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Pharmacocinétique appliquée > Clairance et élimination > Flashcards

Clairance et élimination Flashcards

1
Q

L’élimination est un processus _________.

A

irréversible

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Q

Quelles sont les deux voies majeures d’élimination?

A

Biotransformation et élimination

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3
Q

Qui suis-je? Processus par lequel un médicament est transformé chimiquement en un métabolite.

A

Biotransformation

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4
Q

Quel est l’organe majeur impliqué dans la biotransformation?

A

Foie

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5
Q

Qui suis-je? Élimination du médicament inchangé par la voie majeur d’excrétions, les reins.

A

Excrétion

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6
Q

Quelles sont les deux voies possibles pour la molécule mère et le métabolite après la biotransformation dans le foie?

A

Sang
Bile

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7
Q

Quelles sont les deux voies possibles pour la molécule mère et le métabolite après le passage dans les reins?

A

Sang (réabsorption)
Urine (excrétion)

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8
Q

Si un médicament a pu accéder à l’organisme (c’est-à-dire être absorbé), c’est qu’il est ________.

A

Liposoluble

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9
Q

D’un point de vue quantitatif, la __________ est la voie d’élimination majeure des médicaments de l’organisme.

A

biotransformation

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10
Q

Les réactions de biotransformation sont des réactions de _______ de l’organisme. La biotransformation a donc un rôle de ___________.

A

défense
détoxification

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11
Q

Vrai ou faux. Les métabolites sont généralement plus liposolubles que la molécule mère, ce qui facilite la réabsorption.

A

Faux. Ils sont plus polaires (hydrosolubles), et sont donc plus facilement éliminés dans les solutions aqueuses (urine ou bile).

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12
Q

Vrai ou faux. Le métabolite est la plupart du temps moins actif et moins toxique que la molécule mère.

A

Vrai

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13
Q

Vrai ou faux. Les métabolites ont les mêmes propriétés pharmacocinétiques que la molécule mère.

A

Faux. C’est considéré comme une nouvelle molécule qui a ses propres propriétés PK.

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14
Q

Est-ce que tous les médicaments subissent de la biotransformation?

A

Non. Certains sont éliminés tel quel.

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15
Q

Quelle caractéristique ont les médicaments qui sont éliminés inchangés?

A

Ils sont complètement ionisés au pH physiologique.

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16
Q

Après le passage dans le foie, où un médicament peut être biotransformé en métabolite ou non, que se passe-t-il par la suite?

A

Le médicament et ses métabolites peuvent:
- se distribuer
- être excrétés dans l’urine (ou la bile, etc.)
- rester dans le sang

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17
Q

Vrai ou faux. Un médicament ne peut être métabolisé qu’en un seul type de métabolite, grâce à un cytochrome particulier (ou enzyme).

A

Faux. Il peut être métabolisé par plusieurs cytochromes (ou autres enzymes) en plusieurs métabolites.

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18
Q

Par quel type de réaction un médicament pourrait être biotransformé, autre qu’une enzyme?

A

Hydrolyse en milieu acide ou alcalin

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19
Q

Nommez moi différentes voies d’élimination/excrétion.

A

Hépatique (foie)
Biliaire (foie)
Pulmonaire (poumons)
Rectale (fécès)
Urinaire (reins/vessie)
Cutanée (sueur/transpiration)
Salivaire (salive)

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20
Q

Quel paramètre est utilisé pour caractériser l’élimination?

A

Constante de vitesse d’élimination (Ke)

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21
Q

À quoi correspond Kem et Kex?

A

Kem: constante d’élimination du ou des métabolites
Kex: Constante d’élimination du composé inchangé (excrétion)

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22
Q

Qui suis-je? Capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer un médicament.

A

Clairance totale

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23
Q

La clairance représente une ________.

A

Vitesse (L/h)

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24
Q

Vrai ou faux. Chaque médicament a sa propre clairance. Nous pouvons donc avoir plusieurs valeurs de clairance pour un même individu.

A

Vrai

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25
Q

Qu’est-ce qui est décrit à partir de la clairance TOTALE?

A

Élimination de l’organisme, sans identifier les processus ou les organes impliqués

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26
Q

Comment calculer la clairance totale?

A

Somme des clairances de chaque organe susceptible d’intervenir dans l’élimination du médicament

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27
Q

La clairance demeure constante aussi longtemps que le processus d’élimination est d’ordre __.

A

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28
Q

Que se passe-t-il avec la clairance lorsque la processus d’élimination est limité?

A

Elle change en fonction du temps et de la concentration.

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29
Q

Quel modèle est utilisé lorsque le processus d’élimination est d’ordre 1 ou 0 et que ce dernier n’est pas trop complexe?

A

Compartimental

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30
Q

Expliquez pourquoi le volume de distribution et la clairance sont deux paramètres indépendants.

A

Le volume n’influence pas la fonction des reins. Si le Vd augmente, ça ne veut pas dire que la clairance va augmenter. Les deux influencent le ke de façon séparée et différemment.

