Clairance et élimination Flashcards
L’élimination est un processus _________.
irréversible
Quelles sont les deux voies majeures d’élimination?
Biotransformation et élimination
Qui suis-je? Processus par lequel un médicament est transformé chimiquement en un métabolite.
Biotransformation
Quel est l’organe majeur impliqué dans la biotransformation?
Foie
Qui suis-je? Élimination du médicament inchangé par la voie majeur d’excrétions, les reins.
Excrétion
Quelles sont les deux voies possibles pour la molécule mère et le métabolite après la biotransformation dans le foie?
Sang
Bile
Quelles sont les deux voies possibles pour la molécule mère et le métabolite après le passage dans les reins?
Sang (réabsorption)
Urine (excrétion)
Si un médicament a pu accéder à l’organisme (c’est-à-dire être absorbé), c’est qu’il est ________.
Liposoluble
D’un point de vue quantitatif, la __________ est la voie d’élimination majeure des médicaments de l’organisme.
biotransformation
Les réactions de biotransformation sont des réactions de _______ de l’organisme. La biotransformation a donc un rôle de ___________.
défense
détoxification
Vrai ou faux. Les métabolites sont généralement plus liposolubles que la molécule mère, ce qui facilite la réabsorption.
Faux. Ils sont plus polaires (hydrosolubles), et sont donc plus facilement éliminés dans les solutions aqueuses (urine ou bile).
Vrai ou faux. Le métabolite est la plupart du temps moins actif et moins toxique que la molécule mère.
Vrai
Vrai ou faux. Les métabolites ont les mêmes propriétés pharmacocinétiques que la molécule mère.
Faux. C’est considéré comme une nouvelle molécule qui a ses propres propriétés PK.
Est-ce que tous les médicaments subissent de la biotransformation?
Non. Certains sont éliminés tel quel.
Quelle caractéristique ont les médicaments qui sont éliminés inchangés?
Ils sont complètement ionisés au pH physiologique.
Après le passage dans le foie, où un médicament peut être biotransformé en métabolite ou non, que se passe-t-il par la suite?
Le médicament et ses métabolites peuvent:
- se distribuer
- être excrétés dans l’urine (ou la bile, etc.)
- rester dans le sang
Vrai ou faux. Un médicament ne peut être métabolisé qu’en un seul type de métabolite, grâce à un cytochrome particulier (ou enzyme).
Faux. Il peut être métabolisé par plusieurs cytochromes (ou autres enzymes) en plusieurs métabolites.
Par quel type de réaction un médicament pourrait être biotransformé, autre qu’une enzyme?
Hydrolyse en milieu acide ou alcalin
Nommez moi différentes voies d’élimination/excrétion.
Hépatique (foie)
Biliaire (foie)
Pulmonaire (poumons)
Rectale (fécès)
Urinaire (reins/vessie)
Cutanée (sueur/transpiration)
Salivaire (salive)
Quel paramètre est utilisé pour caractériser l’élimination?
Constante de vitesse d’élimination (Ke)
À quoi correspond Kem et Kex?
Kem: constante d’élimination du ou des métabolites
Kex: Constante d’élimination du composé inchangé (excrétion)
Qui suis-je? Capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer un médicament.
Clairance totale
La clairance représente une ________.
Vitesse (L/h)
Vrai ou faux. Chaque médicament a sa propre clairance. Nous pouvons donc avoir plusieurs valeurs de clairance pour un même individu.
Vrai
Qu’est-ce qui est décrit à partir de la clairance TOTALE?
Élimination de l’organisme, sans identifier les processus ou les organes impliqués
Comment calculer la clairance totale?
Somme des clairances de chaque organe susceptible d’intervenir dans l’élimination du médicament
La clairance demeure constante aussi longtemps que le processus d’élimination est d’ordre __.
1
Que se passe-t-il avec la clairance lorsque la processus d’élimination est limité?
Elle change en fonction du temps et de la concentration.
Quel modèle est utilisé lorsque le processus d’élimination est d’ordre 1 ou 0 et que ce dernier n’est pas trop complexe?
Compartimental
Expliquez pourquoi le volume de distribution et la clairance sont deux paramètres indépendants.
Le volume n’influence pas la fonction des reins. Si le Vd augmente, ça ne veut pas dire que la clairance va augmenter. Les deux influencent le ke de façon séparée et différemment.
Cl = Vd x Ke, donc Ke = Cl/Vd
Quel ordre est observé lorsque la capacité d’élimination de l’organisme est très grande, donc le médicament n’est pas en excès par rapport à ce que l’organisme peut éliminer, et qu’il n’y a pas de saturation?
