Cours 13: Chimie antihypertenseur 2 Flashcards
Quel sont les deux systhème vasopresseur qui joue un role prédominant dans la régulation cardiovasculaire?
- SN sympathique qui énervent les vaiseaux sanguins artérielle et veineux ainsi que le coeur
- Systhème rénine angiotensine aldostérone
Nommer une hormone aux propriété vasopressive importante.
Angiotensine II
Nommer différent role du systhème rénine angiotensine.
- Controle dans l’excrétion de sodium et du volume de l’eau corporelle
- Interagit avec Systhème nerveux sympatique et la sécrérion d’aldostérone pour la régulation de la pression sanguine
- Régulation pressoin sanguine et métabolisme des électrolytes
QU’est ce que l’angiotensine II?
Principale hormone dans le systhème rénine angiotensine aldostérone. Il s’agit d’un octapeptide synthétiser à partir de l’angiotensinogène.
Qu’est ce que l’angiotensinogène?
- Glycoprotéine contenant 452 aa contenant entre 13-14% des composant de glucide
- Synthésisée au foie et sécrétée dans le plasma
- C’est la parti aminé terminale qui sert de substrat de la rénine
QU’est ce que la rénine?
Enzyme protuite dans les cellules juxta glomérulaire de l’artériole afférente rénale. Il s’agit d’une protéase glycoprotéique de 340 aa.
Plusieurs régulateurs physiologique de libération de la rénineagissent par l’intermédiare de quoi?
Barorecepteur rénaux
Décrire le role des cellules juxtaglomérulaire dans le systhème rénine angiotensine aldostérone.
Elles sont sensible aux variation de concentration de Na+ et Cl- dans le liquide tubulaire rénale. Ainsi, toute combinaison de facteur qui diminue le volume des liquides ou qui diminuera la concentratoin de NaCl stimulera la libération de rénine.
Décrire les fonction des nerfs sympathique rénaux.
Ils se terminent dans les cellules juxtaglomérulairres. Ils servent d’intermédiaires aux effet du SNC et aux effet orthostotique de la libération de la rénine indépendante des barorecepteur rénaux et des sels mécanisme pour lequel le récepteur B-adrénergique est médiateur.
Nommer des stimulateur du systhème rénine angiotensine aldostérone.
- Diminution de la pression artérielle
- Passage de la position coucher à la position debout
- Agent B-adrénergique
- Déplétation de sel
- Prostaglandine
Nommer des inhibiteur du système rénine angiotensine aldostérone.
- Augmentation de la pression
- Passage de la position debout à couché
- Surcharge de sel
- Antagoniste des B-adrénergique
- Inhibiteur des prostaglandine
- Vasopressine, potatium, angiotensine II
Quel est la fonction de la rénine?
Sa seul fonction est l’hydrolyse de la liaison peptidique leu10-Val11 pour générer le decapaptide angiotensine I qui n’a aucune activité biologique. Elle clive l’angiotensinogène pour le créée.
Où sont emmagasiné la rénine et la proréine?
Dans les cellule glomérulaire rénale et son libéré lors d’une baisse de pression artérielle.
Nommer deux autres nom de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.
Kinase II et carboxypeptidase dipeptidique
Qu’est ce que l’enzyme de conversion de l’angiotensine?
Glycoprotéine de haut pois moléculaire (1277 aa) qui possèdent deux domaines catalytique qui comprenent un atome de zinc.
Quel est l’étape limitante du systhème rénine angiotensine?
La conversion de l’angiotensinogène en angiotensine I.
Quels sont les fonctions de l’enzyme de conversion de l’angiotensine?
- Peu spécifique et hydolyse des liaisons dipeptidique de différent peptide à condition de posséder un groupement carboxylique libre et l’abscence de proline comme anvant dernier acide aminé de la chaine terminale
- Enlève deux acide aminé de la chaine terminale de l’angiotensine I pour former de l’angiotensine II
- Dégrade la bradikinine un puissant vasodilatateur
- Cette enzyme est hypertensive grace à deux mécanisme distinc
Vrai ou faux
La convertion de l’angiotensine I en angiotensine II est une étape liminante.