Cl = Vd x Ke, donc Ke = Cl/Vd

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31
Q

Quel ordre est observé lorsque la capacité d’élimination de l’organisme est très grande, donc le médicament n’est pas en excès par rapport à ce que l’organisme peut éliminer, et qu’il n’y a pas de saturation?

A

Ordre 1

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32
Q

L’ordre 1 est un processus ______.

A

Linéaire

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33
Q

Plus le Ke est élevé, plus le médicament est éliminé _______.

A

Rapidement

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34
Q

Vrai ou faux. Dans un modèle compartimental d’ordre 1, la vitesse d’élimination est proportionnelle à la quantité et donc à la dose administrée.

A

Vrai

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35
Q

Selon l’équation Clairance totale = (dQ/dt)/Cp, la clairance est-elle dépendante de la concentration plasmatique si le processus d’élimination est d’ordre 1?

A

Non, car elle est constante. Si la concentration plasmatique augmente, la vitesse va augmenter aussi.

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36
Q

À quel moment une réaction d’ordre 1 à saturation peut-elle être observée?

A

Lorsque la capacité d’élimination devient saturée (à doses plus fortes de médicaments).

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37
Q

Lors d’une réaction d’ordre 1 à saturation, le médicament est en _____ par rapport à ce que l’organisme peut éliminer.

A

Excès

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38
Q

À quoi ressemble le graphique semi-log d’une ordre 1 sans saturation?

A

Linéaire

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39
Q

À quoi ressemble le graphique semi-log d’une ordre 1 avec saturation?

A

Non linéaire

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40
Q

Quel sera le rapport entre la vitesse d’élimination et la concentration lors d’une réaction d’ordre 1 saturée?

A

La vitesse d’élimination deviendra non proportionnelle à la concentration. Donc si je double ma concentration, ma vitesse va augmenter d’un facteur inférieur à deux (elle sera donc moins que le double).

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41
Q

Que se passe-t-il avec la clairance totale lorsque l’ordre 1 est à saturation?

A

Elle ne sera plus une constante, elle diminuera comme la Ke jusqu’à la stabilisation.

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42
Q

Que se passe-t-il avec le temps de demi-vie lorsque l’ordre 1 est à saturation?

A

Elle sera plus grande. (le rx sera plus long à éliminer)

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43
Q

Dans quel contexte observe-t-on un modèle compartimental d’ordre 0?

A

Lorsque la capacité d’élimination de l’organisme est très faible.

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44
Q

Vrai ou faux. Le modèle compartimental d’ordre 0 n’est observé qu’à doses faibles.

A

Faux. Autant pour les doses faibles que les doses fortes de rx.

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45
Q

À quoi ressemble le graphique cartésien d’un ordre 0?

A

Linéaire. Pente nulle (vitesse constante)

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46
Q

Quels paramètres sont constants lors d’un ordre 0?

A

Vitesse (dQ/dt) et clairance totale

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47
Q

Que se passera-t-il avec ma vitesse d’élimination si je double ma concentration plasmatique?

A

Elle restera la même. Elle est indépendante de la concentration plasmatique.

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48
Q

Quel est le modèle le plus utilisé?

A

Indépendant (non compartimental)

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49
Q

Dans quel contexte utilise-t-on le modèle indépendant?

A

Lorsque le processus d’élimination est complexe
Lorsqu’on ne sait pas de quel ordre est l’élimination du médicament

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50
Q

Vrai ou faux. Le modèle indépendant peut être utilisé seulement pour la voie PO.

A

Faux. Elle peut être utilisée pour la voie IV et PO.

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51
Q

Qui suis-je? Modèle basé sur la clairance des médicaments à travers chaque organe individuel ou groupe de tissus.

A

Modèle physiologique

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52
Q

Pour quel type de clairance le modèle physiologique est-il principalement utilisé?

A

Hépatique

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53
Q

Quels concepts sont mis en relation dans le modèle physiologique?

A

Le sang contenant le médicament qui passe à travers l’organisme
L’extraction par l’organe de ce même médicament pendant le même période de temps

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54
Q

La clairance mesurée par l’approche physiologique demande des techniques _______ pour l’obtention du ___ _____ et du coefficient d’_________ dans chaque organe.

A

invasives
débit sanguin
extraction

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55
Q

À quoi correspond Ca et Cv dans l’équation de vitesse de captation?

A

Ca: concentration artérielle (d’entrée)
Cv: concentration veineuse (de sortie)

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56
Q

Qu’est-ce qui est représenté par le coefficient d’extraction E?

A

Vitesse d’extraction (de captation) divisée par la vitesse de présentation

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57
Q

Vrai ou faux. Le débit sanguin est constant à travers l’organe.

A

Vrai

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58
Q

Si Cv est proche de Ca, que cela signifie-t-il pour l’extraction?

A

Que l’extraction par l’organe est quasi nulle (concentration d’entrée presqu’égale à la concentration de sortie alors on peut déduire qu’il n’y a pas eu beaucoup d’extraction)

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59
Q

Que peut-on déduire si Cv approche la valeur de zéro?

