Dementie Flashcards
pathofysiologie alzheimer
(1) Ab samengeklonterd in plaques, (2) neurofibrillaire tangles van gehyperfosforyleerd tau-eiwit en (3) verlies van neuronale cellen (glucosemetabolisme verslechterd weerspiegeling van toenemende neurodegeneratie)
amyloïde beta hypothese
Amyloid precursor protein (APP) Normaal wordt APP op een ‘veilige’ manier afgebroken door enzymen (α-secretase).
Bij Alzheimer wordt APP echter afgebroken door β-secretase en γ-secretase. hierdoor ontstaat scahdelijk eiwit.
Dit is vatbaar voor aggregratie tot oligomeren
De plaques die ontstaan verstoren de neuronale functie door:
Induceren van ontstekingsreacties
Verstoren van synaptische verbindingen cognitieve achteruitgang
Niet bij gezonde individu: wegens meer klaring van de amyloid-beta en meestal geknipt door alfa-secretase
tau-eiwit
Tau is een eiwit dat helpt bij de stabilisatie van microtubuli in axonen, waardoor de neuronale structuur en transportmechanismen behouden blijven. Langs deze microtubuli worden synaptische blaasjes met neurotransmitters naar de synaps getransporteerd. Wanneer tau gehyperfosforyleerd is niet in staat om aan microtubuli te binden desensibilisatie van microtubuli veroorzaken synaptische disfunctie hypergefosforyleerde tau vormt helix filamenten aggregeren tot neurofibrillaire tangles (NFT’s) in neuronen verstoren axonaal transport neuronale disfunctie en celdood
glutamaat hypothese
- Er is overmatige afgifte van glutamaat door zowel amyloïde plaques als neurofibrillaire tangles (ook door degeneratie gaba neuronen en lekkage van glutamaat).
lekkage glutamaat
* lekkage glutamaat -> post-synaptische AMPA-receptoren worden geactiveerd, wat leidt tot calciuminflux(Ca2+).
*Dit activeert op zijn beurt NMDA-receptoren. Normaal gesproken geblokkeerd door Mg2+ om de activatie te voorkomen, activatie zorgt voor long term potentiaal -> depolarisatie.
*Deze overmatige afgifte van glutamaat zorgt voor een excessieve influx van calcium ionen in het post-synaptisch neuron -> ophoping vrij radicalen -> afsterven neuron -> geheugen verlies
verschillende soorten dementie
MCI
ziekte van alzheimer
((1) Ab samengeklonterd in plaques, (2) neurofibrillaire tangles van gehyperfosforyleerd tau-eiwit en (3) verlies van neuronale cellen)
vasculaire dementie
(Verminderde cerebrale bloedstroom (kan door herseninfarct, vaak alzheimer + vasculaire probs)-> behandelen CVRM)
lewy-bosy dementie
(Abnormale ophoping van een α-synucleïne.
-> vormen Lewy-lichamen en Lewy-neurieten)
frontotemporale dementie
vaak op jongere leeftijd
(Atrofie van frontaal- en temporaalkwab)
->Hier ook geen choliesterase-
remmers
choline esterase remmers
(rivastigminde, donepezil, galantamine)
Remt acetylcholinesterase in perifeer zenuwstelsel door een complex te vormen. Zorgt voor hoge concentratie Ach in synaps, zorgt voor velengd effect Ach- M- en nicotine-receptoren
Werken alleen in een vroeger stadium, wanneer er nog genoeg neuronen aanwezig zijn
Muscarinereceptoren:
M1: belangrijk voor cognitie een geheugen
M2: presynaptische autoreceptor (ook soms postsynaptisch)
M3: niet volledig bekend, veroorzaakt perifere bijwerkingen
Nicotinereceptoren:
α4β2 subtype: belangrijk voor vrijlaten dopamine in nucleus accumbens
alfa-7:
postsynaptisch cognitieve functie in PFC
presynaptisch soort autoreceptors
aangrijpingspunten cholinesteraseremmers
donepezil: Selectief voor AChE, zonder inhibitie van BuChE.