Faux: ce n’est pas une étape liminante
Quel effet secondaire des IECA provient du fait que l’enzyme de conversion de l’angitensine inactive la bradykinine?
La toux productive. En effet, cela entraine une productino de bradikinine qui agit sur les récepteur B2 pour déclencher la toux.
Expliquer la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II.
- Hydrolyse
- Le groupement COOH du C-terminal de l’angiotensine I (Leu) forme une liaison ionique avec un groupement guanine de l’Arg du site catalytique de l’enzyme
- L’atome de zinc forme une liaison dipolaire avec le carbonyle C=O d’un groupement amine ce qui le rend susseptible d’une attaque nucléophile par le COO- de la GLU résultant en l’hydrolyse du lien.
De quel effet biologique l’angiotensine II est-elle responsable?
Vasoconstriction et la stimulation de la sécrétion de l’aldostérone.
Comment et en quoi e transforme l’angiotensine II?
Elle dubit l’action d’une autre protéase ui libère l’acide aminé terminale pour former l’angiotensine III qui à le mpeme effet que l’angiotensine I sur la sécrétion d’aldostérone.
Vrai ou faux
L’effet constricteur de l’angiotensine III est beaucoup plus puissant que celui de l’angiotensine II.
Faux: l’effet consticteur de l’angiotensine III n’est que 25% de celui de l’angiotensine II.
Vrai ou faux
L’angiotensine II et III sont rapidement inactiver par des peptidases.
Vrai: la demi-vie de l’angiotensine II dans la circulation sanguine est de 1-2 minutes.
Par quel récepteur sont médié les effets de l’angiotensine II?
Elle se lie à des récepteur RCPG spécifique, AT1 et AT2. Mais l’effet de l’angiotensine II est principalement médié par les récepteur AT1
Quel sont les effets médié par le récepteur AT1?
- Vasoconstriction
- Stimulation de la synthèse et de la libération de l’aldostérone
- Réabsorption dans le tubule rénale
- Augmentation de l’activité du SNC sympathique
- Prolifération des cellules muscles lisse vasculaire
- Stimulation de la libération de vasopressine
- Inhibition de la rénine rénale
Quel sont les effets médié par le récepteur AT2?
- Stimulation de l’apoptose
- Différenciation et dévelopement embryonaire
- Croissance des cellules endothélials
- Vasodilatation
Quel est cette molécule?
Aliskirène
Qu’est ce que l’ariskyrène?
- Inhibiteur puissant direct de la rénine oralement actif, non peptidique et hautement spécifique
- Cible le systhème rénine angiotensine à son point d’activation ce qui a pour effet de bloquer la transformation de l’angiotensinogène en angiotensine I
- Il en résulte d’une diminution de l’activité de la rénine plasmique, de l’angiotensine I, de langiotensine II et de l’aldostérone
Comment est métabolisé l’aliskyrène?
L’enzyme impliqué est le 3A4. les métabolite majeur sont O-déméthylé et COOH
Historiquement, par quoi à été démontrer l’effet hypotensif d’une inhibition de l’enzyme de conversino de l’angiotensine?
Venin de serpent chez l’animal
Qu’est ce qui à le meilleur potentiel d’inhiber ECA?
Un peptide ayant dans l’ordre un acide aminé aromatique (Phe ou Tyr) et l’Ala et la Pro comme séquence de trois acide aminé en C-terminale.
Qu’est ce que la cristalisation de la carboxypeptidase A d’origine pancréatique?
- L’enzyme contient un atome de zinc impliquer dans l’hydrolyse d’un lien peptidique de la Phe en C-terminale
- L’acie R-2benzylsuccinate est un inhibiteur puissant sélectif de l’enzyme. À noter que la structure de l’inhibiteur à celle du produit d’hydolyse plutot qu’au substrat.
Quel est l’hypothèse de dévelopement d’un IECA?