A

Peu ou pas de médicament intact a réussi à s’échapper de l’organe et passer dans le sang veineux. Il y a donc eu ++++ d’extraction (de captation).

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60
Q

Qu’est-ce qui est indiqué par la coefficient d’extraction?

A

Efficacité de l’organe à extraire un médicament

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61
Q

Quelles peuvent être les valeurs du coefficient d’extraction (E)?

A

Entre 0 et 1

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62
Q

Si mon E est élevé, le transport actif des médicaments est ______, et l’activité enzymatique est ______. Si mon E est faible, les médicament diffusent de manière ______, et l’activité enzymatique est _______.

A

efficace
élevée
lente
faible

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63
Q

Le E d’un médicament restera constant aussi longtemps que l’élimination du médicament suivra un processus d’ordre __.

A

1

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64
Q

On dit qu’un médicament est :
- fortement extrait si E > ___
- moyennement extrait si E est entre ___ et ___
- faiblement extrait si E < ___

A

0.7
0.3 et 0.7
0.3

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65
Q

Lorsque le foie extrait fortement un médicament (E > 0.7), l’élimination est dite __________.

A

Débit-dépendante

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66
Q

Vrai ou faux. Si l’extraction hépatique d’un médicament tend vers 1, on dira que la clairance hépatique est égale au débit sanguin hépatique.

A

Vrai

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67
Q

Quel est la lien entre l’extraction et le débit sanguin lorsque l’extraction tend vers 1?

A

Ils seront dépendants. Donc si mon débit sanguin hépatique augmente, mon élimination hépatique va augmenter, et si mon débit diminue, mon élimination va aussi diminuer.

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68
Q

Si mon extraction hépatique est supérieure à 0.7 (forte), que cela signifie pour ma clairance intrinsèque?

A

Elle sera très forte, plus puissante que le DS.

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69
Q

Lorsque le foie extrait faiblement un médicament (Eh < 0.3), l’élimination dépend de la clairance __________.

A

Métabolique

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70
Q

La clairance métabolique est la résultante de quels facteurs?

A

Clairance intrinsèque et fraction libre plasmatique

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71
Q

Que se passera-t-il avec l’élimination si je modifie la fraction libre plasmatique ou la clairance intrinsèque d’un médicament?

A

L’élimination du médicament sera aussi modifiée

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72
Q

Si mon extraction hépatique est faible (<3), que cela signifie pour ma clairance intrinsèque?

A

Qu’elle est très faible par rapport au débit sanguin hépatique

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73
Q

Quel sera l’effet sur la clairance hépatique et les concentrations plasmatiques si je diminue le DS pour un médicament avec un E élevé?

A

Rx à élevé: Clairance hépatique = DS hépatique x E hépatique
Si le DS diminue, la Clh diminuera également. Donc, l’élimination sera diminuée ce qui fera en sorte d’augmenter les Cp et par le fait même augmentation « possible » de la toxicité.
✎Il est à retenir que les effets cliniques de ces modifications se voient rapidement.
✎Le T1/2 du médicament est augmenté.

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74
Q

Quel sera l’effet sur la clairance hépatique et les concentrations plasmatiques si je diminue le DS pour un médicament avec un E faible?

A

Pour les médicaments à E faible, la CLh est égale à la fraction libre multipliée par la clairance intrinsèque: CLh = FLp x CL int
⚽ Une diminution du débit sanguin aura très peu d’effet sur la CL, les Cp et la toxicité de ce dernier.
⚽ Les Cp sont déjà en excès par rapport à ce que le foie peut éliminer. Les enzymes sont débordées. La diminution du DS les aidera un peu, mais elles ne sont tout de même pas efficaces.
⚽ Donc, l’élimination sera très peu diminuée (non significative).

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75
Q

Je prend un médicament (A), substrat du CYP3A4 (E élevé). Je débute un nouveau traitement d’un médicament (B), inhibiteur du CYP3A4. Quel sera l’effet sur la clairance hépatique et les concentrations plasmatiques de cet inhibiteur B?

A

Pour les médicaments à E élevé, la valeur de la clairance est égale à : CLh = DS x E
✄ La valeur de E sera donc diminuée. Les enzymes sont « hyper » puissantes pour éliminer le médicament.
✄Leur activité intrinsèque reste la même, mais il y a moins de joueurs pour faire le travail.
✄ La CLh sera diminuée quelque peu.
✄ Mais une quantité moindre de médicament sera éliminée, les Cp s’en trouveront donc augmentées puisque qu’il manque des enzymes pour éliminer le médicament (elles sont inhibées).
✄ Il est à retenir que les effets cliniques de ces modifications se voient rapidement.
✄ Le T1/2 du médicament n’est pas changé significativement.

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76
Q

Je prend un médicament (A), substrat du CYP3A4 (E faible). Je débute un nouveau traitement d’un médicament (B), inhibiteur du CYP3A4. Quel sera l’effet sur la clairance hépatique et les concentrations plasmatiques de cet inhibiteur B?

