Cytochromes P450 Flashcards
Le ____ est l’organe majeur impliqué dans la biotransformation (métabolisation).
Foie
Quelle est la voie de transport des médicaments?
Circulation sanguine
La biotransformation est le processus par lequel une ______ transforme (métabolise) __________ un médicament en un ________. Elle est réalisée, entre autres, dans les _________.
enzyme
chimiquement
métabolite
hépatocytes (cellules du foie)
Dans quel organite cellulaire retrouve-t-on la majorité des enzymes responsables de la biotransformation médicamenteuse?
Réticulum endoplasmique lisse
Plus le temps avance, plus la concentration de la molécule mère ________ et plus la concentration du métabolite (actif ou inactif) _________.
Diminue
Augmente
Qui suis-je? Réactions essentiellement cataboliques, donc des réactions de dégradation.
Réactions de phase 1
Comment le médicament est-il transformé dans le cadre d’une réaction de phase 1?
Transformé chimiquement de façon irréversible par la création de nouveaux groupements fonctionnels plus polaires (hydrosolubles) ou encore par la modification d’un groupement existant.
Dans une réaction de phase 1, le médicament est transformé chimiquement de façon ___________ par la création de nouveaux groupements fonctionnels plus ________ (hydrosolubles) ou encore par la ___________ d’un groupement existant.
irréversible
polaires
modification
Donnez-moi des exemples de réactions de phase 1.
Oxydation, réduction et hydrolyse
Vrai ou faux. Un médicament plus polaire (hydrosoluble) est plus difficilement éliminé par les reins.
Faux. Il est mieux éliminé par les reins.
Les réactions de phase 1 forment des métabolites _______.
Primaire
Vrai ou faux. Les métabolites primaires ont nécessairement une action plus faible que celle de la molécule mère.
Faux. Leur action peut être augmentée, diminuée, ou la même par rapport à celle de la molécule mère.
Où sont majoritairement localisées les réactions d’oxydation?
Dans les microsomes hépatiques
Vrai ou faux. Les microsomes hépatiques sont crées en laboratoire, par centrifugeuse.
Vrai
Les microsomes contiennent plusieurs ______. Les plus importantes pour la biotransformation des médicaments sont les ________.
enzymes
CYP450
D’où provient le nom cytochrome P450?
Pigment 450: propriétés spectrales de l’hémoprotéine
Vrai ou faux. Les fleurs contiennent des CYP450.
Vrai. Les gènes du CYP450 ont été décrits chez 85 espèces eucaryotes (vertébrés, invertébrés, champignons, plantes) et 20 espèces procaryotes.
Vrai ou faux. Le cytochrome P450 est une enzyme pure.
Faux. Elle comporte différentes familles d’isomères ou d’isoenzymes de poids moléculaires différents.
Nommez moi la similarité des isoenzymes du CYP450, et leur différence.
Similarité: Elles ont toutes le même mécanisme d’action catalytique des réactions d’oxydation
Différence: Diffèrent dans la spécificité de leur substrat qui est déterminée par le site de fixation de l’isoenzyme
Vrai ou faux. Un cytochrome peut faire différentes réactions d’oxydations selon le médicament, mais fait toujours la même réaction pour le même médicament.
Vrai
En général, les médicaments ont une ______ avec un cytochrome en particulier (cytochrome _______).
Affinité
Majeur
Vrai ou faux. Deux médicaments pourraient être biotransformés par deux isoenzymes différentes ne pourraient être métabolisés par la même réaction oxydative.
Faux. Deux médicaments pourraient être biotransformés par deux isoenzymes différentes peuvent être métabolisés par la même réaction oxydative.
Expliquez moi le concept de régiosélectivité.
Un médicament peut être hydroxylé à différentes positions par différentes isoenzymes.
Chaque famille et sous-famille de CYP possèdent des propriétés biochimiques ________ (substrats, inducteurs et inhibiteurs).
spécifiques
Le principe de la nomenclature réside dans le pourcentage d’_______ de la séquence des acides aminés des différentes isoenzymes qui sont exprimées par une superfamille de gènes.
Homologie
Qu’on en commun les quatres premières familles du CYP450?
Elles ont toutes un pourcentage d’homologie dans leur séquence d’acides aminés égal ou supérieur à 40%
Quel doit être le pourcentage d’homologie des protéines pour les sous-familles?
Supérieur ou égal à 55%
Par exemple, la famille des CYP1 aura dans sa sous famille ______, et une de ses protéines individuelles sera _____.
CYP1A
CYP1A2
Quel produit peut être utilisé pour phénotyper l’activité le 2D6?
DM métabolisé par le 2D6 en:
D: dextrorphan
M: morphinol
Quelqu’un qui n’a pas un 2D6, ou très lent, n’aura seulement l’effet du morphinol (étourdissements)
Quel CYP450 a le plus grand indice de variabilité?
2D6
Quels sont les principaux facteurs contribuant à la variabilité des CYP?
Nutrition
Tabagisme (induit le 1A2 en ultrarapide)
Alcool
Médicaments
Pollution (Hydrocarbures induisent le 1A2)
Polymorphisme génétique
Âge
Pathologie
Produits naturels
Le __________ ________ est une source importante de variabilité interindividuelle du métabolisme des médicaments.
polymorphisme génétique
À quoi pourrait servir la pharmacogénétique et le génotypage-phénotypage des patient, en ce qui concerne les enzymes responsables du métabolisme?
