DENIS1 Flashcards
Probabilité à vie d’être atteint du cancer :
male
female
H: 45
F : 42
Nouveaux cas de cancer / an
lequel est le + mortel ?
H vs f
pk yen a bcp ?
H : 102k => prostate 21%
F : 99.5k => 25,8%
-POUMON (80% NSCLC)
Dynamique de vieillissement de la population
% de new cancers par age => diminution chez Hommes pcq (meilleure controle/prévention de cancers)
Chez femmes : origine environnementale (dues à des expositions d’il y a 20 ans)
Type de cancers qui résiste chez H
pancréas => on n’arrive pas à réduire le cancer (résistance)
FYI
Distribution de cancers en fct de l’âge
0-14
Cancers liquides : sang, lymphome (43%)
FYI
Distribution de cancers en fct de l’âge
15-29
Thyroide, testicule, diminution du cancer sang et lymphome. Apparition du cancer d sein
FYI
Distribution de cancers en fct de l’âge
30-49
^ cancer du sein
FYI
Distribution de cancers en fct de l’âge
50-69
cancer sein double en nbr de 30-49 à 50-69
^ poumons
FYI
Distribution de cancers en fct de l’âge
70+
progression et apparition avec l’âge de poumons (cause environnementale + exposition aux particules)
Nombre de mutations n-synonymes varie selon le type de tumeur : (ordre de grander)
pédiatrique < liquide < solide adulte < induit (découle d’une expo environnementale)
Distribution n-gaussienne (3 plus fréquents de tumeurs)
mutation + fréquente
influencé par environnement: => mélanome, colorectal et poumons
colorectal (single base substitution)
Traits communs aux ¢ cancéreuses (6)
- Croissance robuste et autonome
- Instabilité génétique => erreurs de réplication
- Résistance à l’apoptose
- Immortalité (télomérase active)
- Stimulation de l’Angiogénèse
- Phénotype migratoire et invasif ( métastases)
6 traits communs et conséquences ?
Kinases sont impliqués ds l’émergence de l’ensemble de ces phénotypes caractéristiqes de ¢ cancéreuses
+
Inflammation chronique aussi peut mener à des modifications épigénétiques et à l’émergence de ¢cancéresues
4 traitements du cancer
- chirurgie
- immunothérapie
- Radiation + chimiothérapie
- Thérapie ciblée
Chirurgie et / ou irradiation
-résection souvent après un premier tx à irradiation => BUT: réduire la taille de la tumeur avant la pharmacothérapie
Chimiothérapie : hautement toxique
agents cytotoxiques : alkylants, antimétabolites, intercalants
Thérapies ciblées (hautement spécifique0
- Hormonothérapie
- Anticorps monoclonaux (cibles xtra¢laire)
- Inhibiteurs de kinases (cibles intra¢laire)
Immunothérapie
- stimulant la rép. immunitaire (interféron gamma, 2)
- inhibiteurs de pts de rétrocontrole de la rép.immunitaire
- Modification génétique des ¢ immunitaires
Principes cliniques (4)
- traitement curatif : idéal , mais pas une certitude
- tumeur localisée => chirurgie ou tx néo adjuvant (administré avant une chirurgie de résection ds le but de la rendre possible et/ou de préserver la fct de l’organe à opérer)
- si tumeur avancée : palliatif => préservation de qualité de vie
- Apres tx : adjuvant : éviter récidive ou métastases
3 Bmx de progression pr tumeurs solides
issues attendues :
^ survie globale
^ survie sans progression
- Critères RECIST
- Méthode de mesure : CT, RMN, Rayons X
- Tumeurs mesurables : diamètre min > 10 mm
Chimiothérapie :
alkylants se lie de manière covalente à ADN
mécanisme d’action :
- formation des liens covalents ak ADN
- indépendant de cycle ¢laire
Chimiothérapie :
alkylants (sites d’alkylation)
- substitutions nucléophiliques de type 1 ou 2
- Agents alkylants utilisés en clinique :
1. induisent surtout des sn1
2. monofctnnels ou bifctnnels
3. induirent des mutations ou blocs de réplication
sites d’alkylation sur la structure :
N3-cytosine
O6- guanine
N7-guanine
Chimiothérapie :
alkylants : nitrosourées
mécanisme d’action (4)
- doit être hydrolyése en métabolites actifs
- alkylant de l’ADN et ARN
- Inhibe plusieurs enzymes par carbamoylation des AA
- pas de résistance croisée ak autres agents alkylants
Agents alkylants : cyclophosphamide : caractéristiques
Prodrogue => hydroxylé par CYP450 et devient ALDOPHOSPHAMIDE
- Inactivé par ALDH
- Indépendant du cycle ¢laire
- Agent alk + prescrit
ds ¢avec bcp ALDH => inactivation
¢avec peu ALDH => activation (eg lymphocyteS)
Chimiothérapie :
alkylants : nitrosourées
pharmacologie + indications
- Grande liposlb + favorise passage à travers la BHE
- tx de tumeurs cérébrales
- TX DE LYMPHOMES + MÉLANOMES MÉTASTATIQUES ( ce que cyclophosphamide ne faisait pas)
Chimiothérapie :
alkylants : Streptozotocin
mécanisme d’Action :
poison pancréatique.