A

⚾Pour les médicaments à E faible : CL = FLp x CLint
⚾La Clint représente l’activité des enzymes, si cette dernière est diminuée par inhibition, la clairance du médicament sera également diminuée.
⚾Les concentrations plasmatiques seront augmentées et il y a risque de toxicité.
⚾Mais les effets cliniques se verront à plus long terme.
⚾Le T1/2 sera allongé significativement.

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77
Q

Quelle est la différence entre la clairance hépatique et la clairance intrinsèque?

A

Clairance hépatique: capacité d’élimination du foie par rapport au débit sanguin et de la clairance intrinsèque
Clairance intrinsèque: capacité d’élimination du foie sans aucun facteur d’influence

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78
Q

Vrai ou faux. Si un médicament est éliminé à partir de tous les organes (presqu’impossible) la clairance totale sera plus rapide que la somme de tous les débits sanguins (débit cardiaque total).

A

Faux. La clairance totale sera égale ou inférieure au débit cardiaque total.

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79
Q

Comment pouvons-nous déduire la clairance hépatique?

A

En soustrayant la clairance rénale (mesurable grâce aux urines) à la clairance totale

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80
Q

Pour la plupart des médicaments, à quoi correspond la clairance extra-rénale?

A

À la clairance hépatique

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81
Q

Vrai ou faux. La clairance hépatique est facilement quantifiable.

A

Faux

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82
Q

La clairance hépatique se décompose en deux clairance. Lesquelles?

A

Métabolique et biliaire

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83
Q

Qui suis-je? Capacité du ou des systèmes enzymatiques hépatiques à métaboliser le médicament indépendamment des autres facteurs, comme le débit sanguin.

A

Clairance intrinsèque

84
Q

La clairance intrinsèque peut représenter la contribution ou la capacité d’un _______ à métaboliser un médicament.

A

Cytochrome

85
Q

À quoi correspond la fraction libre plasmatique du médicament?

A

Degré de fixation protéique

86
Q

La clairance métabolique est la somme de quelles valeurs?

A

Clairances métaboliques partielles

87
Q

À quoi correspond la clairance métabolique partielle?

A

Clairance d’un métabolite en particulier

88
Q

Quelles données sont préférables à utiliser pour évaluer la clairance métabolique partielle?

A

Données urinaires

89
Q

Qui suis-je? Capacité du système biliaire à éliminer le médicament dans l’intestin (fécès).

A

Clairance biliaire

90
Q

Quelle molécule sont principalement éliminées via la clairance biliaire?

A

Molécules d’une forte masse moléculaire

91
Q

La sécrétion biliaire est le plus souvent active par le biais de protéines de ________.

A

Transport

92
Q

Quelles sont les deux possibilités après une élimination par clairance biliaire?

A

Réabsorption (recirculation entéro-hépatique)
Excrétion par les fécès

93
Q

Quels facteurs influencent la clairance biliaire?

A

Capacité maximale des protéines de transport
Affinité aux protéines de transport
Poids moléculaire et acidité du médicament

94
Q

Suite à certaines ________, le foie peut excréter les médicaments dans la bile. Elles produisent des molécules plus _____ et de poids moléculaire plus _____, deux caractéristiques qui favorisent l’élimination biliaire.

A

biotransformations
polaires
élevé

95
Q

Vrai ou faux. Le mécanisme de sécrétion biliaire est saturable et peut être inhibé.

A

Vrai

96
Q

Vrai ou faux. La concentration des médicaments ou des métabolites dans la bile est nécessairement inférieure à celle du plasma.

A

Faux. Elle peut être supérieure, égale ou inférieure.

97
Q

Comment sont sécrétés les médicaments dont la concentration dans la bile est beaucoup élevée que celle dans le plasma?

A

Par des processus actifs

98
Q

Comment sont sécrétés les médicaments dont la concentration dans la bile est similaire ou inférieure que celle dans le plasma?

A

Diffusion passive

99
Q

Quel chemin peut emprunter un médicament PO (en incluant la voie biliaire)?

A

Intestin -> veine porte -> foie -> bile -> intestin -> retour dans le foie (cycle entéro-hépatique) ou excrétion dans les selles

100
Q

Quel chemin peut emprunter un médicament IV (en incluant la voie biliaire)?

A

Artère hépatique -> foie -> bile -> intestin -> retour dans le foie via veine porte (cycle entéro-hépatique) ou excrétion dans les selles

101
Q

Quelles pourraient être les conséquences d’un cycle entéro-hépatique?

A

Augmentation du volume apparent de distribution par séquestration du principe actif dans la bile et par le fait même, augmentation de la durée du séjour dans l’organisme

102
Q

Pourquoi est-ce que pratiquement impossible de déterminer la clairance biliaire chez l’humain?

A

Raisons éthiques

103
Q

Comment interpréter la clairance totale (Cltotale = Clrénale + Clextra-rénale), si celle-ci est plus grande que ma clairance rénale?

