Cours 15: Pharmacologie antihypertenseur 3 (Atypique) Flashcards
Que cause un clpquace des recepteur alfa 1?
- Inhibition de l’action des cathécolamine circulante
- Vasodilatation des artère + veines
- Diminution r.sistance périphérique + PA
- Attention: souvent associé à rétention hydrosodée –> présence d’un diurétique important
Quel est le mécanisme d’action des antagoniste des alfa non spécifique?
- Bloque de façon compétitive les récepteur alfa pérophérique
- Empêche action des cathécolamine sur les vasseaux
- Diminue résistance périphérique + PA
- HypoTA orthostatique qui donne lieu à augmentation freq cardiaque et effet ionotrope +. Peut conduire à des arythmies
Par quoi on été remplacée les antagoniste alfa non spécifique?
Les bloqueur classique ont été remplacer par des bloqueur alfa 1 plus spécifique.
Pour quoi peuvent être utilisé les alfa bloquant non spécifique?
Cause vasodilatation périphérique et augmentation flot sanguin autour du site d’injection via effet alfa bloquant. Augmentation du renversement anesthésique tissulaire/amine.
Nommer un antagoniste alfa non spécifique
Phentolamine
Quel est la biodisponibilité de la phentolamine?
100% car n’exista pas PO.
Quel sont les délai d’action du phentolamine?
IV: début d’action immédiat et pc d’activité en 2 minutes
IM: début d’actoin 15-20 minutes et pic de l’effet en 10-20 min
Comment es métabolisé le phentolamine?
10% de la molécule se trouve inchangée dans les urine le reste est métabolisée au niveau hépatique
Quels sont les précaution et effet toxique de la phentolamine?
- Effet hypotensif: Stimulation cardiaque réflexe qui peut mener a tachycardie, arythmies et évenement ischémique
- Inhibition réversible de l’éjaculation
- Augmentation des sarcome et es tumeur pulmonaire
- Effets gastro intestinaux: stimule muscle lisse GI et augmente sécrétion d’acide gastrique nottament par libération d’histamine
- Congestion nasale
Chez quel patient faut-il utiliser la phentolamine avec prudence?
Utiliser avec prudence chez les patients avec ATCD d’ulcère GI
Quel sont les CI de la phentolamine?
- MCAS/AVC-ICT
- Ulcère GI ou ATCD
- Grossesse: qu’en cas d’extreme nécessité
- Allaitement: pas recommandé
Quel sont les interraction médicamenteuse avec la phentolamine?
Principalement des interaction de nature pharmacodynamique.
Autre HTA
iPDE5
Quel est la dose de phentolamine à administrer?
- DX de phénochromocytome: 1 mg IV/IM
- Avant chirurgie pour phéochromocytome: 5 mg IV/IM/SC q2-4h PRN
- Crise hypertensive: 1à 5 mg IV bolus répeter q 5-10 min (max 15mg/dose) Une infusion peut être poursuivie IV à 1 mg/h à titrer selon réponce
Pour quel indication est utilisé la phentolamine?
Phéochromocytome
Comment faut-il débuter la phentolamine?
à petite dose pour éviter hypotension
Quel EI pour la phentolamine?
- Douleur au site d’injectino
- Étourdissement
- Chute
- Fatigue
- Augmentation rythme cardiaque
Quel est l’utilisation en clinique du phentolamine?
- Renversement de l’extravasation d’agent vasoconstricteur comme les agoniste alfa (amine): utilisé localement pour prévenir nécrose dermique après extravasation d’agent vasoconstricteur comme les agonsite alfa. Employer pour contre anesthésique locaux
- Pour l’extravasation des agoniste alfa: par voie sous cutané, on injecte 5-10 mg de phentolamine dilué dnas 10 ml NS dans les 12h suivant extravasation. Les effet seront vue dans l’heure qui suit (recoloration de la peau)
Vrai ou faux
Le principale usage de la phentolamine est le diagnostique du phénochromocytome.
Faux
Que causait le blocage des alfa 2 par les antagoniste alfa non spécifique?
Augmentation considérable des mécanisme réflexe par les barorecepteurs
Qu’empeche le blocage des récepteur alfa 1 adrénergique?
