Cours 5 Flashcards
3 trucs qu’on étudie en pharmacodynamique
- concentration méd au site d’action
- liaison pop récepteur dans un tissu donné
- effets biologiques (thérapeutiques & indésirables)
v ou f
le poison et les produits de santé naturels sont tous deux autant des agents pharmacologiques 1
oui agent pharmaco 1 = modif fonctions bio de l'organisme: - méd - drogues - prod santé naturels - agents bio (AC monoclonaux) - poisons
agents pharmacologiques 2
- neuromédiateurs / neurotransmetteurs
- hormones
- autacoïde ou hormones locales
parmi les agents suivants, lesquels sont des autacoïdes (hormones locales)
a. histamine
b. noradrénaline
c. adrénaline
d. prostanoïdes
e. NO
f. corticostéroïdes
g. GABA
h. acétylcholine
a. oui
b. non => nT
c. non => hormones dans sang
d. oui (prostaglandines & thromboxane)
e. oui
f. non => hormones dans sang
g. non => nT
h. non => nT
donc: a / d / e
3 palliers analgésiques pour le traitement de la douleur
- non-opioïdes
- opioïdes faibles
- opioïdes forts
tramadol & tapentadol sont des:
- non-opioïdes
- opioïdes faibles
- opioïdes forts
- opioïdes faibles
tylenol et advil (acétaminophène et ibuprofène AINS) sont des:
- non-opioïdes
- opioïdes faibles
- opioïdes forts
- non-opioïdes
ex opioïdes forts
- morphine
- méthadone
- hydromorphone
- fentanyl
v ou f
codéine considérée comme un opioïde fort
f => faible mais c’est son métabolite morphine qui a un effet analgésique et c’est un fort
v ou f
si la douleur persiste après l’utilisation d’opioïdes faibles, on peut utiliser des adjuvants et des non-opioïdes pour aider
v
v ou f
tous les opioïdes ont des interactions avec des récepteurs différents qui produise un effet analgésique commun
f
tous agissent en STIMULANT le récepteur µ opioïde
Efficacité (opioïde fort vs faible)
maximum d’analgésie que ça peut amener
Puissance
quantité minimale pour avoir un effet:
ex fentanyl a besoin d’une vrm plus petite dose que hydromorphone et morphine
v ou f
fentanyl est 100x plus puissant que la morphine
& la morphine est 5x plus puissante que l’hydromorphone
f
fentanyl (100x) > hydromorphone (5x) > morphine
0.1 mg vs 2 mg vs 10 mg pour avoir le même effet
corpora non agunt nisi fixata
agents pharmaco n’agissent pas s’ils ne se fixent pas à des protéines (substances réceptives)
dispositif expérimental pharmaco
bain d’organes/de rissus: supeerfusion de tissus avec sol physiologique à des conc données d’un agoniste
& appareil pour mesurer les réponses au fur et à mesure (comment le tissu s’étire et change plus on injecte de subst)
v ou f
Emax = mesure de l’efficacité
Ce 50 = mesure puissance
v
Ce 50 = conc efficace à 50% de l’effet max
** plus Ce est à gauche dans la distribution log, plus on a de puissance
v ou f
dans une courbe conc-réponse semi-logarithmique, le fentanyl et la morphine auraient le même plateau (Emax) mais la morphine aurait un Ce50 plus à gauche
f
oui même Emax pcq ils ont la même efficacité (opioïdes forts) mais ce serait le fentanyl qui serait plus à gauche pcq plus puissant
v ou f interaction agoniste (A) et récepteur (R) est irréversible
f
réversible: pas une liaison covalente
en quel cas l’interaction agoniste (A) et récepteur (R) est soumise à la loi d’action de masse
à l’équilibre
loi d’action de masse
k1 x [A] x [R] = k-1 x [A-R]
constante cinétique d’association x conc agoniste x conc récepteur = constante cinétique de dissociation x conc agoniste lié au récepteur
selon la loi d’action de masse, que produit l’augmentation de la concentration d’agoniste [A] sur le nb de récepteurs occupés
augmente proportionnellement
+[A] = +[A-R]
au contraire, si on a moins d’agoniste libre, on favorise le détachement de l’agoniste du récepteur
v ou f
si on augmente Ka, on augmente la conc d’agoniste [A] et de récepteurs [R] non liés
*Ka = constante association
f => augmente [A-R]
c’est inversement prop à [A] x [R]
résultat d’augmenter Kd (constante de dissociation)
[A] x [R] augmente et [A-R] diminue
l’intensité de l’effet bio en réponse à l,agoniste A est proportionnelle à quoi
nb de récepteurs occupés (+ récepteurs occupés = + effet)
v ou f
si on augmente Rt (nb de récepteurs total) mais pas [A-R], on augmetne l’efficacité
f
+ Rt = - Ea
Ea = aA x Emax x [E-R] / [Rt]
v ou f
Rt est une propriété spécifique au tissu
v
plus ça augmente, plus l’efficacité diminue
activité agoniste (aA)
propriété de l’AGONISTE
=> plus ça augmente, plus l’efficacité augmente.