A

Qu’il y a fort probablement de la clairance extra-rénale

104
Q

Comment interpréter la clairance totale (Cltotale = Clrénale + Clextra-rénale), si celle-ci est égale à ma clairance rénale?

A

Qu’il y a seulement de la clairance rénale

105
Q

Comment interpréter ma clairance extra-rénale, si elle est beaucoup plus grande que ma clairance hépatique (métabolique + biliaire)?

A

Il y a fort probablement une clairance dans un organe autre que le foie et les reins. On la nomme clairance extra-hépatique.

106
Q

Comment interpréter ma clairance hépatique, si elle est supérieure à ma clairance métabolique?

A

Qu’il y a sûrement une clairance biliaire

107
Q

Comment interpréter ma clairance hépatique, si elle est égale à ma clairance métabolique?

A

Qu’il n’y a sûrement pas de clairance biliaire

108
Q

CLtotale = CLrénale + CLextra-rénale (hépatique + extra-hépatique)

15 L/hre = 1 + 14

☻ La fraction libre dans le plasma augmente ce qui a comme conséquence de faire doubler la CLrénale.
☻ Quels sont les conséquences sur la CLtotale?

A

CLtotale = CLrénale + CLextra-rénale (hépatique + extra-hépatique)

16 L/hre = 2 + 14

☻La CLtotale augmentera seulement de 15 à 16 L/hre.
☻L’importance de la CLrénale sur la CLtotale est minime (0.06%).
☻Un changement dans cette dernière n’affectera pas cliniquement l’élimination du médicament.

109
Q

CLtotale = CLrénale + CLextra-rénale (hépatique + extra-hépatique)

15 L/hre = 1 + 14

♡ Il se produit inhibition enzymatique, la CLmétabolique
diminue de moitié. Quelles seront les conséquences sur la CLtotale?

A

Cltotale = CLrénale + CLextra-rénale (hépatique + extra-hépatique)

8 L/hre = 1 + 7

♡ La CLtotale diminue de 15 à 8 L/hre.
♡ La diminution est de l’ordre de 47% ce qui est cliniquement significatif.
♡ Dans ces exemples, seule la CLmétabolique a un impact sur la CLtotale du médicament.
♡ La variation des autres clairances importe donc peu.

110
Q

✜Considérant que:
✜ CLtotale = 60 L/hre
✜ CLrénale = 0 L/hre
✜ Clhépatique métabolique = 25 L/hre
✜ Clhépatique biliaire = 5 L/hre
✜ Quelle est la valeur de la clairance extrahépatique potentielle ?

A

CLtotale = CLrénale + CLextra-rénale (hépatique + extra-hépatique)
CLtotale = CLrénale + CLhépatique + CLextra-hépatique
CLextra-hépatique = CLtotale – CLhépatique – Clrénale = 60 – 30 – 0 = 30 L/hre
✜ Donc CLextra-hépatique semble être importante: (30 / 60) = 50%
✜ D’autres organes (que les reins et le foie) sont donc responsables de l’élimination de ce médicament.

111
Q

Si la CLtotale est élevée, cela veut t-il dire que la CLmétabolique est automatiquement élevée ?

A

CLtotale = CLrénale + CLhépatique + CLextra-hépatique
☮ La CLtotale est élevée:
Parce que toutes les CL sont élevées.
Parce que l’une des CL ou une combinaison de ces CL est très élevée.
Alors, la réponse est NON !!!

112
Q

Quelles sont les deux familles de transporteurs?

A

SLC (solute carrier)
ABC (ATP binding cassette)

113
Q

Qui suis-je? Généralement, pompes à influx impliquées dans l’absorption et la distribution des médicaments.

A

SLC

114
Q

Les SLC font-ils entrer le substrat dans la cellule, ou le font-il sortir?

A

Ils le font entrer.

115
Q

Donnez-moi un exemple de SLC.

A

OATP (Organic anion transporting polypeptide)

116
Q

Qui suis-je? Généralement des pompes à efflux impliqués dans l’absorption et la distribution des médicaments.

A

ABC

117
Q

Les ABC font-ils entrer le substrat dans la cellule, ou le font-il sortir?

A

Ils le font sortir.

118
Q

Nommez-moi les trois ABC les plus connus.

A

P-gp, ABCB1, MDR

119
Q

Quel est le gène qui encode la P-gp?

A

MDR (MultiDrug Resistance)

120
Q

Qui suis-je? Surexpression d’une protéine membranaire qui confère une résistance à certains médicaments.

A

P-gp

121
Q

Dans quels organes retrouvons-nous la P-gp?

A

Intestin, foie, reins, cerveau

122
Q

Vrai ou faux. La quantité de P-gp est constante tout au long de l’intestin.

A

Faux. Sa distribution n’est pas uniforme tout au long de l’intestin.

123
Q

La P-gp a donc un rôle important dans l’__________ et dans la _________ des médicaments.

A

Absorption
Biodisponibilité

124
Q

Vrai ou faux. La P-gp a une grande variabilité interindividuelle.