- AB ak un grp méthylnitrosouré et un glucose
- DÉPENDANT DU TRANSPORTEUR DU GLUCOSE GLUT2
- inhibe synthèse ADN
- pas de résistance croisée ak autres nitrousourés
Chimiothérapie :
alkylants : Streptozotocin
Pharmacologie + indications
- AFFINITÉ pr PANCRÉAS
- utilisé ds cancer du pancréas
Chimiothérapie :
alkylants : Cisplatine + analogues
- complexe platine forme une liaison covalente ak ADN
- résultante perturbe les fcts de réplication et transcription
- action antinéoplasique très large
=> tx du cancer testicules, ovaires , poumons
- inhibition de la synthèse ADN et apoptose
4 mécanismes de résistances aux agents alkylants
- sur expression de transporteurs mbrs de type ABC
- Expression de prots responsable de la réparation ADN
- Détoxification via syst. du glutathion
- Perturbation des mécanismes d’apoptose
Rôle du MGMT ds réponse aux agents alkylants
-groupe alkyle est retiré par MGMT de la guanine de l’ADN
mais
-méthylation du promoteur de la MGMT => inactivation du gène => ADN reste crosslinked => ¢ de la tumeur dead
-promoteur de la MGMT méthylé est un bmx prédictif de la rép. aux agents alkylants
méthylation du promoteur de la MGMT (4 conséquences)
- atténue expression de l’enzyme
- diminue capacité de réparation de la o-methylguanine
- ^ sensibilité aux agents alkylants
- ^ rép. au tx et survie
Chimiothérapie :
anti métabolites (anti-folates, analogues pyrimidines + purines)
-diffèrent pas en terme de mécanisme d’acton, mais en terme de structure chimique:
- métabolisés à l’intérieur de la ¢en nucléosides mono, di et tri phosphates
- Entraine inhibition de la synthèse ADN
- Spécifiques à la phase S du cycle ¢laire
- Déclenchent apoptose
DHFR
rôle important ds synthèse de la thymidine et purines.
-cible de l’antimétabolite méthotrexate
=> nécessaire à la formation de THF => nécessaire à la synthèse de purines
si niveaux THF réduits => arrêts de synthèse ADN et induction apoptose
Méthotrexate (MTX)
précruseur DHF : acide folique
=> inhibiteur compétitif de la DHFR
- interfère ak synthèse de nucléotides
- Interfère avec la phase S
- Induit apoptose
Leucovorin
Antidote qui réduit la toxicité du MTX (contrecarrer les effets toxiques)
mécanisme d’Action du MTX (6)
- entre ds ¢ par transporteur
- entre par endocytose ak rc des folates
- ds ¢ => mtx est polygluatminé
- MTX-glu va inhiber de facon compétitive la DHFR
- Diminution du FH4 => diminue la synthèse de thymidylate et de purines
- inhibe synthese ADN et ARN => apoptose
Anti métabolites :analogues des pyrimidines (5-FU) mime uracil et thymidine
synergisme?
-inhibition covalente de la thymidylate synthase lors de la formation d’un intermédiaire actif
- incorporation ds l’ADN à la place de la thymidine : mutations
- Capécitabine : précurseur de 5-FU
-synergisme avec leucovorin pr ^ effet anti cancéreux
rappel : antidote chez mtx vs synergisme ak 5fu
Anti métabolites : analogue des pyrimidines :
stratégie ?
Gemcitabine ?
