransférase: affecte méd débit-indépendants

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