Cours 9: Chimie antihypertenseur 1 Flashcards
Quel thérapie controle le mieux la pression artérielle?
Une monothérapie controle l’hypertension chez seulement 50% des patient alors la majorité nécessiterons une combinaison d’au moins 2 médicament pour controler leur pression.
Quel est le mécanisme de controle de la pression?
Décrire les récepteur andrénergique.
Métabotropique (couplés aux protéine G)
Ils sont subdivisé en deux type alfa et Beta. Pour chaque type, il existe différent sous-type qui diffère légèrement par leur structure.
Que produisent les récepteur alfa 1?
De l’inositol triphosphate ainsi que du diacylglycérol en guise de messagers secondaire via Gq.
Qu’inhibent les récepteur alfa 2?
Ils inhibent la production d’un autre messagers secondaire en l’occurence l’AMP cyclique via Gi
Décrire les sous groupe de récepteur Beta.
Ils comprennent B1, B2 et B3 chacun de ceux-ci activant la formation d’AMP cyclique via Gs
Quel récepteur retrouvons-nous en majorité dans ces endroits:
Vaisseaux
Coeur
Bronche
Rein
Vaisseaux: alfa 1
Coeur: Beta 1 > > beta 2
Bronche: Beta 2 > > beta 1
Rein: Beta 1 > beta 2
Que provoque une stimulation des récepterus ce trouvant dans ces endroits:
Vaisseaux
Coeur
Bronche
Rein?
Vaisseaux: vasoconstriction
Coeur: effet ionotrope et chronotrope positif
Bronche: bronchorelaxation
Rein: augmentation de la sécrétion de rénine
Où se trouve principalement les récepteur beta?
Rein, coeur et vasculature
Où se retrouve presqu’exclusivement les récepteurs beta 1 et de quoi sont-ils resposable?
AU niveaux du myocarde et sont principalement responsable des effet chronotropes et ionotropes positif.
Que provoque le blocage des récepteur beta 1?
Une diminuation de la fréquence cardiaque et une diminution des forces de contration cardiaque. De plus, les bete bloqueur inhibent la libération de la rénine.
Pour quel traitement sont fréquemment employer les b-bloqueur?
- Hypertention artérielle
- Angine instable
- Arythmie grave
- Cardiomyopathie
Comment se nomme l’agoniste des récepteur B de type arylamide qui à été choisie comme point de départ aux antagoniste des récepteurs adrénergique Beta?
Isoprénaline
Quel est cette structure?
Isoprotérénol
Quel modification des antagoniste des récepteurs adrénergique Beta crée une activité d’agoniste partiel conservée mais le site est bloqué?
Remplacer les deux OH phéolitique de l’isoprotérénol par deux atomes Cl
Qu’est ce qui augmente de beaucoup l’effet antagonistes des antagoniste des réceptier adrénergique Beta?
Introduction d’un pont méthylène-oxy entre le cylce aromatique et le carbone Cb.
Comment se nomme l’antagoniste pure des antagoniste des réceptier adrénergique Beta?
Propanolol
Qu’est ce qui est nécessaire dans la relation structure activité des antagonistes des récepteurs adrénergique B?
- Substituant aliphatique assez volumineux est essentiel
- L’hydroxyle de la chaine latérale est essentiel à l’activité.
- Un cycle aromatique est nécessaire.
Décrire l’importance de la fonction ether (oxy) entre le cycle et la chaine latérale des antagonistes des récepteurs adrénergique B.
Elle est nécessaire pour l’activité maximale mais pas essetielle. La majorité des produits sont des dérivés “Aryloxypropanolamine”.
Vrai ou faux
Les OH phénolique des antagonistes des récepteurs adrénergique B sont néssessaires et ne peuvent être remplacer par un autre gtoupement.
Faux: Ils ne sont pas nécessaire et peuvent être remplacer par d’autre groupement lipophile.
Sous quel forme son commercialisé les antagonistes des récepteurs adrénergique B?
La majorité sont commercialisé sous forme racémique. La configuration S est 100 fois plus active que l’énantiomère R. Le lévobunol et le Timolol sont les seuls antagonistes commercialisés sous forme de l’énantiomère S pur.
Vrai ou faux
Le propanolol passe la BHE.
Vrai
Nommer des exemple d’antagoniste B non sélectif
- Propanolol
- NAdolol
- Pindolol
- Timodol
Comment est métabolisé le propanolol?
