développement de médicament et le criblage à haut débit Flashcards
Nomme 6 types de molécules biologiques thérapeutiques
- Vaccin
- Anticorps
- Peptides
- Protéines
- Enzymes
- Modification génétique
Nomme 3 propriétés «drug-like» des molécules
- Solubilité appropriée (certain degré d’hydrophobicité, logP)
- Activité élevée contre la cible (minimiser les effets sec.)
- Poids moléculaire faibles pour facilité la diffusion
Quelles sont les propriétés «drug-like» estimée selon la règle de cinq de Lipinski?
Pourquoi le nom règle de cinq?
- Pas plus de cinq atomes donneurs de liaison hydrogène
- Pas plus de dix atomes accepteurs de liaison hydrogène
- Masse inférieure à 500 Da
- Coefficient de partition eau-octanol (logP) ne dépassant pas 5 (logP = log ([]octanol/[]eau)
Parce que facteur 5 présent dans chaque règle
Quelles sont les différences entre les molécules de synthèses et les molécules naturelles pour les médicaments?
Synthèse
- Propriétés connues
- analogue facile à synthétiser pour éliminer
un effet indésiré d’une molécule
Naturelle
- Structure souvent complexes
- Ne se conforme pas à la règle de 5 de
Lipinski
- Potentiel de découverte très grand parce que les sources et la diversité de ces molécules sont encore peu explorées
Quelles sont les grandes étapes du cycle de vie d’un médicament?
- Recherche et développement
- Développement du médicament
- Processus d’approbation
- Manufacture
- Mise en marché
- Suivie pour déceler tout effet inattendu
Quelles sont les 5 étapes du développement d’un médicament du point de vue de la FDA?
- recherche et développement
- Des modifications apportées à cette molécule et des études supplémentaires par un cycle d’allers-retours entre modélisation, synthèse chimique et tests biologiques, permettront de l’optimiser et d’identifier une version de cette molécule qui a un intérêt thérapeutique. Cette molécule est alors appelée candidat-médicament, c’est-à-dire une molécule présentant l’activité et la spécificité recherchée (recherche pré-clinique)
- Essais clinique et essai chez l’animal
- FDA review
- ## Suivie du médicament pour problème lié à la sécurité et effets secondaires
Comment commence la recherche et développement d’un nouveau médicament?
le processus de découverte et développement(étape 1) d’un nouveau médicament commence par l’identification d’une cible. Dans un contextemédical, une cible est définie comme étant le site moléculaire où se lie une molécule. En début duprocessus de découverte et développement d’un nouveau médicament, les études visent à identifierune molécule active sur la cible («hit» en anglais). Cette première molécule n’est pas celle qui sera lemédicament en tant que tel mais elle est celle qui servira au développement du médicament
Quelles sont les grandes approches utilisées pour la découverte de nouveaux médicaments?
- Design rationnel (structure 3D de la cible connue)
- Criblage par effet phénotypique
- Recherche de molécule active sur une cible
- Criblage de fragments
- Découverte fortuite (effet secondaire)
- Recherche de la littérature
Qu’est ce qu’une cible?
Le site moléculaire de liaison d’une molécule
Pour l’approche basée sur la cible on assume que la cible est le site d’interaction avec le médicament et que cette interaction a un effet thérapeutique désiré
À quoi peut correspondre une cible?
- Gène
- Produit d’un gène
- Mécanisme moléculaire identifié par des analyses biochimiques, génétiques ou biologiques/physiologiques
- Molécule biologique autre qu’une protéine ou l’ADN/ARN
Que faut-il pour que l’approche basée sur la cible soit possible?
il faut que le ou les mécanismes moléculaires sous-jacents à la maladie ou la condition soient bien connus et caractérisés
Vrai ou faux
Puisque la cible est la plupart du temps une protéine, le site d’interaction présente les caractéristique décrites précédemment pour les sites actifs et allostériques des protéines et des enzymes
Vrai
Vrai ou faux
L’approche basée sur la cible ne se prête pas au criblage à haut débit
Faux
Se prête bien
Pour quoi peut-être utilisée une étape de sélection in silico lors de l’approche basée sur la cible?
utilisée pour filtrer virtuellement les ligands potentiels et réduire la taille de la banque de molécules qui sera réellement criblée à haut débit
Pourquoi l’activité du candidat-médicament ne peut être évalué que de façon in vitro et doit également être évalué in vivo?
une molécule peut se lier fortement à la cible in vitro, mais pourrait pénétrer difficile dans un système biologique (cellulaire, tissulaire ou organisme) ou encore perturber des voies métaboliques. Ces effets ne peuvent être observées dans l’essai in vitro. C’est pourquoi l’activité d’un candidat médicament pour une maladie donnée doit être évaluée dans un modèle (tissus et animal)et en clinique pour détecter les effets secondaires et les problèmes de métabolisme et de toxicité
Quels sont les avantages et/ou limitations de ces techniques pour la recherche de molécules actives sur la cible :
- Criblage à haut débit
-criblage in silico
- Synthèse de novo
- Criblage de fragments
Criblage à haut débit
-> limité par la capacité et le cout du criblage
In silico
-> pas limité par la taille de la banque et la
capacité de criblage
De novo
-> Structure 3D connue
Criblage de fragments
-> Stratégie de recherche de fragments se liant à la cible qui sont assemblée en une molécule de plus grande taille par la suite
Qu’est ce que la pharmacodynamique (PK)
Branche de la pharmacologie qui décrit les effets qu’une molécule produit sur un organisme
Qu’est ce que la pharmacocinétique (PC ou ADME)?
Que veut dire l’acronyme ADME?
étudier le devenir d’une substance contenue dans un médicament après son administration dans l’organisme
A - absorption
D - distribution
M - Métabolisme
E - Excrétion du principe actif et de ses métabolites
Qu’est ce que le criblage à haut débit? Multiplexage? à haut contenu?
Haut débit
- But : trouver des molécules actives sur la cible
- Grande banque de molécule
- Plateforme robotisée
- Nécessite la mise au point d’un essai
Multiplexage
- Suivre un même criblage par plusieurs approches ou sur plusieurs cibles
Haut contenu
- Aspects liés à la pharmacologie examinés avec des systèmes avancés d’imagerie cellulaire
But: identifier des molécules qui modifient le phénotype d’une cellule selon une manière désirée
Un essai doit être ____, ____ et ____. (caractéristiques)
- Spécifique, sensible et reproductible
Vrai ou faux
l’essai peut être qualitatif
Faux
doit être quantitatif
Vrai ou faux
Une campagne de criblage réussie mène à l’identification de 50-100 molécules interagissant avec la cible
Faux, 500-1000
P.16
étudier
Quels paramètres doivent être considérés pour favoriser le succès d’un criblage à haut débit?
- Taille de la banque de molécules
- Coût du criblage par molécule
- Quantité de chaque molécule requise pour les essais vs quantité disponible
- Temps requis pour réaliser l’essai
- La qualité de la correspondance entre les essais in vitro et les prédictions clinique qui peuvent en être tirées
- Taux d’échec attendu
