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pharmaco 3 > DENIS1 > Flashcards

DENIS1 Flashcards

1
Q

Probabilité à vie d’être atteint du cancer :
male
female

A

H: 45

F : 42

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Q

Nouveaux cas de cancer / an
lequel est le + mortel ?
H vs f

pk yen a bcp ?

A

H : 102k => prostate 21%
F : 99.5k => 25,8%

-POUMON (80% NSCLC)

Dynamique de vieillissement de la population

% de new cancers par age => diminution chez Hommes pcq (meilleure controle/prévention de cancers)

Chez femmes : origine environnementale (dues à des expositions d’il y a 20 ans)

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3
Q

Type de cancers qui résiste chez H

A

pancréas => on n’arrive pas à réduire le cancer (résistance)

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4
Q

FYI
Distribution de cancers en fct de l’âge

0-14

A

Cancers liquides : sang, lymphome (43%)

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Q

FYI
Distribution de cancers en fct de l’âge
15-29

A

Thyroide, testicule, diminution du cancer sang et lymphome. Apparition du cancer d sein

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6
Q

FYI
Distribution de cancers en fct de l’âge

30-49

A

^ cancer du sein

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7
Q

FYI
Distribution de cancers en fct de l’âge
50-69

A

cancer sein double en nbr de 30-49 à 50-69

^ poumons

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8
Q

FYI
Distribution de cancers en fct de l’âge

70+

A

progression et apparition avec l’âge de poumons (cause environnementale + exposition aux particules)

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9
Q

Nombre de mutations n-synonymes varie selon le type de tumeur : (ordre de grander)

A

pédiatrique < liquide < solide adulte < induit (découle d’une expo environnementale)

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10
Q

Distribution n-gaussienne (3 plus fréquents de tumeurs)

mutation + fréquente

A

influencé par environnement: => mélanome, colorectal et poumons

colorectal (single base substitution)

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11
Q

Traits communs aux ¢ cancéreuses (6)

A
  • Croissance robuste et autonome
  • Instabilité génétique => erreurs de réplication
  • Résistance à l’apoptose
  • Immortalité (télomérase active)
  • Stimulation de l’Angiogénèse
  • Phénotype migratoire et invasif ( métastases)
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12
Q

6 traits communs et conséquences ?

A

Kinases sont impliqués ds l’émergence de l’ensemble de ces phénotypes caractéristiqes de ¢ cancéreuses
+
Inflammation chronique aussi peut mener à des modifications épigénétiques et à l’émergence de ¢cancéresues

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13
Q

4 traitements du cancer

A
  • chirurgie
  • immunothérapie
  • Radiation + chimiothérapie
  • Thérapie ciblée
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14
Q

Chirurgie et / ou irradiation

A

-résection souvent après un premier tx à irradiation => BUT: réduire la taille de la tumeur avant la pharmacothérapie

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15
Q

Chimiothérapie : hautement toxique

A

agents cytotoxiques : alkylants, antimétabolites, intercalants

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16
Q

Thérapies ciblées (hautement spécifique0

A
  • Hormonothérapie
  • Anticorps monoclonaux (cibles xtra¢laire)
  • Inhibiteurs de kinases (cibles intra¢laire)
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17
Q

Immunothérapie

A
  • stimulant la rép. immunitaire (interféron gamma, 2)
  • inhibiteurs de pts de rétrocontrole de la rép.immunitaire
  • Modification génétique des ¢ immunitaires
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18
Q

Principes cliniques (4)

A
  • traitement curatif : idéal , mais pas une certitude
  • tumeur localisée => chirurgie ou tx néo adjuvant (administré avant une chirurgie de résection ds le but de la rendre possible et/ou de préserver la fct de l’organe à opérer)
  • si tumeur avancée : palliatif => préservation de qualité de vie
  • Apres tx : adjuvant : éviter récidive ou métastases
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19
Q

3 Bmx de progression pr tumeurs solides

issues attendues :
^ survie globale
^ survie sans progression

A
  • Critères RECIST
  • Méthode de mesure : CT, RMN, Rayons X
  • Tumeurs mesurables : diamètre min > 10 mm
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20
Q

Chimiothérapie :
alkylants se lie de manière covalente à ADN

mécanisme d’action :

A
  • formation des liens covalents ak ADN

- indépendant de cycle ¢laire

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21
Q

Chimiothérapie :

alkylants (sites d’alkylation)

A
  • substitutions nucléophiliques de type 1 ou 2
  • Agents alkylants utilisés en clinique :
    1. induisent surtout des sn1
    2. monofctnnels ou bifctnnels
    3. induirent des mutations ou blocs de réplication

sites d’alkylation sur la structure :
N3-cytosine
O6- guanine
N7-guanine

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22
Q

Chimiothérapie :
alkylants : nitrosourées

mécanisme d’action (4)