Quand l’agoniste lie le récepteur, il change la conformation du R d’inactif à R* actif
c’est donc la capacité à l’agoniste de causer le changement de conformation soit à 100% ou partiellement
stimulus qui déclenche la cascade de réponse biologique
R*: le récepteur qui a changé sa conformation après avoir bind avec l’agoniste
=> occasionne la transduction cellulaire & la réponse biologique
agoniste complet
aA = 1 : il passe de R à R* complètement
stabilise R* (récepteur occupé actif)
agoniste partiel
0 < aA < 1 : change R mais pas complètement
stabilisation incomplète de la config active du récepteur
v ou f
noradrénaline est un agoniste pour prot G
v
entraîne le changement de conformation qui détache une sous-unité: Gs,a qui stimule l’adénylate cyclase (AC), produit le 2nd messager (AMPc) et déclenche la signalisation
ATP => AMPc & IPP => activation enzyme PKA
effet d’une activité constitutive sur GPCR
transition spontanée R => R*: entraîne dissociation sous-unités Gs & stimulation AC
(et ensuite prod d’AMPc et IPP)
Emax d’un agoniste complet
élevé: max récepteurs exprimés et signalisation que le tissu peut générer
donne au tissu le max de ce qu’il peut donner comme réponse
Emax d’un agoniste partiel
limité p/r capacités du tissu => récepteurs & signalisation pas exprimés au max
interaction agonisme partiel et agonisme complet
partiel agit comme antagoniste: prend sa place même s’il n’est pas aussi bon
antagoniste neutre => aka “pur”
aA = 0 : pas de changement R=> R*
activité intrinsèque nulle
=> occupe le R mais n’induit pas de transition vers la configuration active
antagonisme pcq il prend la place au site de liaison d,un agoniste complet/partiel
agoniste inverse
aA < 0
tend à stabiliser le R dans sa config inactive
=> peut être inverse complet ou partiel (inactive complètement à 0 ou pas totalement)
=> pour qu’il fonctionne, le R doit être capable de R=> R* spontanément (sans devoir être stimulé par l’agoniste)
=> présente une activité constitutive/basale
v ou f
activité constitutive est à 60% de l’activité max de la voie de signalisation
f
40%
=> même sans agoniste, on a une activité basale ce qui veut dire que le récepteur change spontanément de configuration vers une forme active
v ou f
agoniste inverse stimule l’activité basale
f
l’inhibe, la diminue
interaction agoniste inverse et agoniste complet
agoniste inverse agit comme une antagoniste
3 options thérapeutiques pour pop vulnérables aux troubles de conso d’opioïdes
- abstinence
- tx entretien par buprénorphine-naloxone
- tx entretien pa méthadone
v ou f
méthadone est un agoniste partiel et demi-vie longue
f
complet avec demi-vie plasmatique longue
v ou f
buprénorphine est un agoniste partiel avec longue demi-vie
v
v ou f
naloxone est un antagoniste pur avec longue demi-vie
f
antagoniste pur avec courte demi-vie
équivalence fentanyl, méthadone, morphine et hydromorphone à doses équianalgésiques (pour même effet par voie parentérale)
0.1 mg fentanyl
=> 0.5-1 mg méthadone
=> 2mg hydromorphine
=> 10 mg morphine
différence en terme de PUISSANCE mais même EFFICACITÉ: ce sont tous des agonistes complets, opioïdes forts
équivalence buprénorphine et morphine
25x plus puissant que la morphine:
il en faut 0.4 mg vs 10mg de morphine
v ou f
un agoniste partiel a un Emax moins marqué qu’un agoniste complet
v
ex buprénorphine plafonne pour les effets de dépression respi, sédatif et euphorisant
voie d’admin buprénorphine
très lipophile donc on peut la donner buccale, sublingale, transdermique
voie d’admin naloxone
intramusculaire ou intra-nasale
=> premier passage foie si admin orale
=> faible biodispo voie sublinguale
but naloxone
prévient dépression respiratoire en cas d’OD aux OPIOÏDES (aka ça marche pas avec la coke)
but association buprénorphine-naloxone
en prenant la drogue, tu prends l’antagoniste en même temps => préviens l’abus
- commence le sevrage dès l’injection de la drogue pour décourager à la consommation
où se fait la rxn affective à la douleur
cortex limbique
où se fait la rxn sensitive à la douleur