Empêche la vasoconstriction induite par les cathécolamine qui se manifeste au niveau artériolaire et veineux
Quel est le mécanisme d’action des antagoniste alfa 1?
Antagoniste sélectif des récepteur alfa 1 sélective inhibe la constriction induite par les cathécolamine au niveau des muscles vasculaire lisse périphérique. Aussi, diminution de la résistance périphérique (principalement artériolaire) sans modification du rythme cardiaque.
Nommer quatre antagoniste des récepteur alfa 1.
- Prazosine
- Térazosine
- Doxazosine
- Tamsulosine et Alfuzosine
Quel est l’affinité du prazosine pour les récepteur alfa 1?
1000X plus grande pour les alfa 1 que pour les alfa 2
Quel est la durée d’action et d’administration du prazosine?
Durée d’action 7-10h alors administration BID-TID
Qu’est ce que la terazosine?
Analogue du prazosin structure chimique légèrement modifié. Changement seraient surtout visible au niveaux de la PK
Quel est la durée d’action et d’administration du térazosine?
Durée d’action jusqu’a 18h en HTA alors administrer DIE à BID
Quel est la durée d’action et d’administration du doxazosine?
Durée d’action jusqu’a 36h en HTA alors administration DIE
Vrai ou faux
La doxazosine serait un analogue semblable à la prazosine.
Vrai: chanfement surtout a/n PK
Pour quel récepteur la tamsulosine et alfuzosine ont-ils une sélectivité?
Pour le sous-tupe alfa 1a
Pourquoi est utilisé Tamsulosine et alfuzosine?
Largement utilisé pour le Tx de l’hyperplasie bénigne de la prostate et n’ont pas l’indication oficielle du tx en HTA. Ils ont un léger effet sur celle-ci et ne constitue pasun tx de choix
Comment sont éliminé les antagoniste des récepteur alfa 1?
Principalement métabolisé par le foie. Légère portion éliminé de façon inchangée par les reins. (prazosine, Térazosine, Doxazosine)
Quel est le phénomène de la premier dose avec les antagoniste alfa 1?
- Étourdissement, palpitation, syncope (1-3 heures après premier dose ou augmentation)
- Des syncope sont aussi raportée lors d’augmentation rapide des doses ou ajout autre agent anti-HTA
- Ecplication de l’effet + dévelopement de tolérence demeurenr peu clair
- Aussi, suggérer d’inition tx le soir avec dose unique et d’être prudent lors d’ajout d’autres molécules. Éviter l’agressivité initial
Quel sont les EI des antagoniste des récepteur alfa 1?
- Hypotentio orhtostatique + étourdissement
- Céphalées
- Asthénies
- Priapisme
- Rétention hydrodosé: + efficace des les donner avec diutiique pour éviter oedème
Quels sont les CI des antagoniste des récepteur alfa 1?
- Aucune particulière. Si ce n’est qu’une hypersensibilité à un agent de la classe
- Hypotensioin orthostatique en ferait une CI chez personna agée car augmente risque de chute
- Grossesse: peu de données. À éviter si possible
- Allaitement: traverse lait maternel. À éviter
QUel sont les interaction m,édicamenteuse avec les antagoniste des récepteur alfa 1?
- Principalement des interaction de nature pharmacodynamique
- Vérapamil: augmente concentration térazosine
Quel sont les dose usuel des antagoniste des récepteur alfa 1?
- Prazosine: 1 mg HS pour premi;ere dose puis 1 mg BID-TID. Effet maximal en HTA avec dose quotidienne de 20 mg
- Terazosine: 1 mg HS pour déuter puis augmenter progressivement jusqu’a 20 mg/jr (DIE-BID)
- Doxazosine: 1 mg HS pour débuterpusi augmenter progressivement ad 16 mg/jr (DIE)
Quel sont les indication des antagoniste des récepteur alfa 1?
- Principalement étudié en HTA
- HBP pour terazosine, doxazosine
Quels sont les conceils à donenr au patient lors de la prise d’antagoniste des récepteur alfa 1?
- Prendre avec ou sans nourriture, mais limiter alcool
- Se lever tranquillement
- Rapporter tout inconfort orthostatique
Vrai ou faux
Les alfa bloquant sont recommandé en oremier intention pour HTA.
