Cours 7 Flashcards
Cancer
accumulation d’altération génétiques et épigénétiques de l’ADN qui confèrent un avantage de croissance pour le/les cellules qui ont acquis ces altérations
objectifs de l’initiative Atlas du génome du cancer
- améliorer compréhension de la biologie du cancer
- identifier des altérations géniques critiques qui pourraient contribuer à développer de nouveaux agents thérapeutiques et guider médecins dans choix traitement
Pourquoi moins de cancer chez les enfants?
Moins de mutations
2 types de mutations
- ponctuelle (substitution 1 base)
- indel (insertion ou délétion une ou quelques bases, pas même protéine ou pas de protéine)
Mutation non sens (7.6%)
- ponctuelle
- insertion d’un codon stop
- arn messager non stable
Mutation faux sens (90.7%)
- changement d’une base qui fait un nouvel acide aminé
- si pas important pas impact
- aa clé = perte ou gain fct
Mutation (1.7%)
site d’épissage, région non traduite en amont du codon d’initiation ou en aval du codon stop
Altérations chromosomiques
- deletion
- duplication
- inversion
- translocation
Les cellules tumorales sont souvent ____
aneuploïdes (altération nb chromosomes)
Exemple translocation chromosomique
- échange de C-ABL et BCR
- translocation provoque fusion des deux séquences protéiques
- Leucémie
Conséquence altérations génétiques
- influencer expression et/ou activité de différentes protéines qui contribue à croissance des cellules
Sources possibles altérations géniques
- innées: mutations dans les cellules germinales des parents et transmises à la descendance
- acquise: environnement, prolifération cellulaire, stress endogènes
Driver mutations
rôle important dans la croissance
Passenger mutations
Jouent pas rôle important
Évolution cancer
- Au cours du temps, évolution de la tumeur, certaines cellules acquiert de nouvelles mutations
Hétérogénéité intra patient
- intra-tumorale
- intra-métastatique
- inter-métastatique
Intra tumorale
les cellules d’une même tumeur (primaire) ne présentent pas toutes le même profil d’altérations génétiques
Intra métastatique
Les cellules d’une même tumeur à un site métastatique ne présentent pas toutes le même profil d’altérations génétiques
Inter métastatique
deux tumeurs à des sites métastatiques différents ne présentent pas le même profil d’altérations génétiques
Que permet les analyses de différentes tumeurs d’un même cancer?
établir un modèle de carcinogenèse (identifier mutations conductrices)
Les mutations conductrices sont retrouvées au niveau de
- oncogène
- suppresseur de tumeur
oncogène
gène qui, lorsqu’activé suite à une mutation, confère un avantage de croissance à la cellule
suppresseur de tumeur
gène, qui lorsqu’inactivé suite à une mutation, confère un avantage de croissance à la cellule
Importance identification des mutations conductrices
Développement de nouveaux traitements
traitement suite à identification de mutations conductrices CML
- développement d’un inhibiteur ciblant l’activité de BCR-ABL
- empêche signal d’arriver à la cellule
traitement suite à identification de mutations conductrices Mélanome
- mutation activatrice dans BRAF
- inhibiteur de BRAF (PLX4032)
dépendance oncogénique
cellule est dépendante aux signaux clés qui lui ont conféré un avantage de croissance
Qu’est ce qui permet de développer une résistance au traitement?
- hétérogénéité des tumeurs
- acquisition de nouvelles mutations
Tumeur bénigne
- localisée, bien délimitée, n’envahi pas le tissu avoisinant
- issu de épithéliales = adénome
Tumeur maligne
- cancer
- envahi tissu avoisinant et capacité de dissémination (métastase)
- issus de cell épithéliale = carcinome
Mis à part les cellules qui ont acquises des mutations, un cancer regroupe plusieurs types cellulaires distincts qui s’influencent pour
- favoriser la croissance et progression tumorale
Types de cellules dans tissu cancéreux
- Cellules souches cancéreuses
- Cellules cancéreuses
- Cellules immunes inflammatoires
- Cellules cancéreuses invasives
- Péricytes
- Cellules endothéliales
- Fibroblastes associés au cancer
Cellules souches cancéreuses
- prolifèrent moins
- moins ciblés par agent thérapeutique
- donnent cellules filles pour reformer tumeur
cellules immunes inflammatoires
vont promouvoir croissance tumorale
péricyte
soutient vaisseaux sanguins
Cellules endothéliales
Vascularisation de la tumeur
Fibroblastes
aider cellules tumorales à croître
caractéristiques cellules cancéreuses
1- proliférer de façon soutenue
2- insensible aux signaux d’arrêt de prolifération
3- évite destruction des cellules immunes
4- immortelle
5- invasive et métastatique
6- induire angiogenèse
7- résiste mort cellulaire
8- métabolisme énergétique altéré
caractéristiques permettant acquisition traits caractéristiques
- instabilité génomique et mutations
- environnement inflammatoire favorise leur croissance et progression
mutation conductrice dans l’une de ces 10 voies de signalisation:
1- récepteur à activité tyrosine kinase RTK-RAS
2- cycle cell
4- p53
6- WNT
Récepteurs à activité tyrosine kinase et voie RAS
Signaux importants puisqu’à la tête de plusieurs processus cellulaires conférant un avantage de croissance.
CDKN2A
- fréquemment inactivé dans plusieurs types de cancer
- mélanomes héréditaires = mutation germinale de CDKN2A
RB1
- muté dans cas rétinoblastomes
- n-héréditaire: mutations sporadiques menant à inactivation des deux copies de RB1
- héréditaires 1 allèle RB1 muté transmis, inactivation du 2e allèle est requise pour developper maladie
TP53
- gène suppresseur de tumeur
- plus fréquemment muté
- facteur de transcription
- séquence de reconnaissance à adn (+ mutée)
- faux sens
APC
- muté cas de cancer colorectaux
- évènement initiateur
- syndrome de polypose adénomateuse familiale