Ordre 1
L’ordre 1 est un processus ______.
Linéaire
Plus le Ke est élevé, plus le médicament est éliminé _______.
Rapidement
Vrai ou faux. Dans un modèle compartimental d’ordre 1, la vitesse d’élimination est proportionnelle à la quantité et donc à la dose administrée.
Vrai
Selon l’équation Clairance totale = (dQ/dt)/Cp, la clairance est-elle dépendante de la concentration plasmatique si le processus d’élimination est d’ordre 1?
Non, car elle est constante. Si la concentration plasmatique augmente, la vitesse va augmenter aussi.
À quel moment une réaction d’ordre 1 à saturation peut-elle être observée?
Lorsque la capacité d’élimination devient saturée (à doses plus fortes de médicaments).
Lors d’une réaction d’ordre 1 à saturation, le médicament est en _____ par rapport à ce que l’organisme peut éliminer.
Excès
À quoi ressemble le graphique semi-log d’une ordre 1 sans saturation?
Linéaire
À quoi ressemble le graphique semi-log d’une ordre 1 avec saturation?
Non linéaire
Quel sera le rapport entre la vitesse d’élimination et la concentration lors d’une réaction d’ordre 1 saturée?
La vitesse d’élimination deviendra non proportionnelle à la concentration. Donc si je double ma concentration, ma vitesse va augmenter d’un facteur inférieur à deux (elle sera donc moins que le double).
Que se passe-t-il avec la clairance totale lorsque l’ordre 1 est à saturation?
Elle ne sera plus une constante, elle diminuera comme la Ke jusqu’à la stabilisation.
Que se passe-t-il avec le temps de demi-vie lorsque l’ordre 1 est à saturation?
Elle sera plus grande. (le rx sera plus long à éliminer)
Dans quel contexte observe-t-on un modèle compartimental d’ordre 0?
Lorsque la capacité d’élimination de l’organisme est très faible.
Vrai ou faux. Le modèle compartimental d’ordre 0 n’est observé qu’à doses faibles.
Faux. Autant pour les doses faibles que les doses fortes de rx.
À quoi ressemble le graphique cartésien d’un ordre 0?
Linéaire. Pente nulle (vitesse constante)
Quels paramètres sont constants lors d’un ordre 0?
Vitesse (dQ/dt) et clairance totale
Que se passera-t-il avec ma vitesse d’élimination si je double ma concentration plasmatique?
Elle restera la même. Elle est indépendante de la concentration plasmatique.
Quel est le modèle le plus utilisé?
Indépendant (non compartimental)
Dans quel contexte utilise-t-on le modèle indépendant?
Lorsque le processus d’élimination est complexe
Lorsqu’on ne sait pas de quel ordre est l’élimination du médicament
Vrai ou faux. Le modèle indépendant peut être utilisé seulement pour la voie PO.
Faux. Elle peut être utilisée pour la voie IV et PO.
Qui suis-je? Modèle basé sur la clairance des médicaments à travers chaque organe individuel ou groupe de tissus.
Modèle physiologique
Pour quel type de clairance le modèle physiologique est-il principalement utilisé?
Hépatique
Quels concepts sont mis en relation dans le modèle physiologique?
Le sang contenant le médicament qui passe à travers l’organisme
L’extraction par l’organe de ce même médicament pendant le même période de temps
La clairance mesurée par l’approche physiologique demande des techniques _______ pour l’obtention du ___ _____ et du coefficient d’_________ dans chaque organe.
invasives
débit sanguin
extraction
À quoi correspond Ca et Cv dans l’équation de vitesse de captation?
Ca: concentration artérielle (d’entrée)
Cv: concentration veineuse (de sortie)
Qu’est-ce qui est représenté par le coefficient d’extraction E?
Vitesse d’extraction (de captation) divisée par la vitesse de présentation
Vrai ou faux. Le débit sanguin est constant à travers l’organe.
Vrai
Si Cv est proche de Ca, que cela signifie-t-il pour l’extraction?
Que l’extraction par l’organe est quasi nulle (concentration d’entrée presqu’égale à la concentration de sortie alors on peut déduire qu’il n’y a pas eu beaucoup d’extraction)
Que peut-on déduire si Cv approche la valeur de zéro?
Peu ou pas de médicament intact a réussi à s’échapper de l’organe et passer dans le sang veineux. Il y a donc eu ++++ d’extraction (de captation).