Cytarabine ?
métabolisme de l’araC
- modifier le grp ribose des nucléosides
- Structure : difluoro-déoxyribose: Incorporation ds ADN et interruption de la réplication => entraîne apoptose
- Structure cytosine arabinoside (antiviral) : Incorporation ds ADN et interruption de la réplication => entraîne apoptose
- effet txique dépend de la conversion par kinases nucléosides/tides
Anti métabolites :analogues des purines
-modifie la base des nucléotides
Anti métabolites :analogues des purines
2 sites d’Action
comme inhibiteurs enzymatiques de la synthèse de new nucléotides + synthèse ADN ou ARN
Anti métabolites :analogues des purines
6-mercaptopurine + 6 thioguanine
- incorporent ds l’ADN et ARN durant la phase S
- agissent surtout comme inhibiteurs de la synthèse des purines (miment effet inhibiteur de IMP)
Anti métabolites :analogues des purines
stratégie
Différentes modifications de la base et/ou du grp ribose des nucléosides
Chimiothérapie :
Agents intercalants de l’ADN
- grp planaire hydrophobe (intercalation entre bases de l’ADN)
- grp daunosamine : stabilise lien en entre liens H et squelette ribosilé de l’ADN
Chimiothérapie :
Agents intercalants de l’ADN : anthracyclines
mécanisme d’Action double
- inhib. synthèse ADN et ARN
- inhib de topoisomérase 2
- génèse ions superoxydes (dommages ¢laire + toxicité cardiaque)
Chimiothérapie :
agents antimitotiques
agents antimicrotubules
- ¢ vulnérables à ces agents durant phase M
- action sur formation et dépolymérisation des microtubules responsables de la migration cxique durant métaphase
Poisons du fuseau mitotique :
particularités
alkaloïde de types vinca finissent en ?
taxanes finissent en ?
ine / VINCA => inh. polymérisation de microtubules
axel/ TAXANE => stabilisateurs des microtubules
Taxanes : effets secs :
rx allergiques => choc anaphylactique => prendre dexaméthasone
Chimiothérapie:
Inhibiteurs des topoisomérases :
Modifient et contrôlent la localisation stérique de l’ADN
=> bris et reconstitution de l’ADN
=> molécules surtout actives en réplication
Chimiothérapie:
Inhibiteurs des topoisomérases :
inhibition des topo 1 (clive 1 brin) et topo2 (clive 2 brins)
- dommage adn
- incapacité de réplication
Inhibition topo 1 par camptothécines.
eg
IrinoTECAN = inhibe toposiomérase 1
Inhibition topo 2 par épipodophyllotoxines
eg
teniPOSIDE : inhibe topoisomérase 2
résumé
antimétabo
alkylants
intercalants
poison du fuseau
- synthèse ADN (mtx et 5fu) en phase S
- ADN directement (cyclophosphamide, ifosfamide)
- transcription et réplication ADN (tecan, étoposide, anthracyclines)
- mitose (vinca alcaloides, txanes) en phase M
Effets secondaires de la chimiothérapie
-fibrose pulmonaire, vomissement, diarrhée, rx locale, insuffisance rénale.etc.
cancers hormonodépendants :sein
modulateurs des rc à l’Estrogène
tamoxifène : + utilisé pr tx du cancer => effet anti estrogénique au niveau de certains organes cibles
Fulvestrant : antagoniste sélectif des rc estrogéniques => pas d’act. agoniste
cancers hormonodépendants :sein
inhibiteurs de l’aromatase
aromatase => catalyse la conversion des androgènes en estrogènes
=>vont diminuer taux d’estrogènes endogènes en bloquant la conversion
cancers hormonodépendants :
prostate
analogues LHRH
- régule la production de testostérone
agoniste => bloque la libération LH après une augmentation transitoire
antagoniste : inhibiteur des rc LHRH => pas d’augmentation initiale de la testostérone
cancers hormonodépendants :
prostate
anti androgènes :
- inhibiteurs compétitifs
- Bloquent activation des rc androgènes par modification de leur conformation
Sites d’action sur le cycle cellulaire:
Antibiotiques :
G2=>S => G1
Sites d’action sur le cycle cellulaire:
Antimétabolites
S
Sites d’action sur le cycle cellulaire:
Agents alkylants
TOUT
Sites d’action sur le cycle cellulaire:
taxanes
G1=>M
Sites d’action sur le cycle cellulaire:
inhibiteurs mitose
M
Sites d’action sur le cycle cellulaire:
Alkaloids vinca
fin M