Même mécanisme d’action que la carboxypeptidas A sauf que le zinc est distancé d’un acide aminé additionel au niveau du site d’interaction hydrophobique du groupement aromatique puisuqe l’ECA catalyse l’hydrolyse d’un dipeptide.
Vrai ou faux
Pour un IECA l’acide aminée terminale doit être une proline.
Vrai
Nommer deux séries de dérivée qui ont été synthéthiser dans le développement des IECA.
Carboxyalkanoylproline et thioalkanoyproline
Décrire la relation structure activité du captopril.
- Interaction ioniqe entre le COO- anionique et un site cationique de l’enzyme
- Liaison hydrog;ene au niveau carbonyle
- Le SH forme une liaison ionique avec le zinc
- La structure aliphatique du cycle de la Pro et du CH3 n configuration S ont des interactions hydrophobique avec des sites similaires au niveau de l’enzyme, respectivement
Quel sont les désavantages thérapeutique du captopril?
- Le SH est facilement oxydable dans l’organisme
- Ce groupement est aussi responsable des effets secondaire spécifique du groupement SH tel la perte de gout, les éruption cutanée et la sensation de gout métalique.
Décrire les trois partie de cette molécule.
A: Partie COOH terminale et R1 est un résidue de proline pour un maximum d’activité
B: Acide aminé
C: groupement N-carboxyméthyl
Si R1 et R2 font partie de la proline, R3 = CH3 (ALA) et R4 = phényléthyl on a la structure de l’énalapril
Vrai ou faux
L’enalaprilate est 10X plus actif que le captopril.
Vrai
Décrire l’absorption de l’enalaprilate.
Absorption orale est incomplete et variable due à la présence des deux groupements COOH qui confère une faible liposolubilité.
Qu’est ce qui a permie d’augmenter de beaucoup l’absorption orale de l’enalaprilate?
L’estérification du COOH sur la chaine peptidique
Les IECAs sont divisé en trois catégories selon le groupe chimique lié au zinc. QUel sont ces trois groupe chimique?
- Groupe carboxyle (COOH)
- Sulfhydryles (SH)
- Phosphoryle (PO2)
Décrire le SAR de cette molécule.
Inhibiteur de l’ECA
1. La partie C-terminale doit contenir un COOH et mimer la partie terminale des substrat peptidique inhibiteur
2. Les groupement A, B et C se fixe à l’atome de zinc. Le groupement thiol est le meilleur ligand
3. L’estérification du COOH ou de l’acide phosphatidique produisent des précurseur métabolique qui ont une meilleur biodisponibilité
4. n = 2
5. L’effet optimale s’observe lorsque les groupement respectent la configuration L des acides aminé
QUe provoque l’augmentation des interaction hydrophobique par la substitution de groupement hétérocycle chez les IECA?
Augmentation de l’effet inhibiteur et changement des paramêtre pharmaco cinétique.
Que représente le X dans cette molécule?
Habituellement un CH3 pour mimer la struture de l’Ala. Si X = n-butylamine (-(CH2)4-NH2) qui mime l’acide aminé lysine on a un produit qui a une bone biodisponibilité orale sans estérification. Il s’agit du Lisinopril.
Nommer des IECA
- Ramipril
- Trandolapril
- Perindopril
- Quinapril
- Bénazépril
- Fosinopril: groupement phosphinique estérifié
COmment sont métabolisé les IECA?
Hydrolysée rapidement par estérase hépatiquee (sauf trandolapril et fosinopril). Ils sont métabolisé par glucuronidation et cyclization (ramipril, perindopril seulement).
Lequel des IECA est hydolyser par des estérase intestinal et du foie?
Fosinopril
Quels effet ont les dérivée 5-imidazoles?
Antagoniste spécifique sur les récepteur AT1
Qu’a permis le dévelopement d’antagoniste des récepteur de l’angiotensine II?
Obtenir une nouvelle classe d’antihypertenseur avec des caractéristiques semblable au IECA mais avec des effets secondaire lié à l’accumulation de bradikinine moindre comme la toux.
Vrai ou faux
Le S-8308 avait un potentiel antagoniste fort.