Qu’est-ce qui est indiqué par la coefficient d’extraction?
Efficacité de l’organe à extraire un médicament
Quelles peuvent être les valeurs du coefficient d’extraction (E)?
Entre 0 et 1
Si mon E est élevé, le transport actif des médicaments est ______, et l’activité enzymatique est ______. Si mon E est faible, les médicament diffusent de manière ______, et l’activité enzymatique est _______.
efficace
élevée
lente
faible
Le E d’un médicament restera constant aussi longtemps que l’élimination du médicament suivra un processus d’ordre __.
1
On dit qu’un médicament est :
- fortement extrait si E > ___
- moyennement extrait si E est entre ___ et ___
- faiblement extrait si E < ___
0.7
0.3 et 0.7
0.3
Lorsque le foie extrait fortement un médicament (E > 0.7), l’élimination est dite __________.
Débit-dépendante
Vrai ou faux. Si l’extraction hépatique d’un médicament tend vers 1, on dira que la clairance hépatique est égale au débit sanguin hépatique.
Vrai
Quel est la lien entre l’extraction et le débit sanguin lorsque l’extraction tend vers 1?
Ils seront dépendants. Donc si mon débit sanguin hépatique augmente, mon élimination hépatique va augmenter, et si mon débit diminue, mon élimination va aussi diminuer.
Si mon extraction hépatique est supérieure à 0.7 (forte), que cela signifie pour ma clairance intrinsèque?
Elle sera très forte, plus puissante que le DS.
Lorsque le foie extrait faiblement un médicament (Eh < 0.3), l’élimination dépend de la clairance __________.
Métabolique
La clairance métabolique est la résultante de quels facteurs?
Clairance intrinsèque et fraction libre plasmatique
Que se passera-t-il avec l’élimination si je modifie la fraction libre plasmatique ou la clairance intrinsèque d’un médicament?
L’élimination du médicament sera aussi modifiée
Si mon extraction hépatique est faible (<3), que cela signifie pour ma clairance intrinsèque?
Qu’elle est très faible par rapport au débit sanguin hépatique
Quel sera l’effet sur la clairance hépatique et les concentrations plasmatiques si je diminue le DS pour un médicament avec un E élevé?
Rx à élevé: Clairance hépatique = DS hépatique x E hépatique
Si le DS diminue, la Clh diminuera également. Donc, l’élimination sera diminuée ce qui fera en sorte d’augmenter les Cp et par le fait même augmentation « possible » de la toxicité.
✎Il est à retenir que les effets cliniques de ces modifications se voient rapidement.
✎Le T1/2 du médicament est augmenté.
Quel sera l’effet sur la clairance hépatique et les concentrations plasmatiques si je diminue le DS pour un médicament avec un E faible?
Pour les médicaments à E faible, la CLh est égale à la fraction libre multipliée par la clairance intrinsèque: CLh = FLp x CL int
⚽ Une diminution du débit sanguin aura très peu d’effet sur la CL, les Cp et la toxicité de ce dernier.
⚽ Les Cp sont déjà en excès par rapport à ce que le foie peut éliminer. Les enzymes sont débordées. La diminution du DS les aidera un peu, mais elles ne sont tout de même pas efficaces.
⚽ Donc, l’élimination sera très peu diminuée (non significative).
Je prend un médicament (A), substrat du CYP3A4 (E élevé). Je débute un nouveau traitement d’un médicament (B), inhibiteur du CYP3A4. Quel sera l’effet sur la clairance hépatique et les concentrations plasmatiques de cet inhibiteur B?
Pour les médicaments à E élevé, la valeur de la clairance est égale à : CLh = DS x E
✄ La valeur de E sera donc diminuée. Les enzymes sont « hyper » puissantes pour éliminer le médicament.
✄Leur activité intrinsèque reste la même, mais il y a moins de joueurs pour faire le travail.
✄ La CLh sera diminuée quelque peu.
✄ Mais une quantité moindre de médicament sera éliminée, les Cp s’en trouveront donc augmentées puisque qu’il manque des enzymes pour éliminer le médicament (elles sont inhibées).
✄ Il est à retenir que les effets cliniques de ces modifications se voient rapidement.
✄ Le T1/2 du médicament n’est pas changé significativement.
Je prend un médicament (A), substrat du CYP3A4 (E faible). Je débute un nouveau traitement d’un médicament (B), inhibiteur du CYP3A4. Quel sera l’effet sur la clairance hépatique et les concentrations plasmatiques de cet inhibiteur B?