A
  • doit être hydrolyése en métabolites actifs
  • alkylant de l’ADN et ARN
  • Inhibe plusieurs enzymes par carbamoylation des AA
  • pas de résistance croisée ak autres agents alkylants
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23
Q

Agents alkylants : cyclophosphamide : caractéristiques

A

Prodrogue => hydroxylé par CYP450 et devient ALDOPHOSPHAMIDE

  • Inactivé par ALDH
  • Indépendant du cycle ¢laire
  • Agent alk + prescrit

ds ¢avec bcp ALDH => inactivation

¢avec peu ALDH => activation (eg lymphocyteS)

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24
Q

Chimiothérapie :
alkylants : nitrosourées

pharmacologie + indications

A
  • Grande liposlb + favorise passage à travers la BHE
  • tx de tumeurs cérébrales
  • TX DE LYMPHOMES + MÉLANOMES MÉTASTATIQUES ( ce que cyclophosphamide ne faisait pas)
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25
Q

Chimiothérapie :
alkylants : Streptozotocin

mécanisme d’Action :

A

poison pancréatique.

  • AB ak un grp méthylnitrosouré et un glucose
  • DÉPENDANT DU TRANSPORTEUR DU GLUCOSE GLUT2
  • inhibe synthèse ADN
  • pas de résistance croisée ak autres nitrousourés
26
Q

Chimiothérapie :
alkylants : Streptozotocin

Pharmacologie + indications

A
  • AFFINITÉ pr PANCRÉAS

- utilisé ds cancer du pancréas

27
Q

Chimiothérapie :

alkylants : Cisplatine + analogues

A
  • complexe platine forme une liaison covalente ak ADN
  • résultante perturbe les fcts de réplication et transcription
  • action antinéoplasique très large

=> tx du cancer testicules, ovaires , poumons
- inhibition de la synthèse ADN et apoptose

28
Q

4 mécanismes de résistances aux agents alkylants

A
  1. sur expression de transporteurs mbrs de type ABC
  2. Expression de prots responsable de la réparation ADN
  3. Détoxification via syst. du glutathion
  4. Perturbation des mécanismes d’apoptose
29
Q

Rôle du MGMT ds réponse aux agents alkylants

A

-groupe alkyle est retiré par MGMT de la guanine de l’ADN

mais
-méthylation du promoteur de la MGMT => inactivation du gène => ADN reste crosslinked => ¢ de la tumeur dead

-promoteur de la MGMT méthylé est un bmx prédictif de la rép. aux agents alkylants

30
Q

méthylation du promoteur de la MGMT (4 conséquences)

A
  • atténue expression de l’enzyme
  • diminue capacité de réparation de la o-methylguanine
  • ^ sensibilité aux agents alkylants
  • ^ rép. au tx et survie
31
Q

Chimiothérapie :

anti métabolites (anti-folates, analogues pyrimidines + purines)

A

-diffèrent pas en terme de mécanisme d’acton, mais en terme de structure chimique:

  • métabolisés à l’intérieur de la ¢en nucléosides mono, di et tri phosphates
  • Entraine inhibition de la synthèse ADN
  • Spécifiques à la phase S du cycle ¢laire
  • Déclenchent apoptose
32
Q

DHFR

A

rôle important ds synthèse de la thymidine et purines.
-cible de l’antimétabolite méthotrexate

=> nécessaire à la formation de THF => nécessaire à la synthèse de purines

si niveaux THF réduits => arrêts de synthèse ADN et induction apoptose

33
Q

Méthotrexate (MTX)

A

précruseur DHF : acide folique

=> inhibiteur compétitif de la DHFR

  • interfère ak synthèse de nucléotides
  • Interfère avec la phase S
  • Induit apoptose
34
Q

Leucovorin

A

Antidote qui réduit la toxicité du MTX (contrecarrer les effets toxiques)

35
Q

mécanisme d’Action du MTX (6)

A
  1. entre ds ¢ par transporteur
  2. entre par endocytose ak rc des folates
  3. ds ¢ => mtx est polygluatminé
  4. MTX-glu va inhiber de facon compétitive la DHFR
  5. Diminution du FH4 => diminue la synthèse de thymidylate et de purines
  6. inhibe synthese ADN et ARN => apoptose
36
Q

Anti métabolites :analogues des pyrimidines (5-FU) mime uracil et thymidine

synergisme?