Faux: faible
Par quoi fut augmenter l’effet antagoniste des antagonistes des récepteur AT1?
Substitution de groupement lipophile sur le cycle aromatique.
Quel est le premier ARA commersialisé?
Losartan: éliminé principalement inchangée
QUel est cette molécule?
Losartan
Décrire la relation structure activité de cette molécule.
ARA:
1. Les groupement acide sont carboxyle (A), phényltétrazole (B) et phénylcarboxylate (C)
2. Le cycle tétrazole (B) et COOH (C) doivent être en position ortho pour l’activité maximale.Le groupement tétrazole est supérieur du point de vue stabilité métabolique, biodisponibilité orale et liposolubilité
3. Le substituant n-butylique mime les liaisons hydrophobiques de la chaîne latérale de l’Ile en position 5 de l’Ang II. La chaîne n-butylique peut être remplacée par un éther éthylique ou un propyle
4. R = acide carboxylique, méthylalcool, un éther, une chaîne aliphatique un benzimidazole. Capable de faire des interactions ionique, ion-dipole ou dipole-dipole.
Décrire la relation structure activité de cette molécule.
ARA:
1. Les groupement acide sont carboxyle (A), phényltétrazole (B) et phénylcarboxylate (C)
2. Le cycle tétrazole (B) et COOH (C) doivent être en position ortho pour l’activité maximale.Le groupement tétrazole est supérieur du point de vue stabilité métabolique, biodisponibilité orale et liposolubilité
3. Le substituant n-butylique mime les liaisons hydrophobiques de la chaîne latérale de l’Ile en position 5 de l’Ang II. La chaîne n-butylique peut être remplacée par un éther éthylique ou un propyle
4. R = acide carboxylique, méthylalcool, un éther, une chaîne aliphatique un benzimidazole. Capable de faire des interactions ionique, ion-dipole ou dipole-dipole.
Nommer des antagonistes des AT1
- Olmésartant médoxomil
- Candésartan Cilexetil
- Ibersartan
- Telmisartan
- Valsartan
- Azilsartan médoxomil
- Eprosartan
Coment l’éprosartant a-t-il été dévelopé?
À partir de S-8038, l’éposartant à été dévelopé en utilisant une hypothèse différente du losartan. Le thiophène mime mieux la chaine latérale Phe en position 8.
Vrai ou faux
Les IECA produisent une inhibition complète de l’enzyme.
Faux: inhibition incomplete puisuq’elle est de nature compétitive et réversible
Que se passe-t-il quelques semaine suite au blocage de l’ECA par les IECA?
Les concentrations circulante d’angiotensine II reviennent à la normale.
Décrire la pharmacocinétique des ARA
- Réalisent un blocage plus complet du ssysthème rénine angiotensine
- Ils bloquent les récepteur AT1 de l’angiotensine qui modulent les effet délétère de l’angiotensine II sur l’appareil cardiovasculaire
- M^me s’il ne sont pas révélé meilleur pour la rédution de la pression artérielle il sM’agit de la classe d’antihyoertenseur la meiux toléré
Quel ara sont hydrophobe?
Candesantan cilexétil et termisartan
Qu’est ce qu’un diurétique?
Agent favorisant la sécrétion d’urine principalement en abaissant la réabsirption de Na+ et l’équivalent osmotique en eau au niveau des tubules. Alors ils augmentes l’excrétion urinaire de Na+. Ils agissent en diminuant la réabsorption au niveaux des tubules. L’excrétion d’électrolyte s’accompagne aussi d’uneaugmentation de l’excrétion de l’eau
Vrai ou faux
Les diruétiques on démontrée une efficacité pour diminuer la pression artérielle et les complication cardiovasculaire qui y sont relié.
Vrai
Dequoi dépend l’efficacité d’un diurétique?
Dépend du site d’action au niveau du néphron.
Quel diurétique est le plus courament utilisé pourquoi?
Les thiazide car il sont recommandé par la société canadienne d’hypertention artérielle comme première intention dans le traitement de l’hypertention systole-diastolique et systolique isolée.