⚾Pour les médicaments à E faible : CL = FLp x CLint
⚾La Clint représente l’activité des enzymes, si cette dernière est diminuée par inhibition, la clairance du médicament sera également diminuée.
⚾Les concentrations plasmatiques seront augmentées et il y a risque de toxicité.
⚾Mais les effets cliniques se verront à plus long terme.
⚾Le T1/2 sera allongé significativement.
Quelle est la différence entre la clairance hépatique et la clairance intrinsèque?
Clairance hépatique: capacité d’élimination du foie par rapport au débit sanguin et de la clairance intrinsèque
Clairance intrinsèque: capacité d’élimination du foie sans aucun facteur d’influence
Vrai ou faux. Si un médicament est éliminé à partir de tous les organes (presqu’impossible) la clairance totale sera plus rapide que la somme de tous les débits sanguins (débit cardiaque total).
Faux. La clairance totale sera égale ou inférieure au débit cardiaque total.
Comment pouvons-nous déduire la clairance hépatique?
En soustrayant la clairance rénale (mesurable grâce aux urines) à la clairance totale
Pour la plupart des médicaments, à quoi correspond la clairance extra-rénale?
À la clairance hépatique
Vrai ou faux. La clairance hépatique est facilement quantifiable.
Faux
La clairance hépatique se décompose en deux clairance. Lesquelles?
Métabolique et biliaire
Qui suis-je? Capacité du ou des systèmes enzymatiques hépatiques à métaboliser le médicament indépendamment des autres facteurs, comme le débit sanguin.
Clairance intrinsèque
La clairance intrinsèque peut représenter la contribution ou la capacité d’un _______ à métaboliser un médicament.
Cytochrome
À quoi correspond la fraction libre plasmatique du médicament?
Degré de fixation protéique
La clairance métabolique est la somme de quelles valeurs?
Clairances métaboliques partielles
À quoi correspond la clairance métabolique partielle?
Clairance d’un métabolite en particulier
Quelles données sont préférables à utiliser pour évaluer la clairance métabolique partielle?
Données urinaires
Qui suis-je? Capacité du système biliaire à éliminer le médicament dans l’intestin (fécès).
Clairance biliaire
Quelle molécule sont principalement éliminées via la clairance biliaire?
Molécules d’une forte masse moléculaire
La sécrétion biliaire est le plus souvent active par le biais de protéines de ________.
Transport
Quelles sont les deux possibilités après une élimination par clairance biliaire?
Réabsorption (recirculation entéro-hépatique)
Excrétion par les fécès
Quels facteurs influencent la clairance biliaire?
Capacité maximale des protéines de transport
Affinité aux protéines de transport
Poids moléculaire et acidité du médicament
Suite à certaines ________, le foie peut excréter les médicaments dans la bile. Elles produisent des molécules plus _____ et de poids moléculaire plus _____, deux caractéristiques qui favorisent l’élimination biliaire.
biotransformations
polaires
élevé
Vrai ou faux. Le mécanisme de sécrétion biliaire est saturable et peut être inhibé.
Vrai
Vrai ou faux. La concentration des médicaments ou des métabolites dans la bile est nécessairement inférieure à celle du plasma.
Faux. Elle peut être supérieure, égale ou inférieure.
Comment sont sécrétés les médicaments dont la concentration dans la bile est beaucoup élevée que celle dans le plasma?
Par des processus actifs
Comment sont sécrétés les médicaments dont la concentration dans la bile est similaire ou inférieure que celle dans le plasma?
Diffusion passive
Quel chemin peut emprunter un médicament PO (en incluant la voie biliaire)?
Intestin -> veine porte -> foie -> bile -> intestin -> retour dans le foie (cycle entéro-hépatique) ou excrétion dans les selles
Quel chemin peut emprunter un médicament IV (en incluant la voie biliaire)?
Artère hépatique -> foie -> bile -> intestin -> retour dans le foie via veine porte (cycle entéro-hépatique) ou excrétion dans les selles
Quelles pourraient être les conséquences d’un cycle entéro-hépatique?
Augmentation du volume apparent de distribution par séquestration du principe actif dans la bile et par le fait même, augmentation de la durée du séjour dans l’organisme
Pourquoi est-ce que pratiquement impossible de déterminer la clairance biliaire chez l’humain?
Raisons éthiques
Comment interpréter la clairance totale (Cltotale = Clrénale + Clextra-rénale), si celle-ci est plus grande que ma clairance rénale?