Faux: pas recommandé en premier intention
Qu’est ce qui pourrait prévenir l’oedème fait par les antagoniste alfa 1?
Ajout d’un diurétique
Vrai ou faux
Prazosin peut être utilisé en prise uniquotidienne au déjeuner.
Faux: On débute DIE HS et ensuite BID-TID
Quel sont les antihypertenseur centraux?
Clonidine et Méthyldopa
Comment agissent les aginiste des récepteur alfa 2 centraux?
- Stimulent les récepteur alfa 2 pré-synaptique
- Phénomène de rétroaction négative et diminution de la relache de cathécolamine
- Diminution stimulation sympathique
- Diminution résistance périphérique eui entrainent aussi une diminution de la sécrétionde rénine
Quel est le mécanisme d’action du méthyldopa?
- Antihypertenseur à action centrale
- Pro-drogue qui excerce son effet antihypertenseu par un métabolite actif, l’alfa-méthylnorépinéphrine qui activera les récepteur alfaa 2 dans le cerveau et menera à une diminution de la pression artérielle
- La transformation en métabolite actif se fera au cerveau.
Pour quel indication est utilisé le methyldopa?
Fréquement utilisé dans le traitement de l’hypertention dans le passé, mais comme il est associé à plusieur EI on limite sont utilisation au femme enceinte puisqu’il est compatible en grossesse.
Décrire l’absorption du méthydopa.
- F: 20-50%
- Absorption: pic de concentration environ 2-3 heures après dose PO
- Moins bonne corrélation avec E anti-HTA car le tout dépen du mtabolite qui est fabriqué au cervrau
- EN se sens, pic d’action est retardésoit environ 6-8 heures
Quel est la durée de l’effet du métyldopa?
T1/2: 2 heure mais durée de l’effetd’environ 24 heures à cause du métabolite actif
Comment est éliminé le methyldopa?
- 50-70% se retrouve dans les urine sous forme de sulfate conjugué
- 25% molécule mère
- 5-25% sous forme d’autre métabolite moins important
Quel sont les EI possible du methyldopa?
- Sédation/somnolence: peut perturer longtemps, fatigue intelectuelle et dépression associé
- Toxicité hépatique +/- associé à fièvre: suivi des enzyme hépatique pour 2 mois
- Trouble hématologique
- Noircissement ou douleur de la langue
- Diminution de la capacité sexuelle ou désir sexuelle
- Hyperprolactinémie: peut être suffisament important –> gynécomastie et galatorrhée
- voir clonidine: E. anticholinergique reconnus aux agoniste alfa centraux
- rare et + important: cauchemard, dépression mentale, vertige, S/sx extrapyramidaux
Quels sont les CI du methyldopa?
- Hépatopathie ative
- Traitement concomitant IMAO
Discuter de l’utilisation du methyldopa en grossesse et allaitement.
Grossesse: demeure antihypertenseur sécuritaire
Allaitement: compatible avec l’allaitement, premier recours parmi les agents centraux
Quels sont les interaction médicamenteuse avec le methyldopa?
- Fer prendre méthyldopa 2h avant ou 6h après le fer
- Halopéridol
- Lithium
- Lévodopa
Quel est la dose usuel de méthyldopa?
- 250 mg BID ou TID, puis augmentet progressivement qux deux jour ad 3g/jour
- Attention en IR. Ajustement requis
- Pas d’ajustement recommandé en IH selon monographie. CI en Hépathopathie active
Pour quel indication est utiliser la methyldopa?
HTA
Quel conseil donner au patient concernant Methyldopa?
- Somnolence devrait disparaitre avec le temps
- Avertir si fière qui perdure plusieurs jours
Trouvez l’énoncé qui est faux concernant le méthyldopa:
- Compatible avec la grossesse
- Seul effet secondaire à suivre estr l’hépatotoxicit.: suivi enzymatique x 2 mois
- Pro-médicament, transformation en métabolite actif se fair au cerveau
2
Pourquoi la clonidine a-t-elle été développer?
- Prototype de la classe
- Développer effet décongestionnant pas vasoconstriction nasale
- Durant les étude: hypotention, sédation et bradycardie
Quel est le mécanisme d’action de la clonidine?