cortex somato-sensitif: détermine la localisation, l’intensité et la qualité de la douleur (pression, coupure…)
v ou f
les opioïdes affectent principalement la rxn sensitive de la douleur (cortez somato-sensitif)
f
les 2 affectif et sensitif
action neuro d’un agoniste opioïde
- lie à un récepteur µ opioïde (prot G à 7 passages intermembranaires)
- effets en inhibant la transmission synaptique:
- inhibe conductance au Ca2+ pré-synaptique
- active conductance au K+ post-synaptique
fentanyl
agoniste complet synthétique
- intramusculaire / intrathécale (spinale) / transdermique (patch)
méthadone
agoniste complet synthétique
- per os => ORALE
v ou f
demi-vie méthadone est plus courte que morphine
f
plus longue => variable entre 15-40h
Dilaudid est le nom commercial de quoi
hydromorphone
hydromorphone
agoniste complet semi-synthétique
- orale / intramusculaire / sous-cutané
sulfate de morphine
agonisme complet
- injection sous-cutanée / intrathécale / orale
v ou f
avec une admin intrathécale de morphine, le malade “contrôle” lui-même le dosage
v
pompe auto-contrôlée par le malade
particularité de l’admin orale de morphine
préparations à libération graduelle
codéine
opioïde NATUREL
prodrogue => effet dépend de sa transfo en morphine
- orale en asso avec acétaminophène ou aspirine (Atasol & Empracet)
v ou f
on absorde mieux la morphine par voie orale que la codéine
f
contraire
oxycodone
agoniste complet semi-synthétique
=> OXYCONTIN & OXYNEO
=> 2x plus puissant que morphine
buprénorphine
agoniste opioïde partiel à T 1/2 prolongée
- transdermique / sublinguale / buccale
tramadol
agoniste mixte faible *agit par d’autres voies nerveuses
- action centrale
opioïde qui inhibe recapture sérotonine (ISRS) et noradrénaline
tramadol
EI opioïdes
- dépression respi
- dépression SNC
- constipation (inhibition contraction ¢ muscle lisse)
- dépendance
cmt on mesure le niveu de dépendance
=> intensité du S. sevrage après l’arrêt/ diminution de la prise
effets s. sevrage
RU EUPHORIA:
- humeur dysphorique
- insomnie
- anxiété
- irritabilité
- nausées
- vomissements
- diarrhée
- piloérection
- crampes muscu & abdo
- sudation
- tachycardie
- hypertension artérielle
pendant X jours selon le degré de dépendance
accoutumance
tolérance => on doit toujurs augmenter les doses pour avoir un effet pcq il y a une perte progressive de sensibilité au méd
mécanisme de désensibilisation (tolérance)
prot qui assure la désensibilisation = Barr = arrestines
- stimulation continue récepteurs
- activation kinases couplées aux prot G (GRK) & kinases des 2nd messagers (PK)
- phosphorylation des boucles intra¢ & liaison B-arrestines
- découplage R & voie signalisation
- internalisation R
- dégradation protéolytique des R par lysosomes
- de R exprimés à la surface mb & possible recyclage R internalisés à la surface
EN GROS:
Exposition aiguë:
1. coupe récepteur de sa voie de signalisation
2. récepteur internaliser: pas à la surface donc pas activable
3. dégradation protéolytique des récepteurs par lysosomes
Exposition chronique:
- douleur contourne l’action des récepteurs (nouveau chemin)
- corps contre-régule la prise d’opioïde
tolérance aux opioïdes agonistes avec exposition aiguë
=> aiguë si on parle d’expo à toutes les minutes ou heures
la réponse fonctionnelle diminue pcq les R se désensibilisent
tolérance aux opioïdes agonistes avec exposition chronique
chronique si c’est tous les jours ou semaines
la réponse fonctionnelle diminue pcq ya de la contre-régulation via d’autres circuits neuronaux ou des mécanismes de signalisation différents
ex adaptation physiologique à expo soutenue des opioïdes
moins d’inhibition par les voies descendantes noradrénergiques (NA) & sérotoninergiques (5-HT)
(normalement, ils projettent du tronc cérébral aux interneurones opioïdes inhibiteurs dans la corne dorsale)
v ou f
on utilise des opioïdes à petite demi-vie pour la phase aiguë de détox ou prog maintien à long terme de toxicomanes
f
longue demi-vie: méthadone et buprénorphine
tx de maintien et détox par méthadone
2-3x / jour pour phase désintox