A

Vrai

125
Q

Quel est l’effet de la P-gp au niveau de l’intestin et du foie?

A

Diminution de l’absorption et de la biodisponibilité

126
Q

Quel est l’effet de la P-gp au niveau de la sécrétion tubulaire rénale?

A

Augmentation de l’élimination

127
Q

Quel est l’effet de la P-gp au niveau de la barrière hémato-encéphalique?

A

Réduction du passage dans le cerveau

128
Q

Quel est l’effet de la P-gp au niveau de la barrière placentaire?

A

Réduction du passage vers le foetus

129
Q

Quel est le lien entre le P-gp et le CYP3A4, au niveau de leur localisation?

A

La location des deux semble très rapprochée au niveau des entérocytes.

130
Q

Quel est le lien entre le P-gp et le CYP3A4, au niveau de la biodisponibilité?

A

La spécificité similaire pour leurs substrats, inducteurs et inhibiteurs suggèrent l’importance de ces deux protéines pour la biodisponibilité des médicaments?

131
Q

Quel est le lien entre le P-gp et le CYP3A4, au niveau de leurs récepteurs?

A

Elles sont induites par les mêmes récepteurs nucléaires (PXR et CAR).

132
Q

Quel est le lien entre le P-gp et le CYP3A4, au niveau de leurs fonctions?

A

Elles pourraient être complémentaires pour ainsi former une barrière intestinale coordonnée.

133
Q

À l’état normal, comment le médicament peut-il passer par les entérocytes?

A

Il peut soit passer directement sous forme inchangé.
Il peut être sortie de la cellule par la P-gp (et donc être éliminé de façon inchangé et réabsorbé plus tard).
Il peut être métabolisé par un CYP (le 3A4 par exemple).
Il y aura donc une quantité normale de métabolites et de médicament inchangé dans les veines mésentériques.

134
Q

Si le CYP3A4 est inhibé, comment le médicament peut-il passer par les entérocytes?

A

Il y aura plus de médicament inchangé qui va passer directement.
Le P-gp va fonctionner comme d’habitude et faire sortir une quantité normale de médicament.
Peu de médicaments seront métabolisés par le 3A4.
Il y aura donc ++ médicament inchangé dans la veine mésentérique, et moins de métabolites.

135
Q

Si le CYP3A4 et la P-gp sont inhibés, comment le médicament peut-il passer par les entérocytes?

A

Il y aura seulement des médicaments inchangés qui vont passer directement.
Le P-gp ne pourra plus en faire sortir.
Peu de médicaments seront métabolisés par le 3A4 (peut-être 1%).
Il y aura donc ++++ médicament inchangé dans la veine mésentérique.

136
Q

La fonction de la P-gp diminuerait le concentration intracellulaire de médicament, ce qui préviendrait la _________ du CYP3A4.

A

saturation

137
Q

Quel serait l’avantage de la sortie du médicament de la cellule et de sa ré-entrée potentielle (par diffusion passive ou autres médicaments)?

A

Favorise les passages répétés aux CYP3A4 et donc augmente la probabilité d’être métabolisé

138
Q

Quels sont les quatre substrats de la P-gp seule (qui ne sont pas métabolisés au niveau des CYP450)?

A

Digoxine
Lopéramide
Colchicine
Dabigatran etexilate

139
Q

Qu’arrive-t-il à ma digoxine (substrat de la P-gp), si je prend un inhibiteur de la P-gp et du CYP3A4?

A

Augmentation de la concentration plasmatique de digoxine, et risque de toxicité

140
Q

Quelle est la particularité du dabigatran etexilate par rapport à la P-gp?

A

Substrat de la P-gp
Pro médicament converti par des estérases en Dabigatran (pas un substrat de la P-gp)
Nécessite un environnement acide pour bien se dissoudre et être absorbé (faible solubilité si pH supérieur à 3)

141
Q

Qu’arrive-t-il à mon dabigatran (sous sa forme active - pas un substrat de la P-gp) si je prend un inhibiteur de la 3A4?

A

Augmentation de sa concentration plasmatique, et risque de toxicité

142
Q

Quelle est le lien entre la colchicine, le 3A4 et la P-gp?

A

Colchicine est métabolisée par le 3A4 et est un substrat de la P-gp

143
Q

Qu’arrive-t-il à ma colchicine si je prend un inhibiteur fort de la 3A4 ou de la P-gp?

A

Augmentation de sa concentration plasmatique, et risque de toxicité

144
Q

Quelle est le lien entre la colchicine, le 3A4 et la P-gp?

A

Le lopéramide est un substrat du 3A4 et de la P-gp

145
Q

Qu’arrive-t-il à mon lopéramide si je prend un inhibiteur de la P-gp?

A

Augmentation de la concentration au cerveau, donc effets indésirables semblables aux opioïdes

146
Q

À quoi correspond le recouvrement total?

