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DENISSSSSSSSSSSSSS2 Flashcards

1
Q

Cancer serait une maladie ___

A

personnalisée

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Q

3 fonctions des kinases

A
  • Modulation de processus ¢laires fondamentaux (prolifération, apoptose…)
  • Altération des kinases, maladies inflammatoires et prolifératives
  • Motif cible de prédilection pr inhibiteurs: site de liaison de l’ATP
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3
Q

2 types de tyrosines kinase

A

Cytosolique : eg : ABL

Membranaires : récepteurs

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4
Q 
Rappel RTK (rc avec ativité tyrosine kinase) :
3 domaines
A

extra¢laire : lien ak ligand
intra¢laire: activité TK
justambr: inhibiteur du domaine TK

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5
Q

Rappel :

Tksignalitiques

A
  • pas de domaine trsmbr

- cytosol

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6
Q

Structures des TK et RTK (2 lobes)

A
  • N-terminal : lie ATP et Mg2+

- C-terminal : boucle d’activation et site de phosphorylation sur résidu tyrosine

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7
Q

Activation RTK (2 étapes)

A
  • dimérisation suite à la liaison du ligand

- Changement de conformation => activation des domaines TK du rc et phospho croisée

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8
Q

Activation des Tksign

A
  • dissociation d’inhib.
  • Phospho
  • Dimérisation et phospho croisée
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9
Q

Cibles potentielles : RTK mbr et kinases intra¢laires ( 5 joueurs )

A 
PDGF
EGF
VEGF
Angiogénèse 
Lymphangiogénèse
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10
Q

Cibles potentielles : PDGF

A
  • rc en homo/hétéro de chaines alpha et beta
  • ligands en homo/hétéro de chaines A et B
  • Tous codés par gènes différents
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11
Q

PDGF A

PDGF B

A
  • reconnait que rc alpha
  • reconnait 2 types de rc

PDGF AA => RC AA
PDGF AB => AA et AB
PDGF BB => AA,AB et BB

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12
Q

PDGF et PDGF-R synthétisés par ?

A

¢ vasculaires, fibroblastes, leucocytes

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13
Q

Effets de PDGF

A
  • Puissant mitogène retrouvé ds les plaquettes et ¢ en état inflammatoire
  • Effet angiogénique via une action sur les péricytes
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14
Q

Cibles potentielles:

EGF + congénères

A
  • Ligands monomériques (codés par gènes différents)
  • Récepteurs : homo/hétérodimères
  • ligand induit un changement de conformation qui stabilise les dimères
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15
Q

Rc
HER1
HER2

A

HER1 : rc EGF, dimérise avec tous les autres rc HER; - sélectif

Her 2 : pas de ligand connu, rc de dimérisation PREF

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16
Q

Effets

EGF + congénères

A
  • puissants mitogènes

- facteurs de survie ¢laire qui induisent l’expression de plusieurs gènes angiogéniques

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17
Q

Cibles potentielles :VEGF

VEGFA lie sur quoi ?

rc pr angiogénèse
lymphangiogénèse

A
  • Ligands : homo-dimères de VEGF reliées par des liens disulfures
  • Monomères de ligands à partir du mm gène
  • RC homo/hétéro dimères
  • RC codées par gènes différents
  • VEGFR1 VEGFR2
  • VEGFR1, VEGFR2
  • VEGFR2, VEGFR3
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18
Q

Effet VEGF

A

Stimule : Prolifération, migration, perméabilité vasculaire, Inflammation

inhibe: apoptose
- mm voies de signalisation sont activées par PDGF et EGF

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19
Q

Cibles potentielles:
Angiogénèse : médiateurs et rôles pathologiques

tumeur en hypoxie : libère VEGF => ^ prolifération + migration et perméabilité vasculaire des vaisseaux => migrer vers la tumeur

A

-inhiber la formation d’un new vaisseau

inhibition de l’angiogénèse => vulnérabiliser les agents pathogènes

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20
Q

Angiogénèse + autres médiateurs ?