1x / jour pour tx maintien
v ou f
le risque d’EI en OD de la buprénorphine est plus élevé qu’avec de la méthadone
f
moins pcq c’est un agoniste partiel vs complet pour méthadone
MAIS S. sevrage peut être super intense chez un addict d’agoniste complet
v ou f
ceci est un bon ordre de T 1/2:
héroïne > morphine > naloxone > méthadone > buprénorphine
f
héroïne (5min) > naloxone (30-60min) > morphine (2-4h) > méthadone (24-36h) > buprénorphine (24-60h)
pq héroïne c’est dangereux
courte demi-vie (5min) => on prend par IV et c’est rapide ça fait un high euphorisant
=> après chaque prise, on est proche du niveau d’intox / OD
=> retombent rapidement en état de sevrage => crave
pq on utilise des opioïdes à longue demi-vie en rehab
pcq ça garde les conc plasmatiques plus stables dans un range sécuritaire, supprime le drop à des niveaux de sevrage donc de crave
v ou f
la meilleure façon de prendre en charge un patient dépendant c’est l’abstinence avec un bon support group
non => s. sevrage est vrm rough donc moins de rétention
méthadone meilleure rétention au programme mais risques OD
buprénarphine-naloxone, meilleure fidélité au tx que par abstinence mais moins que méthadone pcq ça ne supprime pas complètement le craving: par contre, et moins de risque d’OD que méthadone
risques de tx par méthadone pour toxicomanes
c’est mieux pour ceux qui auraient tendance à quit mais risques + de toxicité en OD chez ceux qui consomment d’autres agents dépresseurs du SNC (EtOH, benzodiazépine)
tx préférables pour les usagers d’opioïdes sur ordonnance po qui ont des obligations familiales et professionnelles
buprénorphine
5 grands types de cibles d’agents pharmaco
- récepteurs mb (majorité = GPCR)
- canaux ioniques & transporteurs
- enzymes
- acides nucléiques
récepteur b-adrénergique vs µ-opioïdes
b-adrénergique stimule voie adénylate cyclase via prot Gs (ATP => AMPc => active PKA => réponses dans tissus phosphorylés apr PKA)
VS
µ-opioïdes (récepteurs cannabionoïdes CB1 & dopaminergiques D2) couplés à Gi/o. si stimulés, ils inhibent AC via Gi/o
voie phospho-inositides par quels récepteurs
- a-adrénergiques
- AT-1 (récepteur de l’angiotensine 2)
- cholinergique muscarinique (pour muscles lisses, glandes)
les récepteur de la voie phospho-inositides sont couplés à quoi? comment fonctionne la voie
couplés à phopholipase C (PLC) via Gq
- Agoniste lie récepteur
- récepteur change conformation => Gq activé
- PIP2 active PLC
- PLC => IP3
- IP3 => IP3R
- IP3R bind à la ¢ => libératrion Ca2+ => contractio muscle lisse
que déclenche la stimulation des récepteurs mb à activité tyrosine kinase
voies de signalisation
- croiss & prolif ¢ (voie MAPkinases épidermes/tissus)
sur-activation de la voie de signalisation des facteurs de croissance (activité tyrosine kinase) par cancer pulmonaire
sur-active EGFR ou HER1
=> inhibe l’activité tyrosine kinase par l’erlotinib (Tarceva)
sur-activation de la voie de signalisation des facteurs de croissance (activité tyrosine kinase) par cancer du sein
Surexpression de HER2
=> inhibe l’activité tyrosine kinase par lapatinib (Tykerb)
=> attaque le récepteur par AC trastuzumab (Herceptin)
v ou f
récepteur insuline est de type TK
v
=> signalisation similaire à EGFR: stimule le métabolisme
=> signal pour augmenter le transport de glucose par GLUT-4 dans ¢ musculaires & adipocytes
=> signal pour augmenter stockage glucose (glycogène) dans foie & muscles
perméabilité du R ACh nicotinique (R mb lié à un canal ionique, ionotrope)
Na2+ & K+
perméabilité du R GABA type A (R mb lié à un canal ionique, ionotrope)
Cl-
où trouve-t-on des R. Ach nicotinique
- ganglions automatiques
- jct neuromuscu
qu’entraîne la stimulation du R Ach nicotinique
stimulé par nT acétyl-choline
=> dépol de la mb post-synaptique & excitation
où trouve-t-on des R. GABA type A
partout moelle épinière & cerveau
qu’entraîne la stimulation du R. GABA type A
stimulé par nT GABA (inhibiteur du SNC)
=> entrée Cl-
=> hyperpolarisation mb
=> diminue excitabilité neuronale
que ciblent les benzodiazépines et sédatifs-hypnotiques?