Qu’il y a fort probablement de la clairance extra-rénale
Comment interpréter la clairance totale (Cltotale = Clrénale + Clextra-rénale), si celle-ci est égale à ma clairance rénale?
Qu’il y a seulement de la clairance rénale
Comment interpréter ma clairance extra-rénale, si elle est beaucoup plus grande que ma clairance hépatique (métabolique + biliaire)?
Il y a fort probablement une clairance dans un organe autre que le foie et les reins. On la nomme clairance extra-hépatique.
Comment interpréter ma clairance hépatique, si elle est supérieure à ma clairance métabolique?
Qu’il y a sûrement une clairance biliaire
Comment interpréter ma clairance hépatique, si elle est égale à ma clairance métabolique?
Qu’il n’y a sûrement pas de clairance biliaire
CLtotale = CLrénale + CLextra-rénale (hépatique + extra-hépatique)
15 L/hre = 1 + 14
☻ La fraction libre dans le plasma augmente ce qui a comme conséquence de faire doubler la CLrénale.
☻ Quels sont les conséquences sur la CLtotale?
CLtotale = CLrénale + CLextra-rénale (hépatique + extra-hépatique)
16 L/hre = 2 + 14
☻La CLtotale augmentera seulement de 15 à 16 L/hre.
☻L’importance de la CLrénale sur la CLtotale est minime (0.06%).
☻Un changement dans cette dernière n’affectera pas cliniquement l’élimination du médicament.
CLtotale = CLrénale + CLextra-rénale (hépatique + extra-hépatique)
15 L/hre = 1 + 14
♡ Il se produit inhibition enzymatique, la CLmétabolique
diminue de moitié. Quelles seront les conséquences sur la CLtotale?
Cltotale = CLrénale + CLextra-rénale (hépatique + extra-hépatique)
8 L/hre = 1 + 7
♡ La CLtotale diminue de 15 à 8 L/hre.
♡ La diminution est de l’ordre de 47% ce qui est cliniquement significatif.
♡ Dans ces exemples, seule la CLmétabolique a un impact sur la CLtotale du médicament.
♡ La variation des autres clairances importe donc peu.
✜Considérant que:
✜ CLtotale = 60 L/hre
✜ CLrénale = 0 L/hre
✜ Clhépatique métabolique = 25 L/hre
✜ Clhépatique biliaire = 5 L/hre
✜ Quelle est la valeur de la clairance extrahépatique potentielle ?
CLtotale = CLrénale + CLextra-rénale (hépatique + extra-hépatique)
CLtotale = CLrénale + CLhépatique + CLextra-hépatique
CLextra-hépatique = CLtotale – CLhépatique – Clrénale = 60 – 30 – 0 = 30 L/hre
✜ Donc CLextra-hépatique semble être importante: (30 / 60) = 50%
✜ D’autres organes (que les reins et le foie) sont donc responsables de l’élimination de ce médicament.
Si la CLtotale est élevée, cela veut t-il dire que la CLmétabolique est automatiquement élevée ?
CLtotale = CLrénale + CLhépatique + CLextra-hépatique
☮ La CLtotale est élevée:
Parce que toutes les CL sont élevées.
Parce que l’une des CL ou une combinaison de ces CL est très élevée.
Alors, la réponse est NON !!!
Quelles sont les deux familles de transporteurs?
SLC (solute carrier)
ABC (ATP binding cassette)
Qui suis-je? Généralement, pompes à influx impliquées dans l’absorption et la distribution des médicaments.
SLC
Les SLC font-ils entrer le substrat dans la cellule, ou le font-il sortir?
Ils le font entrer.
Donnez-moi un exemple de SLC.
OATP (Organic anion transporting polypeptide)
Qui suis-je? Généralement des pompes à efflux impliqués dans l’absorption et la distribution des médicaments.
ABC
Les ABC font-ils entrer le substrat dans la cellule, ou le font-il sortir?
Ils le font sortir.
Nommez-moi les trois ABC les plus connus.
P-gp, ABCB1, MDR
Quel est le gène qui encode la P-gp?
MDR (MultiDrug Resistance)
Qui suis-je? Surexpression d’une protéine membranaire qui confère une résistance à certains médicaments.
P-gp
Dans quels organes retrouvons-nous la P-gp?
Intestin, foie, reins, cerveau
Vrai ou faux. La quantité de P-gp est constante tout au long de l’intestin.
Faux. Sa distribution n’est pas uniforme tout au long de l’intestin.
La P-gp a donc un rôle important dans l’__________ et dans la _________ des médicaments.