Où agissent les diurétique les plus puissant?
AU niveau du segment ascendant
Expliquer le mécanisme d’action des diurétiques qui agissent au segment ascendant.
- Inhibent le transporteur responsable de la réabsorption de Na+-K+2Cl- dans l’anse de Henle d’où leur nom de diurétique de l’anse.
- Spécifiquement, il se fixe au site de fixatoin du Cl- ur le transporteur
- La branche large de l’anse réabsorbe le NaClà partir de la lumière tubulaire, mais à la diférence du tubule proximale et de la branche fine, elle est presque imperméable à l’eau
- La réabsorption du sel dans la branche ascendante large va donc aboutire à la dillutino du liqude tubulaire
- La partie médullaire de la branche ascendante large de l’anse contribuent à l’hypertonicité de la médullaire et par conséquent jour un role important dans la concentration de l’urine
Décrire le mécanisme de transport de l’anse ascendante.
- Bien que lesysthème de transport de Na+/K+/2Cl- soit neutre sur le plan électrique l’action de se cotransporteur contribue à une accumulation en excè de K+ à l’interieur de la cellule
- Ceci entraine une rétrodifusion de K+ Vers la lumière tubulared’où le développement d’un potentiel positif dans la lumière
- Ce potentiel fournit la force pour la réabsorption de cation divalents (Mg2+, Ca2+) par la voie paracellulaire.
Qu’entraine l’inhibition du transport du sel par les diurétique de l’anse?
Une augmentation de l’excrétion urinaire de catoin divalent en plus de celle du NaCl.
Quel est cette molécule?
Acide éthacrynique
Décrire la structure de l’acide phéxyacétique.
Substitué en position 4 par un groupement carbonyle alfa beta insaturé qui réagit de façon irréversible avec des groupements sulfhydide du transporteur Na+K+2Cl-.
Décrire la structure de l’acide phéxyacétique.
Substitué en position 4 par un groupement carbonyle alfa beta insaturé qui réagit de façon irréversible avec des groupements sulfhydide du transporteur Na+K+2Cl-.
Quel portion de l’acide ethacrynine donne l’effet diurétique maximale?
Portion oxyacétique
Qu’est ce qui augment l’activité pour l’acide ethacrynine?
Substituant en position 2 et 3 augmente l’activité avec Cl pour effet maximal.
Vrai ou faux
Dans l’acide éthacrynine un alcène terminal non substitué est essentiel.
Faux: non essentiel
Vrai ou faux
Le composé (acide ethacrynine( conservent une action diurétique lorsque la double liaison est réduite.
Vrai
Quel est cette molécule?
Dérivé sulfonamide de l’acide anthranilique: Furosemide
Qu’est ce qui permet d’augmenter l’activité des dérivé sulfonamide de l’acide anthranilique?
Substitution du NH2 et du cycle aromatique par un groupement liposoluble
Quel fontion est essentiel au mécanisme d’action des dérivé sulfonamide de l’acide anthranilique
Cycle aromatique substitué avec une fonction acide et sulfonamide libre et la fonction amine substitué.
Nommer deux Dérivé sulfonamide de l’acide anthranilique et les décrire.
- Furosemide: biodisponibilité variable car diminuer par nourriture et éliminer sous forme échangée
- Bumétanine: biodisponibilité variable et éliminé sous forme inchangé
Quel fonction est importante pour l’activité maximal du bumétamine?
Butyle
Quel fonction est importante pour l’activité maximal du bumétamine?
Butyle
Quel pourcentage du NaCl filtré est réabsorbée dans le tube contournée distale?
10%
Vrai ou Faux
Le tube contournée distale est imperméable à l’eau.
Vrai: et la réabsorption de NaCl aboutit à une dilution du fluide tubulaire.
Quel est le mécanisme de transport du NaCl dans le tube contournée distal?
Aystème électriquement neutre de cotransporteur Na+ Cl-
Quel diurétique bloque les transporteur du tube contournée distale?