Métabolisé majoritairement au foie (CYP 1A2, 2D6, 2C19) par hydroxylation en position 4 ou désamination oxidative.
Pourquoi sont utilisé les antagoniste B1-sélectif?
Pour leur effets antihypertenseur et anti-arythmique
Dans quel situation l’utilisation des B non sélectif est-il un probleme?
Si le patient est asthmatique étant donné que le propanolol par exemple peut déclencher une crie d’asthme en antagonistant les récepter B2 des muscle lisse bronchique. Ces muscles lisses en se contractant provoquent une bronchoconstriction ce qui obstrue les voies respiratoire.
Quel sont les avantage su Practolol?
Même s’il est moins puissant que propanolol il est un antagoniste sélectif B1 au niveau du coeur et qui ne bloque pas les récepteur B2 vasculaire ou bronchiques. Aussi, il était plus polaire donc exerçait oins d’effets sur le SNC.
Pourquoi le practolol a-t-il été retiré du marché?
En raison de l’apparition d’effet secondaire inatendus mais grave (éruption cutanées, proplême occulaire, péritonites)
QUe doit-on avoir pour maintenir une sélectivité vis-a-vis les récepteur B1?
Le groupe amino doit idéalement se trouver en position para sur le cycle aromatique plustot qu’en ortho ou meta. Ceci semble indiquer qu’une interaction supplémentaire par liaison hydrogène doit exister dans les récepteur B1 et pas dans les B2.
QUe doit-on avoir pour maintenir une sélectivité vis-a-vis les récepteur B1?
Le groupe amino doit idéalement se trouver en position para sur le cycle aromatique plustot qu’en ortho ou meta. Ceci semble indiquer une interaction supplémentaire par liaison hydrogène doit exister dans les récepteur B1 et pas dans les B2.
Vrai ou faux
Le groupement amino peut être remplacer par d’autre fonction capable de liaison hydrogène dans les antagoniste b1 sélectif.
Vrai: cela à abouti à toute une série de B1 bloquant cardio sélectif.
Nommer des exemples d’antogoniste B1 sélectif sans effet agoniste.
- Aténolol
- Métoprolol
- Bisoprolol
Quel est cette molécule?
Acébutolol: Antagoniste b1 sélectif avec activité agoniste.
Vrai ou faux
L’acébutolol passe la BHE.
Faux: il ne passe pas significativement la BHE.
Quel est cette molécule?
Nébivolol: Antagoniste B1 sélectif de 3e génération.
Sous quel forme est commercialisé le nébivolol?
- Vendue sous fome de mélange racémique de stéréoisomère D(+)-nébivolol (SRRR) et L(-)-nébivolol(RSSS)
- Les deux stéréoisomère agissent en synergie via deux activité différentes
- D(+)-nébivolol est responsable de l’activité antagoniste sur B1
- L(-)-nébivolol stimule la production de NO dans l’endothelium.
Quel substitution de l’amine permet d’abolir l’effet sur les récepteurs alfa?
Substitution de l’amine par un groupe isopropyle ou tertiobutyle
Que provoque la substitution au niveau de l’azote par des groupe arylakyle?
Génère des dérivés qui ont une affinité pour les récepteur alfa sans activité intrinsèque.
Où se trouve principalement les récepteur alfa 1?
Au niveau des muscles lisse vasculaires
Qu’inhibe le blocage des récepteur alfa 1?
Ils inhibe l’action des cathécolamine circulante.
Que permet l’utilisation des agonistes alfa 1?
Vasodilatation des artères et veines périphérique qui crée une diminition de la résistance périphérique et une diminution de la pression artérielle. Une diminution de la précharge est également remarqué.
Avec quel médicaments les antagoniste alfa 1 sont généralement urilisé?
Diurétique car il crée de la rétention hydrosodée.
Pour quel indication sont utilisé les antagoniste alfa 1?
Anti hypertenseur et pour hyperplasie bénigne de la prostate.
Quel sont les composante des antagoniste des récepteur alfa 1?
- Structure bicyclique de type de quinazoline
- L’amine en position 4 est déterminant de l’affinité au récepteur alfa 1
- La cycle pipérazine qui n’est pas essentiel à l’activité
- Substituant sur l’azote du cycle pipérazine qui détermine les propriétés pharmacologiques
Quel est cette structure chimique?