- Stimule les récepteur alfa 2 du cerveau
- Active récepteur cérébraux qui monitorent cathécolamines dans le sang
- Rétro controle sécrétion de A et NA par la glande surrénale
- Siminution FC, RVP, TA, action plasmatique de la rénine et baroréflexe
Vrai ou faux
La clonidine traversent la BHE
Vrai
Décrire la pharmacocinétique de la clonidine.
- Absorption: biodisponibilité > 90%, pic de concentration et E maximal sur TA environ 1-3 heures après dose PO
- Bonne corrélation entre les concentration plasmatique et l’effet
- T 1/2 environ 6-24 heure
- Élimination 40-60% se trouve inchangé dans les urines
Quels sont les effet anticholinergiques retrouvée avec la pise de clonidine?
- Somnolence passagère
- Constipation
- Hypotension orthostatique
- Étourdissement
- Dépression mentale
- Céphalées
- Assèchement de la bouche et/ou des yeux
- Vision brouillée
Les effet anticholinergique contribue à une CI chez quel patient?
Personne agées
Quel sont les EI de la clonidines?
- Effet anticholinergique
- Dysfonctionnement sexuelle
- Bradycardie sévère
- Cauhemard
- Hypertention rebond: si arreter brutalement suite à une prise régulière
Dose dépendant
Quels sont les mise en garde de la formulation IV? (Clonidine)
Activation des récepteur alfa 2 post synaptique dans les muscles lisses. L’affinité de la clonidine est élevée, même s’il s’agi d’un agoniste partiel. Vasoconstriction qui n’est que transitoire et suivie par une hypoTA prolongée
Expliquer l’hypertension rebond.
- Si la clonidine est arrêter brytalement suite ;a une prise régulière, le SN compensera en augmentant la production d’adrénaline et NA
- Ces taux sont même suceptible d,êtr supérieur à ceux pré clonidine
- Ceci conduit à un robon d’hypertension
- Favoriser sevrage: attention en période péri opératoire
- Particulièrement si PT sous BB
Quels soint les CI de la clonidine?
- Hépathopathie active
- Personne agée
Discuter de l’utilisation de la clonidine en grossesse et allaitement.
Grossesse: utiliser seulement au besoin lors de l’ajustement du Tx HTA
Allaitement: passage dans le lait ,aternel plus élevée que le méthyldopa. Peut toutefois être utilisé comme traitement d’appoint avec d’autre anti-HTA
Quel sont les interaction médicamenteuse avec la clonidine?
- Principalement de nature pharmacodynamique
- BB: clonidine –> hypertention rebon si arrêt brusque de celle-co en présence d’un BB, bradycardie
- Autre anti-HTA
- ALcool
- Barburitique
- Sédatif
- ADT
Quel est la dose de clonidine usuelle?
- Dose: 0.1 mg PO BID pour commencer augmentationo possible q 2-4 semaines
- Prévoir plus petie dose en IR, aucune ajustement en IH
- Disponible en comprimé de 0.1 mg et 0.2 mg
Quel sont les indication de la clonidine?
Principalement étudier pur HTA. Pas d’indication en monothérapie
QUels sont les conseils à donner aux patient qui débute la clonidine?
- Prendre avec ou sans nourriture
- Même heure chaque jour
- Bouche sèche: bonbon ou gomme sans sucre, sucer des cubes de glace
- Ne pas arrêter brusquement le Rx
Vrai ou faux
Clonidine intraveineuse est disponible par le programe d’accès spécial
Vrai
Comment agissent les vasodilatateur?
Agissent majoritairement en diminuant la résistance périphérique pat relaxation musculsire du muscle lisse des artérioles
Pourquoi sont utilisé les vasodilatateur?
Ces agents sont principaleemt en combinaison dans le Tx des cas d’hypertension grave et chez des patients qui sont intolérantaux BCC ou aux IECA/ARA.
Quel vasodilatateurs est l’un des plus utilisé?
Hydralazine
Quel est la réponse compensatoire des vasodilatateurs?
- Effet bloqué par les diurétique
- Effet bloqué par les beta-bloqueur
Vrai ou faux
Le dérivé N-oxydé a une activyté hypotensive.
Faux: aucune activité hypotensive
QUel partie du minoxidil à une activité vasodilatatrice?
