Cours 8 Flashcards
1
Q
Importance mécanismes épigénétiques
A
- Réguler expression des gènes
- développement embryonnaire et différenciation cellulaire
- maladies
- traitements innovants
2
Q
Promoteur
A
reconnu par des facteurs de transcription qui recrutent l’ARN polymérase
3
Q
Introns et exons
A
Séquence transcrites, mais seuls les exons formeront l’ARNm mature et coderont pour la protéine
4
Q
Codon start (ATG)
A
Chaque séquence traduite commence par un codon AUC (MET)
5
Q
Codon stop
A
marque fin traduction
6
Q
Enhancer
A
augmente expression gène
7
Q
Silencer
A
réprimer expression
8
Q
Pourquoi il est important de réguler transcription?
A
qté/qualité protéine amène des sources de variations phénotypiques
9
Q
sites importants pour réguler transcription:
A
- enhancer
- silencer
- régions promotrices proximales
- exon/intron (épissage alternatif)
- 3’UTR
10
Q
Organisation du génome
A
- chromosome
- fibre chromatine
- chromatosome
- nucléosome
- adn
11
Q
Épigénétique
A
Définit les modifications de l’ADN transmissibles régulant l’expression des gènes sans affecter leur séquence nucléotidique
12
Q
Mécanismes épigénétiques
A
- Code des histones: compaction du génome est fct des modifications chimiques des histones
- Méthylation des cytosines: 5e base du génome
- ARN non codants: on retrouve dans cette catégorie les microARN
13
Q
Génétique vs Épigénétique
A
- les deux héritables
- G: irréversible É: réversible
- G: évolution É: Évolution mais seulement lignée germinale
- G: trait discontinu É: continu
- G: génome pareil entre toutes les cellules É: spécifique selon le tissu
- épigénétique est très sensible à environnement et est aléatoire
14
Q
Méthylation de l’ADN
A
- cytosine méthylée sur C en position 5
- ne crée pas un autre codon
- code génétique reste intact
15
Q
Contexte favorable à méthylation des cytosines
A
- situées en amont d’une guanine (CpG)
16
Q
Méthylation à échelle cellulaire
A
- trait continu
- CpG spécifique dans le génome peut être méthylée à 0, 50 ou 100%
17
Q
méthylation à l’échelle tissulaire
A
- continu
- 0 à 100%
18
Q
Mosaïcisme dans les tissus
A
état dans lequel deux ou plusieurs populations de cellules avec des génotypes différents coexistent chez un même individu ou organisme
19
Q
Inactivation du chromosome X chez les filles
A
- inactivation aléatoire d’un chromosome X dans les cellules amène mosaïcisme dans tissus. Certaines cellules ont le chromosome X du père d’autre de la mère
20
Q
méthylation à l’échelle du génome
A
- 28 millions CpG
- généralement méthylés sauf dans régions régulatrices de la transcription (20%)
21
Q
Îlots CpG
A
- longueur de séquence de 200pb
- plus de 50% C/G
- 0,60 CpG observé/CpG attendu
Formule ; nCpG / ((nC x nG/long séquence)
22
Q
Promoter CpG island
A
- moins de 2% méthylés
23
Q
Intragenic non CpG island
A
Plupart CpG bcp méthylés
24
Q
Intergenic non CpG island
A
Plupart CpG bcp méthylés
25
Mécanisme de régulation de la transcription par méthylation
- région promotrice : a) inhibition liaison d'un facteur activateur de la transc b)inhibition de la liaison d'un facteur répresseur
- région exonique: c) ajout CTCF-dépendant d'un exon alternatif dans l'ARNm mature
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DNMT1 vs DNMT3
-1: maintien méthylation
-3a et 3b: méthylation de novo
27
Autres DNMTs
- 2: activité inconnue
- 3L: pas activité méthyltransférase, rôle empreinte génomique pendant développement embryonnaire
28
Déméthylation
- TET hydroxyle des cytosine méthylées
- AID/APOBEC désamine cytosines hydroxylées
- TET hydroxyle cytosines en 5-formylcytosine puis 5-carboxylcytosine
- bases résultantes excises par TDG
- activation de la voir de réparation et substitution des bases par des cytosines non méthylées
29
SAM
- S-adénosyl-méthionine
- donneur universel de carbone
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Rôle des mécanismes épigénétiques dans la régulation de l'expression du génome
- réguler transcription génique
- amener des transcrits alternatifs
- inactiver des transposons/rétrotransposons
- être impliqués dans les gènes à empreinte parentale
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protéine agouti
- inhibe activation du récepteur MC4R, amenant pigment jaune dans mélanocytes et augmentant faim dans hypothalamus
- niveau bas méthylation diminue stabilité d'un rétrotransposon présent dans le gène
- rétrotransposon insère début gène (promoteur) ce qui amène expression constitutive
32
Impact de la diète sur Agouti
- en donnant juste BPA, bébé souris jaunes obèse diabétique
- en donnant BPA, acide folique et vitamine B12 retrouve méthylation normale donc donne moins naissance à souris jaune obèses diabétique
33
Gènes à empreinte parentale
- un seul des deux allèles est exprimé dans les cellules somatiques
- mécanisme essentiel au développement des mammifères
- empreinte allélique introduit le concept de dosage allélique: certains gènes doivent avoir un nombre de copie exprimé précis pour le bon fonctionnement de la cellule
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Exemple Locus IGF2/H19
- copie maternel: déméthylé, permet protéine ctcf de se lier avec séquence consensus (prom de h19), créer mur entre h19 et igf2
- paternel: méthylé, contribue à activation de la transcription
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Rôle des mécanismes épigénétiques pour les sources de variations épigénétiques embryonnaires et foetales
- essentielles pour le bon développement et la différenciation des cellules
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Réinitialisation de la méthylation
- pendant gamétogénèse, signature épigénétique des gamètes est effacée
- au cours de l'embryogénèse, retrouve réinitialisation afin que cellules redeviennent totipotentes
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Importance période foetale et embryonnaire sur l'épigénétique
- réinitialise épigénome
- différenciation et croissance cellulaire intense
- affecte large proportion des populations cellulaires
- forte activité des DNMT
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Transmission trans vs intergénérationnelle
- env foetal affecte non seulement épigénétique de l'embryon, mais aussi gamètes en formation
- évènement perturbateur touche 1ere génération et 2e (inter). 3e (trans) touchée indirectement
- impact s'atténue avec les générations
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Rôle des mécanismes épigénétiques sur évolution
- réponse aux changements environnementaux
- transition C -> T
- transmission trans vs intergénérationnelle
40
Transition de cytosine à thymine
- méthylation des C favorise transition de C à T
- C non méthylé = Uracile (syst réparation performant)
- C méthylée = thymine (moins performant)
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transitions c vers t responsables de:
- 50% des mutations
- 30% mutations de novo
- plusieurs mutations des maladies génétiques humaines