Absorption
Biodisponibilité
Vrai ou faux. La P-gp a une grande variabilité interindividuelle.
Vrai
Quel est l’effet de la P-gp au niveau de l’intestin et du foie?
Diminution de l’absorption et de la biodisponibilité
Quel est l’effet de la P-gp au niveau de la sécrétion tubulaire rénale?
Augmentation de l’élimination
Quel est l’effet de la P-gp au niveau de la barrière hémato-encéphalique?
Réduction du passage dans le cerveau
Quel est l’effet de la P-gp au niveau de la barrière placentaire?
Réduction du passage vers le foetus
Quel est le lien entre le P-gp et le CYP3A4, au niveau de leur localisation?
La location des deux semble très rapprochée au niveau des entérocytes.
Quel est le lien entre le P-gp et le CYP3A4, au niveau de la biodisponibilité?
La spécificité similaire pour leurs substrats, inducteurs et inhibiteurs suggèrent l’importance de ces deux protéines pour la biodisponibilité des médicaments?
Quel est le lien entre le P-gp et le CYP3A4, au niveau de leurs récepteurs?
Elles sont induites par les mêmes récepteurs nucléaires (PXR et CAR).
Quel est le lien entre le P-gp et le CYP3A4, au niveau de leurs fonctions?
Elles pourraient être complémentaires pour ainsi former une barrière intestinale coordonnée.
À l’état normal, comment le médicament peut-il passer par les entérocytes?
Il peut soit passer directement sous forme inchangé.
Il peut être sortie de la cellule par la P-gp (et donc être éliminé de façon inchangé et réabsorbé plus tard).
Il peut être métabolisé par un CYP (le 3A4 par exemple).
Il y aura donc une quantité normale de métabolites et de médicament inchangé dans les veines mésentériques.
Si le CYP3A4 est inhibé, comment le médicament peut-il passer par les entérocytes?
Il y aura plus de médicament inchangé qui va passer directement.
Le P-gp va fonctionner comme d’habitude et faire sortir une quantité normale de médicament.
Peu de médicaments seront métabolisés par le 3A4.
Il y aura donc ++ médicament inchangé dans la veine mésentérique, et moins de métabolites.
Si le CYP3A4 et la P-gp sont inhibés, comment le médicament peut-il passer par les entérocytes?
Il y aura seulement des médicaments inchangés qui vont passer directement.
Le P-gp ne pourra plus en faire sortir.
Peu de médicaments seront métabolisés par le 3A4 (peut-être 1%).
Il y aura donc ++++ médicament inchangé dans la veine mésentérique.
La fonction de la P-gp diminuerait le concentration intracellulaire de médicament, ce qui préviendrait la _________ du CYP3A4.
saturation
Quel serait l’avantage de la sortie du médicament de la cellule et de sa ré-entrée potentielle (par diffusion passive ou autres médicaments)?
Favorise les passages répétés aux CYP3A4 et donc augmente la probabilité d’être métabolisé
Quels sont les quatre substrats de la P-gp seule (qui ne sont pas métabolisés au niveau des CYP450)?
Digoxine
Lopéramide
Colchicine
Dabigatran etexilate
Qu’arrive-t-il à ma digoxine (substrat de la P-gp), si je prend un inhibiteur de la P-gp et du CYP3A4?
Augmentation de la concentration plasmatique de digoxine, et risque de toxicité
Quelle est la particularité du dabigatran etexilate par rapport à la P-gp?
Substrat de la P-gp
Pro médicament converti par des estérases en Dabigatran (pas un substrat de la P-gp)
Nécessite un environnement acide pour bien se dissoudre et être absorbé (faible solubilité si pH supérieur à 3)
Qu’arrive-t-il à mon dabigatran (sous sa forme active - pas un substrat de la P-gp) si je prend un inhibiteur de la 3A4?
Augmentation de sa concentration plasmatique, et risque de toxicité
Quelle est le lien entre la colchicine, le 3A4 et la P-gp?
Colchicine est métabolisée par le 3A4 et est un substrat de la P-gp
Qu’arrive-t-il à ma colchicine si je prend un inhibiteur fort de la 3A4 ou de la P-gp?
Augmentation de sa concentration plasmatique, et risque de toxicité
Quelle est le lien entre la colchicine, le 3A4 et la P-gp?
Le lopéramide est un substrat du 3A4 et de la P-gp
Qu’arrive-t-il à mon lopéramide si je prend un inhibiteur de la P-gp?
Augmentation de la concentration au cerveau, donc effets indésirables semblables aux opioïdes
À quoi correspond le recouvrement total?