A

Quantité de médicament inchangé ou métabolites dans l’urine

147
Q

Qu’est-ce qui peut expliquer qu’un recouvrement total ne soit pas de 100%?

A

Moment de l’échantillonnage (on a pas attendu 5 à 7 temps de demi-vie)
Métabolites inconnus dans l’échantillon
Problèmes analytiques

148
Q

Quelles sont les trois composantes de la clairance rénale?

A

Filtration glomérulaire (GFR)
Sécrétion tubulaire
Réabsorption tubulaire

149
Q

À quoi correspond la clairance rénale?

A

On additionne la GFR et la sécrétion tubulaire, et on soustraie la réabsorption tubulaire

150
Q

À quoi correspond la filtration glomérulaire?

A

Toutes substances hydrophiles et non liées aux protéines. Va directement dans l’urine.

151
Q

Quel est le principal organe d’excrétion?

A

Rein

152
Q

L’unité fonctionnelle du rein est le ______.

A

néphron

153
Q

Quel partie des médicaments/métabolites est normalement filtrée dans les glomérules?

A

la partie non filtrée aux protéines

154
Q

Vrai ou faux. Le glomérule est un filtre sélectif qui laisse passer les substances dont le poids moléculaire est inférieur à 65 000 daltons.

A

Vrai

155
Q

Vrai ou faux. L’albumine a un faible poids moléculaire et est donc facilement filtrée par les glomérules.

A

Faux. Son poids est d’environ 65 000 daltons, donc une partie infime est capable d’être filtrée.

156
Q

Comment doit être la pression sanguine pour que la filtration se produise?

A

Suffisante pour permettre l’écoulement du filtrat et contrebalancer la pression oncotique exercée par les protéines plasmatiques, en particulier l’albumine

157
Q

Les reins filtrent les médicaments ou leurs métabolites par diffusion _______. La filtration glomérulaire est donc indépendante de la __________ et du degré d’________.

A

Passive
Liposolubilité
Ionisation

158
Q

Quel est le lien entre la filtration glomérulaire et la concentration plasmatique?

A

Proportionnelle (donc plus la concentration plasmatique augmente, plus il y aura de la filtration)

159
Q

Un volume d’environ ______ de sang est filtré par les glomérules, mais la presque totalité de ce volume est filtré est _______, de sorte que ______ est éliminé sous forme d’urine.

A

7.2 L/heure
réabsorbé
60-120 ml/heure

160
Q

Comment est évaluée par vitesse de filtration glomérulaire en clinique?

A

Créatinine

161
Q

Qui suis-je? Protéine relativement petite et non liée aux protéines, filtrée presqu’à 100% par les glomérules pour ensuite être éliminée dans l’urine.

A

Créatinine

162
Q

À quoi sert la clairance rénale de la créatinine?

A

Mesurer la capacité des reins à filtrer les médicaments (taux d’insuffisance rénale)

163
Q

Quel est le taux de filtration glomérulaire environ chez l’humain en santé?

A

7.2-7.9 L/heure

164
Q

Qui suis-je? Transport actif de substances du liquide péritubulaire vers la lumière tubulaire.

A

Sécrétion tubulaire

165
Q

De quoi est constitué le liquide tubulaire?

A

Sang qui a déjà été filtré au niveau du glomérule où il s’est appauvri en diverses substances de faible poids moléculaire

166
Q

Où s’effectue principalement la sécrétion tubulaire?

A

Au niveau du tube proximal

167
Q

Que se passe-t-il au niveau de la sécrétion tubulaire lorsque la concentration augmente?

A

Elle augmente jusqu’à un seuil puis reste constante (plateau)

168
Q

La sécrétion tubulaire est donc _______, ce qui signifie qu’il peut y avoir _______ entre deux médicaments.

A

saturable
compétition

169
Q

Que se passera-t-il si j’ai plusieurs médicaments en compétition pour la sécrétion tubulaire?

A

Plus il y a de médicaments en compétition, plus la saturation sera atteinte rapidement.

170
Q

Quel est l’effet d’une combinaison entre la pénicilline et la probénécide, au niveau de la sécrétion?

A

Compétition pour la sécrétion
Diminution de la sécrétion de la pénicilline
Baisse de la clairance et augmentation du temps de demi-vie

171
Q

Quel est le taux de sécrétion tubulaire normal chez l’humain en santé?

A

7.5 L/heure

172
Q

À quoi correspond le TSR?

A

Taux de sécrétion tubulaire

173
Q

Qui suis-je? Passage d’une molécule de la lumière du néphron vers le sang.

A

Réabsorption tubulaire

174
Q

Par quels mécanismes peut être faite la réabsorption tubulaire?

A

Passif et actif

175
Q

La réabsorption tubulaire se fait majoritairement par diffusion ______ selon la _________, le degré d’__________ et la masse moléculaire des molécules.

A

passive
liposolubilité
ionisation

176
Q

Vrai ou faux. Les principes actifs et métabolites n’ont pas besoin d’être filtrés ou sécrétés pour être réabsorbés.

A

Faux.