Antagoniste des récepteur adrénergique alfa 1
Qu’implique l’élimination hépatique des antagoniste adrénergique des récepteur alfa 1?
Désalkylation des groupement OCH3 et N-désalkylation et hydroxylation par les CYP 3A4
Nommer des antagoniste des réceptque alfa 1.
- Prazosine
- Terazosine
- Doxazosine
Nommer deux classes d’antihypertenseur centraux.
Imidazoline (clonidine) et methyldopa
Comment agissent les anti hypertenseur centraux?
Ils agissent au niveau centrale en activant les récepteur alfa 2 présynaptique, diminuant par un phénomène de rétroaction négative l’action des cathécolamines. Une diminution de la stimulation sympatique entraine une diminution de la résistance périphérique. Ces agent entrainenet aussi une diminution de la sécrétion de la rénine.
Quel est cette molécule?
Methyldopa
Comment le méthyldopa traverse-t-il la BHE?
Par un transporteur d’acide aminé aromatique
Vrai ou faux
Le méthyldopa subit la même de biosynthèse que la NE.
Vrai
Qu’est ce qui augmente la sélectivité pour le récepteur alfa dans le méthyldopa?
Le groupement Me en position alfa et la configuration s.
Qu’est ce qui augmente la sélectivité pour le récepteur alfa dans le méthyldopa?
Le groupement Me en position alfa et la configuration s.
Le diastéréoisomère du méthyldopa est un agoniste de quel récepteur?
Agoniste sélectif des récepteur alfa 2A au niveau du SNC, par laquel l’effet hypotenseur provient d’une inhibition sympathique
COmment est biotransformer le methyldopa?
Par sulfatation du cathécol au foie et les forme décarboxylée par COMT MAO
Décrire la structure de la clonidine.
- Cycle imidazoline
- 2 groupements attracteur Cl sur le cycle aroomatique
- Le NH augmente la sélectivité envers alfa 2 par 1000
Décrire les similitudes entre la clonidine et la nor adrénaline.
- Une charge positive sur une tête cationique relativement dégagée
- Une possibilité de création de liens hydrogène au niveau de l’azote exocycle
- Noyeau aromatique se présentant à l’établissement d’une liaison par transfert de charge
Décrire le role du Ca2+.
- Il a’agit d’un messager important qui joue un role dans plusieurs processus
- L’entrée de Ca2+ extracellulaire dans les cellule du myocarde et sa libération sous forme ionique libre des sites de storage intracelullaire aont déterminant dans la contraction musculaire qui résulte en la liaison de la troponine C dans le myocarde ou les muscle liste ou de la calmoduline dans les muscle lisse vasculaire
Par quoi est controlé l’entrée de calcium dans la cellule?
- Des canaux récepteur dépendant
- Des caneaux voltage dépendant
- Absorotion passive
- Des transporteur Na
Où esty principalement emmagasiné le calcium cellulaire?
Réticulum sarcoplasmique et mitochondries
NOmmer les type de canaux voltage dépendant.
- Type L: responsable de la contraction musculaire
- Type T: présent dans les cellule pace maker, s’inactive plus rapidement que type L
- Type N: présent dans les neurones et impliqué dans la lib.ration de neurotransmeteur
- Type P: présent dans les cellules de Purkinje
Qu’elle est l’effet des antagoniste des canaux calcique?
S’opposent à la vasoconstriction et agissent donc comme vasodilatateur dans l’hypertension artérielle
Décrire les canaux calcique de type L.
COmposé de 5 sous-unité différente. les sous-unité alfa représente le prore centrale du canal
Quel est cette molécule?
Phénylalkylamine: Vérapamil
Vrai ou faux
Amine tertiaire principalement sous forme ionisée à pH 7,4 (pKa 8.9) dans le phénylkylamine.
Vrai
Quel énantiomère du phénylkylamine esst plus puissant?
L’énantiomère dextrogyre (+) R
Comment est métabolisé le phénylkylamine?
- N-méthylation par cyp 3a4 en métabolite actif
- O et N-désalkylation en métabolite inactif (CYP 1A2, 2C9 et 2C19)
quel esr cette molécule?
Benzothiazépine: diltiazem
Comment est métabolisé le benzothiazépine?
- l’acétate est rapidement hysrolisé par des enzyme de déacétylé
- N-déméthylation et O-désalkylation en métabolite inactif
Quel est cette sructure générale?