Quantité de médicament inchangé ou métabolites dans l’urine
Qu’est-ce qui peut expliquer qu’un recouvrement total ne soit pas de 100%?
Moment de l’échantillonnage (on a pas attendu 5 à 7 temps de demi-vie)
Métabolites inconnus dans l’échantillon
Problèmes analytiques
Quelles sont les trois composantes de la clairance rénale?
Filtration glomérulaire (GFR)
Sécrétion tubulaire
Réabsorption tubulaire
À quoi correspond la clairance rénale?
On additionne la GFR et la sécrétion tubulaire, et on soustraie la réabsorption tubulaire
À quoi correspond la filtration glomérulaire?
Toutes substances hydrophiles et non liées aux protéines. Va directement dans l’urine.
Quel est le principal organe d’excrétion?
Rein
L’unité fonctionnelle du rein est le ______.
néphron
Quel partie des médicaments/métabolites est normalement filtrée dans les glomérules?
la partie non filtrée aux protéines
Vrai ou faux. Le glomérule est un filtre sélectif qui laisse passer les substances dont le poids moléculaire est inférieur à 65 000 daltons.
Vrai
Vrai ou faux. L’albumine a un faible poids moléculaire et est donc facilement filtrée par les glomérules.
Faux. Son poids est d’environ 65 000 daltons, donc une partie infime est capable d’être filtrée.
Comment doit être la pression sanguine pour que la filtration se produise?
Suffisante pour permettre l’écoulement du filtrat et contrebalancer la pression oncotique exercée par les protéines plasmatiques, en particulier l’albumine
Les reins filtrent les médicaments ou leurs métabolites par diffusion _______. La filtration glomérulaire est donc indépendante de la __________ et du degré d’________.
Passive
Liposolubilité
Ionisation
Quel est le lien entre la filtration glomérulaire et la concentration plasmatique?
Proportionnelle (donc plus la concentration plasmatique augmente, plus il y aura de la filtration)
Un volume d’environ ______ de sang est filtré par les glomérules, mais la presque totalité de ce volume est filtré est _______, de sorte que ______ est éliminé sous forme d’urine.
7.2 L/heure
réabsorbé
60-120 ml/heure
Comment est évaluée par vitesse de filtration glomérulaire en clinique?
Créatinine
Qui suis-je? Protéine relativement petite et non liée aux protéines, filtrée presqu’à 100% par les glomérules pour ensuite être éliminée dans l’urine.
Créatinine
À quoi sert la clairance rénale de la créatinine?
Mesurer la capacité des reins à filtrer les médicaments (taux d’insuffisance rénale)
Quel est le taux de filtration glomérulaire environ chez l’humain en santé?
7.2-7.9 L/heure
Qui suis-je? Transport actif de substances du liquide péritubulaire vers la lumière tubulaire.
Sécrétion tubulaire
De quoi est constitué le liquide tubulaire?
Sang qui a déjà été filtré au niveau du glomérule où il s’est appauvri en diverses substances de faible poids moléculaire
Où s’effectue principalement la sécrétion tubulaire?
Au niveau du tube proximal
Que se passe-t-il au niveau de la sécrétion tubulaire lorsque la concentration augmente?
Elle augmente jusqu’à un seuil puis reste constante (plateau)
La sécrétion tubulaire est donc _______, ce qui signifie qu’il peut y avoir _______ entre deux médicaments.
saturable
compétition
Que se passera-t-il si j’ai plusieurs médicaments en compétition pour la sécrétion tubulaire?
Plus il y a de médicaments en compétition, plus la saturation sera atteinte rapidement.
Quel est l’effet d’une combinaison entre la pénicilline et la probénécide, au niveau de la sécrétion?
Compétition pour la sécrétion
Diminution de la sécrétion de la pénicilline
Baisse de la clairance et augmentation du temps de demi-vie
Quel est le taux de sécrétion tubulaire normal chez l’humain en santé?
7.5 L/heure
À quoi correspond le TSR?
Taux de sécrétion tubulaire
Qui suis-je? Passage d’une molécule de la lumière du néphron vers le sang.
Réabsorption tubulaire
Par quels mécanismes peut être faite la réabsorption tubulaire?
Passif et actif
La réabsorption tubulaire se fait majoritairement par diffusion ______ selon la _________, le degré d’__________ et la masse moléculaire des molécules.
passive
liposolubilité
ionisation
Vrai ou faux. Les principes actifs et métabolites n’ont pas besoin d’être filtrés ou sécrétés pour être réabsorbés.