Prédiction des réactions indésirables et optimisation de l’efficacité des thérapies médicamenteuses
Que peut causer une mutation dans les gênes des P450?
Une activité enzymatique diminuée, augmentée ou totalement absente
Quels sont les trois types de métabolisateurs?
Métaboliseur lent
Métaboliseur rapide (normal)
Métaboliseur ultra-rapide
Qui suis-je? Puissance à métaboliser.
Capacité
Qui suis-je? Spécificité pour un médicament.
Affinité
À faible concentration, si un médicament est métabolisé par deux enzymes (une à forte affinité/faible capacité, l’autre à faible affinité/forte capacité), laquelle sera l’enzyme primaire?
Forte affinité/faible capacité
À forte concentration, si un médicament est métabolisé par deux enzymes (une à forte affinité/faible capacité, l’autre à faible affinité/forte capacité), laquelle sera l’enzyme primaire?
Celle a forte affinité/faible capacité va débuter jusqu’au maximum de sa capacité, et celle à faible affinité/forte capacité prendra ensuite la relève
Vrai ou faux. Il est possible pour une enzyme d’avoir une forte affinité et une forte capacité.
Faux
À quel endroit est exprimé le CYP1A2?
Foie
Les CYP1A sont les plus impliqués dans l’activation des ___________.
Carcinogènes
Quelle sous-famille est la plus complexe chez l’humain?
CYP2C
Vrai ou faux. Le CYP2C9 et CYP2C19 n’ont aucun polymorphismes génétiques.
Faux
Quel CYP démontre une variabilité inter-ethnique importante, avec une fréquence de métabolisateurs lents de 13 à 20% chez les Asiatiques?
CYP2C19
Les substrats de ces isoenzymes sont des composés qui ont des propriétés ______.
Acides
Où se trouve le CYP2C9?
Plusieurs tissus: reins, testicules, glandes surrénales, prostate, ovaires, duodénum
L’activité métabolique du CYP2C9 est prédominante au _____.
Foie
Où se trouve le CYP2C19?
Dans plusieurs tissus
L’activité métabolique du CYP2C19 est prédominante au _____.
Foie
Vrai ou faux. Le 2D6 est le seul cytochrome de la famille des CYP2D à être exprimé chez l’humain.
Vrai
À quel endroit se fait l’activité métabolique principale du CYP2D6?
Foie
À quel endroit se fait l’activité métabolique principale du CYP2E1?
Foie
Les facteurs _______ font varier beaucoup l’activité de l’enzyme CYP2E1.
Environnementaux
Y a-t-il des polymorphismes pour le CYP2E1?
Oui, mais l’importance clinique reste incertaine.
Quelle est la sous-famille la plus importante quantitativement au foie?
CYP3A
Au sein de la sous-famille CYP3A, de grandes ______ ___________ dans la quantité et l’activité enzymatique ont été rapportées.
Variations interindividuelles
Quel cytochrome est le plus impliqué dans la biotransformation des médicaments?
CYP3A4
Vrai ou faux. Peu d’enzymes du CYP3A ont la capacité de métaboliser des molécules.
Faux. Toutes les enzymes du CYP3A ont la capacité de métaboliser de nombreuses molécules.
Quel CYP est présent dans le foie foetal?
CYP3A7
Que se passe-t-il si le CYP3A4 est inhibé?
Les autres enzymes prennent difficilement la relève, ainsi les concentrations augmenteront significativement et des effets indésirables surviendront probablement.
Le CYP3A4 a-t-il des polymorphismes d’importance clinique?
Non
Vrai ou faux. Près de 30% de la population sont métaboliseurs lents du CYP3A4.
Faux. Puisqu’il est le cytochrome le plus important, il sera impensable que des métaboliseurs lents puissent exister. Ce ne serait tout simplement pas compatible avec la vie.
Les CYP4s métabolisent essentiellement les _____ _____ et les ______.
Acides gras
Prostaglandines
Les réactions de phase 2 sont des réactions de __________.
Détoxication
Vrai ou faux. Les réactions de phase 2 se produisent toujours suite à une réaction de phase 1.
Faux. Elles se produisent à la suite ou non des réactions de phase 1.
Réactions synthétiques: réactions de __________, à l’aide d’enzymes appelées _______, qui permettent d’ajouter à la molécule un groupement hydrophile.
conjugaisons
transférases
Quels types de groupements hydrophiles peuvent être ajoutés lors d’une réaction synthétique?
Acide glucuronique
Groupement sulfate
Acide aminé
Gluthation
Vrai ou faux. Les réaction de phase 2 sont réversibles.
Vrai
Les réactions de phase 2 produisent des métabolites _________.
Secondaire
Par quelles voies sont éliminées les molécules conjuguées suite à une réaction de phase 2?
Urine ou bile
Quelle famille est la plus abondante dans les réactions de phase 2?
UGT
Où se trouvent les UGT?
Surtout dans le foie, puis dans le tractus GI
Quel rôle important les UGT tiennent-ils dans le tractus GI?
Effet de premier passage
Les UGT ont-elles une spécificité de substrat?
Non
Les UGT sont susceptibles aux _______ et ________.
Inhibitions
Inductions
La plupart des infos concernant les interactions médicamenteuses impliquant les UGT proviennent d’études in vitro. Que cela implique-t-il?
Qu’il est difficile de juger de l’importance clinique de ces dernières
Quelles sont les deux familles d’UGT impliquées dans le métabolisme des médicaments?
UGT1A
UGT2B