Dérivée 1,4-dihydropyridine
Décrire la relation structure activité des Dérivée 1,4-dihydropyridine.
- Le cycle 1,4-dihydropyridine est essentielle à l’activité. La substitution de l’azote de même que la réduction ou l’oxydatoin du cycle diminue ou abolit completement l’activité
- Les groupement esther en position 3 et 5 procure une activité maximal
- L’aryle en position C4 procure une activité maximal. la substitution par un groupement alkyle ou cycloalkyle diminue l’activité
Vrai ou faux
L’activité maximale des dérivées 1,4-dihydropiridine est obtenue avec les substituants en position para.
Faux: avec les substituant en position méta et orto. En position para l’activité est diminué
Vrai ou faux
L’importance du substituant dépend de sa dimension qui doit
« stabiliser » la conformation du cycle aromatique presque
perpendiculaire au cycle dihydropyridine qui est essentiel à
l’activité.
vrai
Nommer des exemples de dérivé 1,4-dihydropiridine
- Nifédipine
- Amlodipine
- FÉlodipine
- Nimodipine
Vrai ou faux
La nifédipine est majoritairement ionisé au pH 7,4.
Faux: majoritairement non ionisé
Comment est métabolisé la nifédipine
Métabolisé par oxydation au CYP 3A4 en métabolite inactif de type pyridine
Nommer deux Dérivés 1,4-dihydropyridine qui sont plus sélectif pour la musculature vasculaire.
Amlodipine et felodipine
Pourquoi la nimodipine est-elle plus efficace?
Elle dilate plus efficacement les vaisseaux sanguin cérébraux que les autres DHP. Utilisé dans les hémoragie sous arachnoidienne pour diminuer le risque de spamse des artère cérébrales.
Décrire le mode d’action des Dérivés 1,4-dihydropyridine.
La liposolubilité de ces molécules leur permettre de traverser la membrane et d’atteindre site d’action. ces molécules ne bloques pas physiquement les canaux mais aves leur fixation ils permettent d’inhiber leur fonctionnement. La fixation dépends de l’activité deu canal qui poeut être ouvbert (o) au repos (R) ou à l’état inactif(I)
Quel molécule se liant aux canaux calcique est ionisée au pH physiologique?
Vérapamil et diltiazem. Alors ils interagissenet avec les canaux calcique que loruq’il sont ouvert.
Les Dérivés 1,4-dihydropyridine non ionisé peut se lier à quel forme de canaux?
Ouvert et au repos
Quel est l’interaction entre le diltiazem, les dérivés 1,4-dihydropyridine et le vérapamil?
- La fixation du vérapamile inhibe celle du diltiazem et des dérivés 1,4-dihydropyridine
- Le diltiazem et les dérivés 1,4-dihydropyridine augmente leur capacité de fixation mutuelle
Sur quoi l’effet dans bloqueurs des canaux calcique ont un plus grand effet?
Effet vasodilatateur plus prononcé sur les muscle lisses des artérioles qu’à celui du système nerveux, de la musculature lisse des bronche et du système digestif.
Vrai ou faux
Les muscles squeletiques sont affecté par les bloqueur des canaux calcique.
Faux: ce phénomène est du au fait que la contraction des muscle squeletique est indépendante du pool intracellulaire de calcium.
Qu’active certain produits polaire et ionisé au pH physiologique?
Ils activent les canaux potasique qui sont modulé par l’ATP. Ils augement l’efflux de k+ et causent une hyperpolarisation des cellule musculaire des vaisseaux
Sur quoi agissent les vasodilateur principalement urilisé?
EN diminuant la résistance périphérique par une relaxation des muscles lisses des artérioles
Pourquoi sont utilisé les vasodilatateur?
En combinaison pour de l’hypertension grave ou chez des gens intolérant au antagoniste des canaux calcique.
Quel vasodilatateurs sont les plus utilisé?
minoxidil et hydralazine
Quel est le mode d’action de l’hydralazine?
Mécanisme d’action pas encore élucidée mais semble agir sur les niveau intracellulaire de calcium en inhibant son entrée via l’ouverture prolongé des canaux K+ et la libération intracellulaire de ca2+ du réticulum sarcoplasmique. Elle stimulerai également la formation de NO dans l’épithelium vasculaire menant à une vasodilatation.