Faux.
À quel endroit la réabsorption tubulaire a-t-elle davantage lieu?
Tubule proximal
Les acides faibles sont davantages réabsorbés dans une urine ______, et vice versa.
acide
Quelle technique peut être utilisée au cours du traitement des intoxications aussitôt qu’on connait les caractéristiques physico-chimiques de la toxine?
Modification du pH urinaire
L’augmentation du débit urinaire contribue à ________ la réabsorption tubulaire.
diminuer
Qui suis-je? Capacité d’extraction du rein.
Clairance rénale
Quelle est la différence au niveau de la clairance rénale si la sécrétion est saturée (ordre 0) ou non (ordre 1)?
Ordre 0: Si la sécrétion tubulaire est saturée, la clairance rénale va diminuer en fonction de la concentration
Ordre 1: Si la principe actif est éliminé par filtration glomérulaire, la clairance rénale est indépendante de la concentration plasmatique
Que peut-on déduire si notre clairance rénale est supérieure à la clairance de filtration?
Clairance rénale = CLfiltration + CLsécrétion - CLréabsorption
Possiblement de la sécrétion en plus de la filtration
Que peut-on déduire si notre clairance rénale est inférieure à notre clairance de filtration et clairance de sécrétion?
Clairance rénale = CLfiltration + CLsécrétion - CLréabsorption
Possiblement de la réabsorption en plus de la filtration et sécrétion
En pratique, pour bien évaluer la CL, nous devrions avoir une collecte urinaire sur au moins __ à __ demi-vies.
5 à 6
À quoi correspond l’ASC urine 0 à infini?
Aire sous la courbe de la concentration urinaire vers la temps du temps zéro à l’infini
À quoi correspond le Ku et le Ke?
Ku: constante d’élimination urinaire d’ordre 1 ou 0
Ke: constante d’élimination plasmatique d’ordre 1 ou 0
Si une substance est liée à 10%, quelle sera sa clairance par filtration glomérulaire (GFR) ?
CLfiltration = GFR x Flibre
GFR = ~ 7.5 L/hre chez l’humain
Flibre = 100% – 10% liée = 90% ou 0.9
Donc:
CLfiltration = 7.5 L/hre x 0.9 = 6.75 L/hre
Donnez deux raisons qui peuvent expliquer une faible CLrénale ?
CLrénale sera faible parce que:
1. CLfiltration est faible à cause Flibre faible et/ou CLsécrétion faible.
2. CLfiltration et/ou Clsécrétion sont élevées, mais CLréabsorption est très forte.
Vrai ou faux. Les phénomènes de sécrétion dans le tube digestif sont négligeables.
Faux. Ils sont loin d’être négligeables.
Quels sont les voies d’élimination digestive?
Salive, liquide gastrique, bile, sécrétion intestinale
Par quoi est suivi la plupart des sécrétions digestives?
Réabsorption
À quoi correspond l’élimination définitivement dans les selles?
Différence entre la sécrétion dans la lumière intestinale et la réabsorption
L’élimination salivaire peut atteinte __ à __ litres par jour.
1 à 2
À quel moment l’élimination salivaire est-elle importante, et à quel moment est-elle quasi inexistante?
Importante durant les repas
Quasi inexistante pendant le sommeil
Par quelle processus se fait principalement l’élimination salivaire?
Diffusion passive
Vrai ou faux. Il est possible de faire un dosing de médicament dans la salive, car les corrélations statistiques entre les taux sanguins et salivaires sont bonnes.
Vrai (mais pas utilisé en clinique)
Pour quelle raison un médicament pourrait-il donner un goût métallique dans la bouche?
Sécrétion salivaire
Comment sont éliminés les médicaments via élimination pulmonaire?
Air expiré
Quels types de médicaments pourraient être éliminés de façon pulmonaire?
Produits volatils comme anesthésiques généraux
Vrai ou faux. Peu de médicaments sont éliminés de façon pulmonaire.
Vrai
L’excrétion des médicaments dans le lait maternel ne constitue qu’une voie _______ d’élimination pour la femme, mais peut constituer un ______ pour le nouveau-né.
accessoire
danger
Quels mécanismes de transport sont impliqués dans l’élimination dans le lait maternel?
passif et actif
Vrai ou faux. L’élimination sudoral paraît accessoire pour l’élimination des médicaments.
Vrai
Nommez-moi des voies d’éliminations accessoires (négligeables) des médicaments.
Lacrymales
Nasales
Bronchiques
Génitales
