DENISSSSSSSSSSSSSS2 Flashcards
Cancer serait une maladie ___
personnalisée
3 fonctions des kinases
- Modulation de processus ¢laires fondamentaux (prolifération, apoptose…)
- Altération des kinases, maladies inflammatoires et prolifératives
- Motif cible de prédilection pr inhibiteurs: site de liaison de l’ATP
2 types de tyrosines kinase
Cytosolique : eg : ABL
Membranaires : récepteurs
Rappel RTK (rc avec ativité tyrosine kinase) : 3 domaines
extra¢laire : lien ak ligand
intra¢laire: activité TK
justambr: inhibiteur du domaine TK
Rappel :
Tksignalitiques
- pas de domaine trsmbr
- cytosol
Structures des TK et RTK (2 lobes)
- N-terminal : lie ATP et Mg2+
- C-terminal : boucle d’activation et site de phosphorylation sur résidu tyrosine
Activation RTK (2 étapes)
- dimérisation suite à la liaison du ligand
- Changement de conformation => activation des domaines TK du rc et phospho croisée
Activation des Tksign
- dissociation d’inhib.
- Phospho
- Dimérisation et phospho croisée
Cibles potentielles : RTK mbr et kinases intra¢laires ( 5 joueurs )
PDGF EGF VEGF Angiogénèse Lymphangiogénèse
Cibles potentielles : PDGF
- rc en homo/hétéro de chaines alpha et beta
- ligands en homo/hétéro de chaines A et B
- Tous codés par gènes différents
PDGF A
PDGF B
- reconnait que rc alpha
- reconnait 2 types de rc
PDGF AA => RC AA
PDGF AB => AA et AB
PDGF BB => AA,AB et BB
PDGF et PDGF-R synthétisés par ?
¢ vasculaires, fibroblastes, leucocytes
Effets de PDGF
- Puissant mitogène retrouvé ds les plaquettes et ¢ en état inflammatoire
- Effet angiogénique via une action sur les péricytes
Cibles potentielles:
EGF + congénères
- Ligands monomériques (codés par gènes différents)
- Récepteurs : homo/hétérodimères
- ligand induit un changement de conformation qui stabilise les dimères
Rc
HER1
HER2
HER1 : rc EGF, dimérise avec tous les autres rc HER; - sélectif
Her 2 : pas de ligand connu, rc de dimérisation PREF
Effets
EGF + congénères
- puissants mitogènes
- facteurs de survie ¢laire qui induisent l’expression de plusieurs gènes angiogéniques
Cibles potentielles :VEGF
VEGFA lie sur quoi ?
rc pr angiogénèse
lymphangiogénèse
- Ligands : homo-dimères de VEGF reliées par des liens disulfures
- Monomères de ligands à partir du mm gène
- RC homo/hétéro dimères
- RC codées par gènes différents
- VEGFR1 VEGFR2
- VEGFR1, VEGFR2
- VEGFR2, VEGFR3
Effet VEGF
Stimule : Prolifération, migration, perméabilité vasculaire, Inflammation
inhibe: apoptose
- mm voies de signalisation sont activées par PDGF et EGF
Cibles potentielles:
Angiogénèse : médiateurs et rôles pathologiques
tumeur en hypoxie : libère VEGF => ^ prolifération + migration et perméabilité vasculaire des vaisseaux => migrer vers la tumeur
-inhiber la formation d’un new vaisseau
inhibition de l’angiogénèse => vulnérabiliser les agents pathogènes
Angiogénèse + autres médiateurs ?
- VEGFR1 et VEGFR2 => stimulent croissance ; migration et survie endothéliale
- PDGF stimule la prolifération des péricytes et stabilise ainsi les new capillaires
Lymphangiogénèse
- principalement stimulée par action de VEGFC sur VEGFR3 et action de PDGF sur ¢ endothéliales lymphatiques
- Action du PDF sur macrophage= > formation de métastases
Première preuve de concept en faveur de l’approche ciblée ds tx du cancer
Imatinib
LMC : leucémie myéloide chronique
- ^ leucoytes circulants
- Oligomérisation constitutive de c-ABL via domaine BCR
- 1er cancer associé à une cause génétique
action d’imatinib (gleevec)
inhibiteur de TK c-ABL
=> multiples cibles contribuent à l’effet thérapeutique
-inhibition d’autophos, mapk, akt, inhibe IP release.etc.
Pk on dit que les inhibiteurs de kinases sont sales ?
- Peu sélectifs
- grande variété ds le profil de sélectivité des inhibiteurs
Imatinib a permis de valider quel typ d’approche ?
d’inhiiteurs multi-kinases ds le cancer :
Sunitinib
Sunitinib:
effet antiangiogénique
- métastases pulmonaires
- carcinome rénal
=> grosseur n’a pas réduit de taille ,mais nécrose intertumorale (mort des ¢ ds la tumeur
Résistance possible au sunitib
=> maintien des ¢ en périphérie => croissance possible à partir de l’extérieur vers l’intérieur
Imatinib:
effet anticancéreux via c-kit
+ tox <3 via c-ABL
- diminution de la fraction d’éjection ventriculaire LVEF
- défaillance cardiaque
=> solution : analogue + sélectif
Résistance à imatinib ?