A

-inhibition covalente de la thymidylate synthase lors de la formation d’un intermédiaire actif

  • incorporation ds l’ADN à la place de la thymidine : mutations
  • Capécitabine : précurseur de 5-FU

-synergisme avec leucovorin pr ^ effet anti cancéreux

rappel : antidote chez mtx vs synergisme ak 5fu

37
Q

Anti métabolites : analogue des pyrimidines :
stratégie ?
Gemcitabine ?
Cytarabine ?

métabolisme de l’araC

A
  • modifier le grp ribose des nucléosides
  • Structure : difluoro-déoxyribose: Incorporation ds ADN et interruption de la réplication => entraîne apoptose
  • Structure cytosine arabinoside (antiviral) : Incorporation ds ADN et interruption de la réplication => entraîne apoptose
  • effet txique dépend de la conversion par kinases nucléosides/tides
38
Q

Anti métabolites :analogues des purines

A

-modifie la base des nucléotides

39
Q

Anti métabolites :analogues des purines

2 sites d’Action

A

comme inhibiteurs enzymatiques de la synthèse de new nucléotides + synthèse ADN ou ARN

40
Q

Anti métabolites :analogues des purines

6-mercaptopurine + 6 thioguanine

A
  • incorporent ds l’ADN et ARN durant la phase S

- agissent surtout comme inhibiteurs de la synthèse des purines (miment effet inhibiteur de IMP)

41
Q

Anti métabolites :analogues des purines

stratégie

A

Différentes modifications de la base et/ou du grp ribose des nucléosides

42
Q

Chimiothérapie :

Agents intercalants de l’ADN

A
  • grp planaire hydrophobe (intercalation entre bases de l’ADN)
  • grp daunosamine : stabilise lien en entre liens H et squelette ribosilé de l’ADN
43
Q

Chimiothérapie :
Agents intercalants de l’ADN : anthracyclines

mécanisme d’Action double

A
  • inhib. synthèse ADN et ARN
  • inhib de topoisomérase 2
  • génèse ions superoxydes (dommages ¢laire + toxicité cardiaque)
44
Q

Chimiothérapie :
agents antimitotiques
agents antimicrotubules

A
  • ¢ vulnérables à ces agents durant phase M

- action sur formation et dépolymérisation des microtubules responsables de la migration cxique durant métaphase

45
Q

Poisons du fuseau mitotique :
particularités
alkaloïde de types vinca finissent en ?

taxanes finissent en ?

A

ine / VINCA => inh. polymérisation de microtubules

axel/ TAXANE => stabilisateurs des microtubules

46
Q

Taxanes : effets secs :

A

rx allergiques => choc anaphylactique => prendre dexaméthasone

47
Q

Chimiothérapie:

Inhibiteurs des topoisomérases :

A

Modifient et contrôlent la localisation stérique de l’ADN
=> bris et reconstitution de l’ADN
=> molécules surtout actives en réplication

48
Q

Chimiothérapie:
Inhibiteurs des topoisomérases :

inhibition des topo 1 (clive 1 brin) et topo2 (clive 2 brins)

A
  • dommage adn

- incapacité de réplication

49
Q

Inhibition topo 1 par camptothécines.

eg

A

IrinoTECAN = inhibe toposiomérase 1

50
Q

Inhibition topo 2 par épipodophyllotoxines

eg

A

teniPOSIDE : inhibe topoisomérase 2

51
Q

résumé

antimétabo
alkylants
intercalants
poison du fuseau

A
  • synthèse ADN (mtx et 5fu) en phase S
  • ADN directement (cyclophosphamide, ifosfamide)
  • transcription et réplication ADN (tecan, étoposide, anthracyclines)
  • mitose (vinca alcaloides, txanes) en phase M
52
Q

Effets secondaires de la chimiothérapie

A

-fibrose pulmonaire, vomissement, diarrhée, rx locale, insuffisance rénale.etc.

53
Q

cancers hormonodépendants :sein

modulateurs des rc à l’Estrogène

A

tamoxifène : + utilisé pr tx du cancer => effet anti estrogénique au niveau de certains organes cibles

Fulvestrant : antagoniste sélectif des rc estrogéniques => pas d’act. agoniste

54
Q

cancers hormonodépendants :sein

inhibiteurs de l’aromatase

A

aromatase => catalyse la conversion des androgènes en estrogènes

=>vont diminuer taux d’estrogènes endogènes en bloquant la conversion

55
Q

cancers hormonodépendants :
prostate

analogues LHRH

A
  • régule la production de testostérone

agoniste => bloque la libération LH après une augmentation transitoire

antagoniste : inhibiteur des rc LHRH => pas d’augmentation initiale de la testostérone

56
Q

cancers hormonodépendants :
prostate

anti androgènes :

A
  • inhibiteurs compétitifs

- Bloquent activation des rc androgènes par modification de leur conformation

57
Q

Sites d’action sur le cycle cellulaire:

Antibiotiques :

A

G2=>S => G1

58
Q

Sites d’action sur le cycle cellulaire:

Antimétabolites

A

S

59
Q

Sites d’action sur le cycle cellulaire:

Agents alkylants

A

TOUT

60
Q

Sites d’action sur le cycle cellulaire:

taxanes

A

G1=>M

61
Q

Sites d’action sur le cycle cellulaire:

inhibiteurs mitose

A

M

62
Q

Sites d’action sur le cycle cellulaire:

Alkaloids vinca

A

fin M

pharmaco 3 (12 decks)

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