récepteurs GABA type A
que ciblent les anesthésiques locaux dans l’axone des neurones
canal Na+ voltage-dépendant
fermé = repos
dépol => ouverture => entrée Na+
inactivation
les anesthésiques viennent bloquer la conduction dans l’axone en se liant au canal Na+ et en le stabilisant dans sa configuration inactive
les canauc Ca2+ voltage-dépendant sont la cible de quoi
antagonistes des canaux calciques = antihypertenseurs
=> relaxation du muscle lisse vasculaire
action diurétiques
+ excrétion urinaire Na+ et eau
=> get une balance hydrosodée négative
=> utiles pour tx état oedémateux (insuf cardiaque)
=> utiles pour hypertension artérielle
action furosémide (Lasix) : diurétiques de l’anse de Henle
inhibent cotransporteur Na+ - K+ - Cl- dans l’anse
action hydrochlorothiazide: diurétique thiazidique
inhibent cotransporteur Na+-Cl- au tubule distal
où trouve-t-on les récepteurs nucléaires
complexes protéiques dans le cytoplasme
qu’est-ce qui se lient aux récepteurs nucléaires
hormones lipophiles
- cortisol
- aldostérone
- progestérone
- androgènes
- oestrogènes
process signalisation par récepteurs nucléaires
- liaison récepteur-hormone lipophile
- asso de la ss-unité liée à l’hormone avec une autre ss-unité => dimérisation
- complexe entre dans le noyaux ¢
- complexe agit comme facteur de transcription: régule l’expression de gènes (+/-)
action glucocorticoïdes sur récepteur nucléaire dans l’expression des gènes du SI
- diminue expression cytokines pro-inflammatoires comme TNFa, IL-1
- augmente expression lipocortine
action glucocorticoïdes sur récepteur nucléaire dans l’expression des gènes de l,endothélium
diminue expression COX => diminue médiateurs proinflammatoires lipidiques comme: - prostaglandines (PG) - leukotriènes (LT) - platelet activating factor (PAF)
statines sont quel type d’agent pharmaco
enzymes
statines
Inhibiteurs HMG CoA réductase => étape limitante synt cholestérol au foie:
+ de LDL récepteurs à la face externe de la mb hépatique
+ capture du LDL-cholestérol sanguin (bad one) & dégradation
traitement hypercholestérolémie, prévient maladies coronariennes et artérielles athéromateuses
inhibiteurs enzyme conversion angiotensine (IECA)
traitent hypertension et insuf cardiaque en empêchant l’angiotensinogène de devenir angiotensine
- rappel: angiotensine II = hormone qui stimule:
1. contraction muscle lisse vasculaire (liaison à AT-1)
2. sécrétion aldostérone
3. rétention hydrosodée au néphron
4. prolif vasculaire & cardiaque: hypertrophie
actions agents pharmaco agissant sur acides nucléiques
- inhibe synt ADN: méthotrexate
- touche struct ADN: fluoroquinolones
- touche transcript ADN en ARN: cisplatine
- touche traduction ARN en prot: macrolides
action tylenol
=> analgésique et antipyrétique (fièvre)
** pas de cibles tant connues ou incertaines
- atteint SNC
- anti-inf au niveau périph négligeable (COX1 & COX2)
supposition sur action tylenol
- COX-3 dans le SNC (sensible au tyenol)
- module nT noradrénergique & sérotoninergique inhibitrice de la transmission douloureuse centrale
- potentialisation syst opioïde ou endocannabinoïde
antagoniste orthostatique
lie le spot que vise l’agoniste
si surmontable: liaison réversible
si insurmontable: liaison forever (covalente ou bcp bcp d’affinité et cinétique d’attachement lente)
antagoniste allostatique
lie un endroit à distance du site visé par l’agoniste, change la conformation du R donc l’agoniste ne fit plus