-requiert souvent des thérapies complémentaires pcq lignées résistantes
=> besoin médical non comblé
Mécanismes (5) de résistance à imatinib :
- Induction de pompes d’efflux mbr
- Liaison au prots plasmatiques
- Mutation du site de liaison de l’inhibiteur ( + fréquent)
- Mutations/activation de médiateurs en aval de la cascade de signalisation
- Surexpression de BCR-ABL(fréquent)
Thérapies anti-angiogéniques
- plusieurs inhibiteurs multi-TKs ciblent VEGFR
- inhibition du syst. VEGF => action anti-angiogénique
-SYST VEGF/VEGFR EST UNE CIBLE NON MUTÉ DANS LE CANCER
3 ex de thérapies angiogéniques qui visent VEGF/VEGFR
- gefitinib : bloque la production de VEGF
- Bevacizumab : neutralise VEGF
- Sunitinib : Bloque récepteur de VEGF
Bevacizumab : anticorps monoclonal antiVEGF-A
mécanisme d’Action
cibler l’agoniste plutôt que le récepteur
-agit en combinaison
pr cancer du sein métastatique => controversé : retiré pour cette indication
Nomenclature des anticorps monoclonaux
momab: souris
ximab: chimérique
zumab : humanisé : CDR rats, le reste humain
mumab: juste humain
Thérapie anti-VEGF avec bevacizumab
- combiné ak chimiothérapie : peut augmenter la surive sans progression de tumeur chez des patients avec cancer CRC
- on ignore si AntiVEGF : empeche rechute à long terme
- on pense que Anti-VEGF facilite la livraison des agents chimiothérapeutiqes
tjs combiné pcq => fait juste fragiliser la mbr => laisser les autres tx chimiothérapies pr rentrer
EGF et cancers:
rc HER
HER1/EGFR
HER2
HER3
HER4
Particularités de HER2
prots subissent un changement de conformation lros de la liaison au ligand => essentiel pr dimérisation + activation
HER2/HER 3 ?
Possède signal mitogénique le + fort
HER1 : bmx ?
antiher1 : erbitux
bmx pronostique ds le cancer pulmonaire NSCLC
trop de her1 = >rip
on survie +
HER2 : BMX
antiher 2 :herceptin
pronostique ds cancer sur sein métastatique
trop her2 => rip
Anticorps monoclonal anti-her :
anti-her1 ou anti-her2
mécanisme d’Action
-cibler le rc plutôt que l’agoniste
- inhibe la protéolyse juxtambr (activante) de HER2
- Inhibition de la dimérisation de HER2 aavec un partenaire
- Activation de l’immunité ¢laire cytotoxique menant à la lyse ¢laire
- Activation de l’endocytose de HER2
Combinaison d’agents anticancéreux cardiotoxiques :
trastuzumab + anthracyclines
HER 2 : impliqué comme facteur de résistance au stress + survie des cardiomyocytes ( donc anti her 2 => mauvais)
=> combinaison avec agents chimiothérapeutiques de type anthracycline => ^ risque de toxicité
(0,5 % => 2%)
Inhibiteurs de RTK de HER1 (gefitinib, erlotinib)
-inhibiteurs de RTK => contribué à l’augmentation de la survie
eg Pertuzumab: inhibiteur de la dimérisation ak HER2
Mutations + sensibilité aux inhibiteurs:
mutation L858R : hypersensibilité à EGF (ligand) et GENITIB (inhibiteur)
- Hypersensibilité à EGF : activation de HER1 (phosphorylation trop grande)
- Hypersensibilité à Gefitinib : inhibition de HER1 par Gefitinib (inhibition vraiment intense)
donc :
grande phospho normalement = > mais hypersensible au mx aussi=> chill
Mutations du DOMAINE TK de HER1 peuvent diminuer ou augmenter la sensibilité aux inhibiteurs de TKS
mutations avec drug résistance
mutation avec drug sensitivity
=> implique pas domaine de liaison au ligand ou de phospho
Mutation sur kinase K-RAS entraîne une résistance aux inhibiteurs de la voie EGF
eg: cetuximab + panitumumab :efficaces en adminstration simple + combinaison
- mutations activantes de K-RAS corrèlent fortement ak résistance aux ANTI-EGFR
- Kras : bmx de sensibilité aux inhibiteurs de voie EGFR
vu que RAS est en aval du rc EGFR (plus bas dans la voie de signalisation) => mutation
Petites molécules vs AC:
effet spécifique des AC
- complémentarité => cell-mediated cytotoxicity
- internalisation du rc dépendant de l’Ag
TKS vs AC:
taux de succès ?
5% vs 18-24%
TKS vs AC:
sélectivité
moyenne vs haute
TKS vs AC:
surfaces d’interaction
petites avec la cible => émergence de résistance par mutation de sites d’intéraction
vs
grandes surfaces => facilite pas émergence de résistance
TKS vs AC:
méca.act
unique(inhibe tks) vs complexe (neutralisation, internalisation)
TKS vs AC:
PM
faible => ^ profil de distribution
vs
élevé : traverse pas BHE
TKS vs AC:
accès
ez aux sites catalytiques intra¢laires
vs
difficile / impo aux cibles intra¢
TKS vs AC:
1/2
courte (48hrs) vs longue (3-8jrs)
TKS vs AC:
métabolisme
chimique (hépatique, variable) vs protéique ( + prévisible)
TKS vs AC:
immu?
n-immunogène
vs
immunogène