20% e la dose est conjugué au sulfate qui est responsable de l’activité vasodilatatrice par une sulfatase hépatique.
Comment est éliminer le reste du minoxidil?
Le reste du minoxidl est excrété inchangé ou conjugué à l’acide gucuronique qui est inactif
Quel est le mécanisme d’action du minoxidil?
- inactif in vitro
- In vivoL il serait métabolisé au niveau hépatique en minoxidil N-O sulfate, un métabolite actif
- Relaxation des muscles lisse vasculaoire
- Stimule les canaux K+ ATP-modulés: en ouvrant les canaux K+ dans les muscles lisses, il cause une entrée de K+ et amène une hyperpolarisation et relaxation muscle lisses
Qu’est ce qui est important d’administrer avec le minoxidil?
Coadministration d’un BB et d’un diurétique
Vrai ou faux
L’effet vasodilatateur du minoxidil est plus important que l’jhydralazine.
Vrai: donc activation de l’effet compensatoire plus important
Quels sont les effet pharmacologique du minoxidil?
- Vasodilation artériolaire vs veineuse sans effet sur la capacité des vaisseaux
- Augmentation flot sanguin dnas la peau, muscle squelettique, tractus GI et Coeur »_space; SNC: mène tachycardie réflexe et augmente 3-4 X DC
- Vasodilatation de l’artère rénale. Fonction rénal s’améliore
- Vasodilatation systémique diminu flot sanguin rénale
- Stimle sécrétion de rénine –> combinaison stimulation sympathique a/n rénal et activation intrinsèque des mécanisme rénaux de libération de rénine
Décrire l’absorption du minoxidil.
Bonne a/n GI. F environ = 90%
Pic de concentration après environ 1h , mais effet hypotensif surviennent beaucoup plus tard principalement au foie –> glucuronidation.
Décrire la demi-vie du minoxidil.
T1/2 3-4 heure mais durée d’action > 24 heures
Comment est éliminé le minoxidil?
Élimination principalement rénale, dépendant de la ClCr
Quel sont les toxicités et précaution avec le minoxidil?
- Rétention hydro-sodé
- Effet C-V
- Hypertrichose
Avec quel patient faut-il faire attention pour la rétention hydro-sodée?
IC
Expliquer la rétention hydro-sodé avec le minoxidil.
Diminution de la pression de perfusion rénale et stimulation réflexe des récepteurs alfa adrénergique tubulaires: augmentation réabsorption tubulaire proximale, peut être controlées par administration diurétique
Expliquer les effets CV avec le minoxidil.
Activation du système sympathique par les barorecepteur –> augmentation fréquence cardiaque, contractilité myocarde. consomation O2 –> ischémie myocardique
Comment peut être ameliorer les effet CV causée par minoxidil?
- Effet peuvent être atténuer par BB
- IECA et/ou BB peuvent amliorer effet de l’augmentation de la sécrétion de rénine
Expliquer l’hypertrichose avec le minoxidil.
Serait lié ;a l’activation des canaux K+. Poils a/n visage, dos, bras et jambe. Surtout chez femme. Relativement commun
Quels sont les CI du minoxidil?
- Infractus du myocarde aigue
- Phéochromocytome
- Grossesse: évaluation risque/bénéfice
- Allaitement: À éviter
Quels sont les interactiono avec le minoxidil?
- Très peu significative
- Interaction pharmacodynamique
Quel sont les dose usuelle de minoxidil?
Commencer aussi petit que 1.25 mg DIE et augmenter graduellement ad 40 mg eb 1-2 prise/jour
Aucun ajustement en IR
Quels sont les indication clinique du minoxidil?
- Pour le tx HTA aévèrent répondant peu aux autres Tx
- Avantage chez IR et homme
- Peut être utilisé chez les enfants
- Ne jamais utilisé seul. Toujours en combinaison avec les BB et diurétique (re: controle réflexe CV et rétention hydro-sodée)
Quel serait le suivie pour le minoxidil?
Efficacité: PA
Innocuité: mécanisme compensatoire + rétention hydro-sodée (suivre le poids) + hypertrichose
Observance: prise du Rx, mais aussi du BB et du Diurétique
Vrai ou faux
Le minoxidil est simple d’utilisation puiqu’il est utilisé en monothérapie.