A
  • VEGFR1 et VEGFR2 => stimulent croissance ; migration et survie endothéliale
  • PDGF stimule la prolifération des péricytes et stabilise ainsi les new capillaires
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21
Q

Lymphangiogénèse

A
  • principalement stimulée par action de VEGFC sur VEGFR3 et action de PDGF sur ¢ endothéliales lymphatiques
  • Action du PDF sur macrophage= > formation de métastases
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22
Q

Première preuve de concept en faveur de l’approche ciblée ds tx du cancer

A

Imatinib

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23
Q

LMC : leucémie myéloide chronique

A
  • ^ leucoytes circulants
  • Oligomérisation constitutive de c-ABL via domaine BCR
  • 1er cancer associé à une cause génétique
24
Q

action d’imatinib (gleevec)

A

inhibiteur de TK c-ABL
=> multiples cibles contribuent à l’effet thérapeutique

-inhibition d’autophos, mapk, akt, inhibe IP release.etc.

25
Q

Pk on dit que les inhibiteurs de kinases sont sales ?

A
  • Peu sélectifs

- grande variété ds le profil de sélectivité des inhibiteurs

26
Q

Imatinib a permis de valider quel typ d’approche ?

A

d’inhiiteurs multi-kinases ds le cancer :

Sunitinib

27
Q

Sunitinib:

effet antiangiogénique

A
  • métastases pulmonaires
  • carcinome rénal

=> grosseur n’a pas réduit de taille ,mais nécrose intertumorale (mort des ¢ ds la tumeur

28
Q

Résistance possible au sunitib

A

=> maintien des ¢ en périphérie => croissance possible à partir de l’extérieur vers l’intérieur

29
Q

Imatinib:
effet anticancéreux via c-kit
+ tox <3 via c-ABL

A
  • diminution de la fraction d’éjection ventriculaire LVEF
  • défaillance cardiaque

=> solution : analogue + sélectif

30
Q

Résistance à imatinib ?

A

-requiert souvent des thérapies complémentaires pcq lignées résistantes
=> besoin médical non comblé

31
Q

Mécanismes (5) de résistance à imatinib :

A
  • Induction de pompes d’efflux mbr
  • Liaison au prots plasmatiques
  • Mutation du site de liaison de l’inhibiteur ( + fréquent)
  • Mutations/activation de médiateurs en aval de la cascade de signalisation
  • Surexpression de BCR-ABL(fréquent)
32
Q

Thérapies anti-angiogéniques

A
  • plusieurs inhibiteurs multi-TKs ciblent VEGFR
  • inhibition du syst. VEGF => action anti-angiogénique

-SYST VEGF/VEGFR EST UNE CIBLE NON MUTÉ DANS LE CANCER

33
Q

3 ex de thérapies angiogéniques qui visent VEGF/VEGFR

A
  • gefitinib : bloque la production de VEGF
  • Bevacizumab : neutralise VEGF
  • Sunitinib : Bloque récepteur de VEGF
34
Q

Bevacizumab : anticorps monoclonal antiVEGF-A

mécanisme d’Action

A

cibler l’agoniste plutôt que le récepteur
-agit en combinaison

pr cancer du sein métastatique => controversé : retiré pour cette indication

35
Q

Nomenclature des anticorps monoclonaux

A

momab: souris
ximab: chimérique
zumab : humanisé : CDR rats, le reste humain
mumab: juste humain

36
Q

Thérapie anti-VEGF avec bevacizumab

A
  • combiné ak chimiothérapie : peut augmenter la surive sans progression de tumeur chez des patients avec cancer CRC
  • on ignore si AntiVEGF : empeche rechute à long terme
  • on pense que Anti-VEGF facilite la livraison des agents chimiothérapeutiqes

tjs combiné pcq => fait juste fragiliser la mbr => laisser les autres tx chimiothérapies pr rentrer

37
Q

EGF et cancers:

rc HER

A

HER1/EGFR
HER2
HER3
HER4

38
Q

Particularités de HER2

A

prots subissent un changement de conformation lros de la liaison au ligand => essentiel pr dimérisation + activation

39
Q

HER2/HER 3 ?