De la classe des thiazides
Pourquoi des ions comme Ca2+ et Mg2+ ne sont-ils pas réabsorber à partir de la lumière tubulaire du tube contournée distal?
Parce qu’il n’y a pas de rétrodiffusion de K+ à travers la membrane appical. Alors il n’y a pas de potentiel positif au niveau de la lumière qui permetterais leur réabsorption.
Comment est réabsorbée le Ca2+ au niveau du tube contournée distal?
Via des canal apical calcique et des échangeur Na+/Ca2+ basolatéral qui se retrouve au niveau des cellules épithelial du tubule contournée distal.
Par quoi est régulée l’absorbtion active de calcium?
Parathormone
Vrai ou faux
Les différence entre les mécanisme de transport du calcium au niveau du tube contournée distale et de l’anse de Henle ont peu d’importance pour les différente classe de diurétique.
Faux: Ils ont une importance dans l’effet des différent diurétique.
Où agissent les dérivé thiazique?
Ils sont des inhibiteur du transporteur de la réabsorption de NaCl au niveau de la membrane. Ils sont aussi des inhibiteur competitif au niveau du site de fixation du Cl-.
Quel est la structure des thiazides?
Structure bicyclique ayant un groupement sulfonamyde incorporé dans le cycle.
Quels groupements sont essentiel à l’activité des thiazides?
- Groupement sulfonylamide non-substitué
- Le cycle aromatique doi être substitué en position ortho du sulfonamide par un groupement électroattracteur
Quel changement dans la structure des thiazide augmente l’activité et la durée d’action?
Substitution en position 3 avec un groupement lipophile
Quel changement dans la structure des thiazide augmente la durée d’action et diminue la polarité?
Substitution en position 2 par un alkyle
Quel changement dans la structure des thiazide augmente l’activité 10X?
Réduction de la double liaison en position 3.
Nommer des exemple de Thiazides.
- Hydrochlorothiazide
- Hydroflumethiazide
- Trichlormethiazide
Qu’est ce qui est transformé pour formé les analogue des thiazides?
Sulfone est remplacé par carbonyle.
Nommer des exemples d’analogue des thiazides.
- Quinozolidone: métolazone
- Phtalimidine: Chlortalidone
- Indoline: Indapamide
Quel est le site terminal de la réabsorptionsu sodium?
TUbe collecteur cortical
Quel ions est presque totalement excrété aux niveaux du tube collecteur cortical?
K+
Le tube collecteur cortical est le site d’action de quel hormone?
Aldostérone qui augmente la réabsorptiono du sodium et la rétention d’eau.
Décrire le mécanisme d’actoin des bloqueur des canaux sodique.
Ces molécules bloquent les canaux sodique du coter luminal et empeche la réabsorption du sodium et l’excrétion du potassium. Ils se lient à des région chargée négativement du canal et doivent donc être chargée positivement pour se lier. La force de la liaison est donc pH dépendanté
Décrire le mécanisme d’actoin des bloqueur des canaux sodique.
Ces molécules bloquent les canaux sodique du coter luminal et empeche la réabsorption du sodium et l’excrétion du potassium. Ils se lient à des région chargée négativement du canal et doivent donc être chargée positivement pour se lier. La force de la liaison est donc pH dépendanté
Nommer deux bloqueur des canaux sodiques.
Triamtérène et Amiloride
Quel est cette molécule?
Bloqueur des canaux sodique: Triamtérène
Quel est cette molécule?
Bloqueur des canaux sodique: Triamtérène
Nommer deux antagonistes de l’aldostérone.
Spironolactone et Eplérénone
À quoi son due les effet dsecondaires des spironolactone?
Effet sur d’autres recepteur d’hormone steoridienne.
Quel fonction est importante à la spironolactone?
y-lactone en position 17
Qu’est ce que la canrénone?
Antagoniste de l’aldostérone et peut s’interconvertir en canréonate. La forme anionique est inactive mais la conversion en canrénone la rend active.
Pourquoi a été dévelopé l’eplétrénone?
Pour réduire les effets secondaire des spironolactone