Faux
Pourquoi l’hydralazine était pas utilisé fréquement?
Car associé à tachycardie et tachyphylaxie. Avec le temps il y a eu une compréhension du mécanisme compensatoire cardiaque et augmentation de son utiliasarion en association avec des sympatholitique et diurétique.
Quel est le mécanisme d’action de l’hydralaxinee?
- Encore grandement incompris
- Cause une relaxation artériolares des muscles lisse mais pas veineuse
- Associé à une stimulation puissante du système sympathique, probablement relié aux réflexes reliés aux barorecepteurs –> augmente rythme + contractilité cardiaque, augmente concentration plasmatique de rénine et augmente rétention liquidienne
- Effet pathophysiologique concentrés au niveau cardiovasculaire
- Diminutiion résistance coronarienne, cérébrale et rénale
- Peu d’effet due la peau
Décrire l’absorption de l’hydralazidine.
- Bien absorbé a/n GI, mais biodisponibilité faible
- F: 16% chez acétylateur rapide
- F: 35% chez acétylateur lent
- Diminution possible chez patients avec un foie congestif ou hypoperfusion
Décrire métabolisme de l’hydralazidine.
- N-acétyler a/n GI et/ou foie
- Taux acétylation déterminer par génétique
- Métaboline Acétylé INACTIF
- Suspicion d’un métabolisme extra hépatique?
Quel est la durée de l’effet de l’hydralazine?
T 1/2 environ 1 heure mais durées de l’effet ad 12 h
Quel sont les deux types de EI pour hydralazine?
Extention des effet pharmacologique:
* Céphalée, nausée, flushing, hypoTA, tachycardie, étourdissement, angine
* Ischémie myocardique relié à augmentation O2
* Si utiliser seul augmentation NA et IC
Réaction immunologique
* Le plus commun: syndrome lupus-like
* Aussi: serum sickness, anémie héolytique, vasculite et glomérulonéphrite –> mécanise inconnu
* hausse des enzyme hépatique
* Polyneuopathie relié à la pyridoxine
Avec qui faut-il faire attention par rapport aux extention des effet pharmacologique?
Prudence avec personne agée ou pt HTA + coronarien ou avec +++++ Maladie coronarienne
Avec quoi l’hydralazine est-elle mieux toléré?
BB et diurétique
Discuter du lupus syndrome like qui survient avec la prise d’hydralazine.
- Habituellement après 6 mois de tx (1 mois à 5 ans)
- Incidence reliée à la dose, au sexe, au phénotype d’acétylation et la race
- Davantage vue si dose > 200 mg /jour
- Acétylateur lents auraient un taux plus rapide de conversion de l’anticorp caractéristique de la maladie.
- Arrêt si début des SX de la maladie: athralgie, arthrite, fièvre, effusion péricardique ou pleural +/- tamponnade
Quel sont les CI de l’hydralazine?
- Tachycardie et IC grave
- Lupus érythémateux dissiminé
Discuter de l’utilisation de l’hydralazine en grossesse et allaitement
Grossesse: aucun effet tératogène
Allaitement: compatible
Quel sont les interaction médicamenteuse avec l’hydralazone?
Aucune interaction pharmacocinétique
* AINS
* BB
* Digoxine
Quel est la dose usuelle d’hydralazine?
- 25-100 mg BID en hypertention
- 10-25 mg TID à QID en IC
- Des dose > 200 mg/jr augmente risque lupus
- Ajustement peut être nécessaire en IR et IH
Quel sont les indication de l’hydralazine?
- Tx HTA grave ou réfrataire en association à diurétique et BB
- Urgence hypertensive (en grossesse ou pas) (seul indication restant à la forme IV)
- Tx de rechange en IC en association avec du dinitrate d’isosrbide
Vrai ou faux
L’hydralazine diminue la post-charge.
Vrai
Vrai ou faux
La combinaison utilisé en traitement de rechanfe de IC est hydralazine associé avec doxazosine ou minoxidil.
Faux : avec nitrate en patch ou per os
QUel est le tx requis en cas d’apparition d’un lupus induit par l’hydralazine?
Retirer la molécule car réversible et laisser passer le temps