177
Q

À quel endroit la réabsorption tubulaire a-t-elle davantage lieu?

A

Tubule proximal

178
Q

Les acides faibles sont davantages réabsorbés dans une urine ______, et vice versa.

A

acide

179
Q

Quelle technique peut être utilisée au cours du traitement des intoxications aussitôt qu’on connait les caractéristiques physico-chimiques de la toxine?

A

Modification du pH urinaire

180
Q

L’augmentation du débit urinaire contribue à ________ la réabsorption tubulaire.

A

diminuer

181
Q

Qui suis-je? Capacité d’extraction du rein.

A

Clairance rénale

182
Q

Quelle est la différence au niveau de la clairance rénale si la sécrétion est saturée (ordre 0) ou non (ordre 1)?

A

Ordre 0: Si la sécrétion tubulaire est saturée, la clairance rénale va diminuer en fonction de la concentration
Ordre 1: Si la principe actif est éliminé par filtration glomérulaire, la clairance rénale est indépendante de la concentration plasmatique

183
Q

Que peut-on déduire si notre clairance rénale est supérieure à la clairance de filtration?

Clairance rénale = CLfiltration + CLsécrétion - CLréabsorption

A

Possiblement de la sécrétion en plus de la filtration

184
Q

Que peut-on déduire si notre clairance rénale est inférieure à notre clairance de filtration et clairance de sécrétion?

Clairance rénale = CLfiltration + CLsécrétion - CLréabsorption

A

Possiblement de la réabsorption en plus de la filtration et sécrétion

185
Q

En pratique, pour bien évaluer la CL, nous devrions avoir une collecte urinaire sur au moins __ à __ demi-vies.

A

5 à 6

186
Q

À quoi correspond l’ASC urine 0 à infini?

A

Aire sous la courbe de la concentration urinaire vers la temps du temps zéro à l’infini

187
Q

À quoi correspond le Ku et le Ke?

A

Ku: constante d’élimination urinaire d’ordre 1 ou 0
Ke: constante d’élimination plasmatique d’ordre 1 ou 0

188
Q

Si une substance est liée à 10%, quelle sera sa clairance par filtration glomérulaire (GFR) ?

A

CLfiltration = GFR x Flibre
GFR = ~ 7.5 L/hre chez l’humain
Flibre = 100% – 10% liée = 90% ou 0.9
Donc:
CLfiltration = 7.5 L/hre x 0.9 = 6.75 L/hre

189
Q

Donnez deux raisons qui peuvent expliquer une faible CLrénale ?

A

CLrénale sera faible parce que:
1. CLfiltration est faible à cause Flibre faible et/ou CLsécrétion faible.
2. CLfiltration et/ou Clsécrétion sont élevées, mais CLréabsorption est très forte.

190
Q

Vrai ou faux. Les phénomènes de sécrétion dans le tube digestif sont négligeables.

A

Faux. Ils sont loin d’être négligeables.

191
Q

Quels sont les voies d’élimination digestive?

A

Salive, liquide gastrique, bile, sécrétion intestinale

192
Q

Par quoi est suivi la plupart des sécrétions digestives?

A

Réabsorption

193
Q

À quoi correspond l’élimination définitivement dans les selles?

A

Différence entre la sécrétion dans la lumière intestinale et la réabsorption

194
Q

L’élimination salivaire peut atteinte __ à __ litres par jour.

A

1 à 2

195
Q

À quel moment l’élimination salivaire est-elle importante, et à quel moment est-elle quasi inexistante?

A

Importante durant les repas
Quasi inexistante pendant le sommeil

196
Q

Par quelle processus se fait principalement l’élimination salivaire?

A

Diffusion passive

197
Q

Vrai ou faux. Il est possible de faire un dosing de médicament dans la salive, car les corrélations statistiques entre les taux sanguins et salivaires sont bonnes.

A

Vrai (mais pas utilisé en clinique)

198
Q

Pour quelle raison un médicament pourrait-il donner un goût métallique dans la bouche?

A

Sécrétion salivaire

199
Q

Comment sont éliminés les médicaments via élimination pulmonaire?

A

Air expiré

200
Q

Quels types de médicaments pourraient être éliminés de façon pulmonaire?

A

Produits volatils comme anesthésiques généraux

201
Q

Vrai ou faux. Peu de médicaments sont éliminés de façon pulmonaire.

A

Vrai

202
Q

L’excrétion des médicaments dans le lait maternel ne constitue qu’une voie _______ d’élimination pour la femme, mais peut constituer un ______ pour le nouveau-né.

A

accessoire
danger

203
Q

Quels mécanismes de transport sont impliqués dans l’élimination dans le lait maternel?

A

passif et actif

204
Q

Vrai ou faux. L’élimination sudoral paraît accessoire pour l’élimination des médicaments.

A

Vrai

205
Q

Nommez-moi des voies d’éliminations accessoires (négligeables) des médicaments.

A

Lacrymales
Nasales
Bronchiques
Génitales

Pharmacocinétique appliquée (10 decks)

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