Ook perifeer -> GI bijwerkingen
Langer werkend –> hoeft maar 1x per dag te worden gedoseerd
rivastigmine: Semi-selectief, vooral voor AChE in hippocampus en cortex. Ook in glia -> CNS
Pseudo-irreversibel
galantamine: AcHe inhibitie + PAM van nicotine cholinerge receptoren
bijw maagdarm klachten
memantine
Voltage-afhankelijke, niet-competitieve NMDA-antagonist met matige affiniteit
Het blokkeert de effecten van pathologisch verhoogde concentraties van glutamaat die kunnen leiden tot neuronale disfunctie
Bijwerkingen: hoofdpijn, slaperigheid, obstipatie, duizeligheid, evenwichtsstoornissen, hypertensie, verhoogde waarden op leverfunctietest, dyspneu
Wordt goed verdragen
beleid cognitieve symptomen
Cholinesteraseremmer
- Bij lichte tot matige alzheimer
- Parkinsondementie of LBD tegen neuropsychiatrische symptomen
- Niet voor vasculaire, frontotemporale dementie en ernstige vormen van alzheimer
Memantine
- Bij matige tot ernstige alzheimer
- Niet bij agitatie bij alzheimer
- Niet bij frontotemporale en vasculaire dementie, LBD en parkinson dementie
- Terughoudend, kan psychose uitlokken bij ouderen
evidence beleid
Cholinesteraseremmers: bewijskrachtvoor de cruciale uitkomstmaten cognitief functioneren, algemeen dagelijks functioneren en neuropsychiatrische symptomen is laag voor alzheimer en zeer laag voor parkinson- en Lewy body dementie
Memantine: Bij matige tot ernstige ziekte van Alzheimer –> statistisch significant effect op de globale klinische indruk en functionele achteruitgang
Effecten wel klein en niet sterk
–> beide middelen betere werking dan placebo, maar gemiddeld effect is klein (patiënt zou er dus bovengemiddeld of ondergemiddeld op kunnen reageren + geen alternatief)
antipsych bij dementie
Risperidon, haloperidol, aripiprazol en olanzapine
Psychose: risperidon eerste keuze (on-label behandeling, enige registratie)
Agressie: haloperidol of risperidon, tenzij hypokinetisch rigide syndroom of als ze dementie met lewy bodies dan; rivastigmine of clozapine bij onvoldoende effect
Bij ouderen bestaat er een associatie tussen AP en een verhoogd risico op CVA en verhoogde sterftekans.
Effect: beperkt bij ouderen met dementie
Quetiapine is niet effectief
Bijwerkingen: anti-histaminerg (sedatie, gewichtstoename), anticholinerg (droge mond, obstipatie), EPS (parkinsonisme)
benzo bij dementie
Lorazepam, midazolam
Angststoornissen: benzodiazepines geen eerste keus bij ouderen
Kunnen een negatief effect hebben op de cognitieve functies
Kortwerkend benzodiazepine (vb lorazepam) bij een crisissituatie met agressie of ernstige agitatie zonder psychotisch gedrag. Met psychotisch gedrag: haloperidol
Bijwerkingen: slaperigheid, sufheid, cognitieve stoornis
Kan agitatie opleveren en hoog risico op dementie, hoger valrisico, dus eigenlijk niet toepasbaar bij dementie
AD bij dementie
! Overweeg alleen medicamenteuze behandeling bij ernstige depressie, niet bij lichte of matige depressie.
Zie MDR Depressie. Begin met een SSRI
Indien niet werkzaam genoeg gebruik een TCA, met minst anticholinerge werking (bv nortriptylline)
Neuropsychiatrische symptomen: SSRI
Agitatie: citalopram en sertraline
Geen AD met anticholinerg effect vanwege nadelig effect op cognitie
Effectiviteit van AD op symptomen van depressie bij patienten met dementie is niet aangetoond