A

Possède signal mitogénique le + fort

40
Q

HER1 : bmx ?

antiher1 : erbitux

A

bmx pronostique ds le cancer pulmonaire NSCLC

trop de her1 = >rip

on survie +

41
Q

HER2 : BMX

antiher 2 :herceptin

A

pronostique ds cancer sur sein métastatique

trop her2 => rip

42
Q

Anticorps monoclonal anti-her :
anti-her1 ou anti-her2
mécanisme d’Action

A

-cibler le rc plutôt que l’agoniste

  1. inhibe la protéolyse juxtambr (activante) de HER2
  2. Inhibition de la dimérisation de HER2 aavec un partenaire
  3. Activation de l’immunité ¢laire cytotoxique menant à la lyse ¢laire
  4. Activation de l’endocytose de HER2
43
Q

Combinaison d’agents anticancéreux cardiotoxiques :

trastuzumab + anthracyclines

A

HER 2 : impliqué comme facteur de résistance au stress + survie des cardiomyocytes ( donc anti her 2 => mauvais)

=> combinaison avec agents chimiothérapeutiques de type anthracycline => ^ risque de toxicité
(0,5 % => 2%)

44
Q

Inhibiteurs de RTK de HER1 (gefitinib, erlotinib)

A

-inhibiteurs de RTK => contribué à l’augmentation de la survie

eg Pertuzumab: inhibiteur de la dimérisation ak HER2

45
Q

Mutations + sensibilité aux inhibiteurs:

mutation L858R : hypersensibilité à EGF (ligand) et GENITIB (inhibiteur)

A
  • Hypersensibilité à EGF : activation de HER1 (phosphorylation trop grande)
  • Hypersensibilité à Gefitinib : inhibition de HER1 par Gefitinib (inhibition vraiment intense)

donc :
grande phospho normalement = > mais hypersensible au mx aussi=> chill

46
Q

Mutations du DOMAINE TK de HER1 peuvent diminuer ou augmenter la sensibilité aux inhibiteurs de TKS

A

mutations avec drug résistance

mutation avec drug sensitivity

=> implique pas domaine de liaison au ligand ou de phospho

47
Q

Mutation sur kinase K-RAS entraîne une résistance aux inhibiteurs de la voie EGF

eg: cetuximab + panitumumab :efficaces en adminstration simple + combinaison

A
  • mutations activantes de K-RAS corrèlent fortement ak résistance aux ANTI-EGFR
  • Kras : bmx de sensibilité aux inhibiteurs de voie EGFR

vu que RAS est en aval du rc EGFR (plus bas dans la voie de signalisation) => mutation

48
Q

Petites molécules vs AC:

effet spécifique des AC

A
  • complémentarité => cell-mediated cytotoxicity

- internalisation du rc dépendant de l’Ag

49
Q

TKS vs AC:

taux de succès ?

A

5% vs 18-24%

50
Q

TKS vs AC:

sélectivité

A

moyenne vs haute

51
Q

TKS vs AC:

surfaces d’interaction

A

petites avec la cible => émergence de résistance par mutation de sites d’intéraction
vs
grandes surfaces => facilite pas émergence de résistance

52
Q

TKS vs AC:

méca.act

A

unique(inhibe tks) vs complexe (neutralisation, internalisation)

53
Q

TKS vs AC:

PM

A

faible => ^ profil de distribution
vs
élevé : traverse pas BHE

54
Q

TKS vs AC:

accès

A

ez aux sites catalytiques intra¢laires
vs
difficile / impo aux cibles intra¢

55
Q

TKS vs AC:

1/2

A

courte (48hrs) vs longue (3-8jrs)

56
Q

TKS vs AC:

métabolisme

A

chimique (hépatique, variable) vs protéique ( + prévisible)

57
Q

TKS vs AC:

immu?

A

n-immunogène
vs
immunogène

pharmaco 3 (12 decks)

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