Cours 8 Flashcards
1
Q
Pourquoi le cancer peut être considéré comme une maladie génétique? (2)
A
- Prédispositions héréditaires au cancer
- Touche le génome humain
2
Q
Quels sont les 2 types de cancer (génétique) et à quoi sont-ils dus?
A
À une accumulation de mutations:
- Sporadique
- Familial
3
Q
Qu’est-ce que le cancer sporadique?
Dû à quoi?
Dans cmb de cellules?
Combien du mutation par cellule?
A
= Environnement → mutation somatique (que dans les cellules cancéreuses)
Hasard:
→ Dans le “mauvais” gène
→ Dans la “mauvaise” cellule
→ Plusieurs (4-7) par cellule
4
Q
Qu’est-ce que le cancer familial?
Dû à quoi?
Dans cmb de cellules?
A
= Monogénique ==> Prédisposition
1ère mutation constitutive, dans le mauvais gène, dans toutes les cellules
+ Hasard: on hérite du risque élevé (pas forcément du cancer)
= Polygénique (identification difficile)
→ Souvent: accumulation de risques faibles dans la famille
5
Q
Quel type de cancer est le plus fréquent?
A
Cancer Sporadique
6
Q
Quelles sont les 8 caractéristiques d’une cellule cancéreuse?
A
- Indépendance des signaux de croissance
- Insensibilité au signal anti-croissance
- Capacité à envahir les tissus avoisinants/métastatisation
- Potentiel réplicatif illimité
- Possibilité d’angiogenèse (amener l’O2 aux cell cancéreuses)
- Échappement à l’apoptose RÉACTIVE (stress → destruction)
- Échappement au syst immun
- Dérégulation du métabolisme énergétique de la cell
7
Q
2 facteurs favorisants les cellules cancéreuses?
A
- Inflammation locale (promeut l’apparition de cellules cancéreuses)
- Instabilité génomique dans les cellules cancéreuses
8
Q
En quoi consiste la caractéristiques de l’indépendance des facteurs de croissance chez les cellules cancéreuses? (donner 5 les cibles de mutation possibles)
A
= Accélérateur est coincé à fond !
→ Atteinte des responsables du contrôle positif
- Ligands
- Récepteurs
- Cascade de transmission (GTPases ras/kinases)
- Facteurs de transcription (AP1/myc)
- Contrôle du cycle cellulaire (CDK/cycline)
9
Q
Que sont:
— Facteurs solubles
— Matrice extra-cellulaire
— Cellules voisines
A
Ce sont des ligands
→ possible implication dans l’indépendance des facteurs de croissance
10
Q
Que sont:
— Tyrosine kinases (EGFR, HER2)
— Ser/Thr kinases
— G protein-coupled
A
Se sont des récepteurs
→ possible implication dans l’indépendance des facteurs de croissance
11
Q
En quoi consiste la caractéristiques de l’insensibilité aux facteurs anti-croissance chez les cellules cancéreuses? (donner les 5 lieux de mutation possibles)
A
= Les freins ne marchent plus !
→ Responsables du contrôle négatif
- Ligands
- Récepteurs
- Cascade de transmission
- Facteurs de transcriptions
- Contrôle du cycle cellulaire
12
Q
Que se passe-t-il se le gène PRB est muté?
A
Gène muté PRB plus capable de bloquer le facteur de transcription E2F (permet l’entrée en phase S)
13
Q
En quoi consiste la caractéristiques du potentiel réplicatif illimité chez les cellules cancéreuses?
A
= Le réservoir d’essence est inépuisable!
Cellules cancéreuses utilisent des Télomérases pour rallonger leur télomères
→ Permet de faire en sort que la division de s’arrête pas
14
Q
Les télomérases sont exprimées dans …% des cancers
A
90%
15
Q
Génétique: Problème au niveau des télomères lors de la réplication de l’ADN + solution
A
Mécanisme du raccourcissement des télomère (séquence répétée ~2500x TTAGGG en D-loupe, prot spécifiques stabilisent)
= arrête la division après 50-70 divisions
==> Chromosome se raccourcie à chaque divisons (~10 répétitions) = prob pour génération suivante
16
Q
Quelle solution a été trouvé au problème de réplication au niv des télomères?
A
Télomérase ajoutent des séquences répétitives (TTAGGG)
= télomères toujours de longueur maximum dans les gamètes
17
Q
Normalement la télomérase est présente où?
A
Uniquement dans les gamètes! (sauf cancers)
18
Q
En quoi consiste la caractéristiques d’échapper à l’apoptose chez les cellules cancéreuses? (2)
A
- Mutation inactivant TP53 (déclencheur de l’apoptose)
- Changement balance pro/anti apoptose (en faveur des facteurs antiapoptotiques)
19
Q
En quoi consiste la caractéristiques de la capacité à stimuler l’angiogenèse chez les cellules cancéreuses?
Pourquoi est-ce nécessaire?
A
Stimulation de la croissance de vx sg pour alimenter les cellules cancéreuses en O2 et nitrions
→ Relâchement de facteurs de croissances VEGF (= Chémokine)
Nécessaire car O2 diffuse très mal en l’absence de vx sg (~100µ max)
→ Cell cancéreuses = grandes (O2 risque de na pas arriver au centre de la masse tumorale = mort)
20
Q
Différence entre Angiogenèse et vasculogenèse?
A
Angiogenèse = création d’une nouvelle branche à partir de vx sg déjà existants
(en direction du gradient du facteur de croissance)
Vasculogenèse (pendant embryogenèse) = création à partir de rien (différenciation + assemblement (cordon) = vx)
21
Q
En quoi consiste la caractéristiques de l’invasion tissulaire/métastasiation chez les cellules cancéreuses? (6)
A
- Détachement des cellules voisines
- ANOIKIS (= résistance seule ø contact avec cell voisines)
- Passage à travers la matrice extracellulaire
- Entré dans un vx sg/lymphatique (passage de l’endothélium)
- Sortie des vaisseaux sanguins
- Prolifération dans un nouvel environnement (pas habituée)
22
Q
Comment les cellules cancéreuses se détachent-elles des cellules voisines?
A
Transition épithélio-mésenchymateuse
= perte d’expression des cadhérines (cell indépendantes)
23
Q
Comment la cellule cancéreuse passe à travers la matrice extraC?
A
Changement des types d’intégrines
= facilite la migration
24
Q
Qu’est-ce qui permet l’entrée des cell cancéreuses dans un vx sg/lymphatique?
A
Matrix metalloprotease (membranaire/sécrétée)
= digèrent la matrice extraC
25
En quoi consiste la caractéristiques d'**échappement au système immunitaire** chez les cellules cancéreuses? (3)
=> **Immunotolérance acquise**
- Immunoediting
- Immunosupression
- Encapsulation (enkystation) dans du stroma
(=accession difficile)
26
En quoi consiste l'immunoediting?
Sélection des cellules exprimant les prot les moins immunogéniques
(moins de prot exprimées en surface)
27
Quels sont les 2 moyens d'immunosuppression?
- Exprimer des antigènes de surface inhibiteurs (*PDL1*)
- Sécréter des facteurs diminuant l’immunité (*TGF-b, IL10*) → cellules Treg
28
Qu'est-ce qui permet la **surveillance immunitaire** pour éviter la prolifération des cellules cancéreuses/autres pathogènes?
Qu’est-ce qui est reconnu?
Cellules exposent les **peptides** dégradés par le protéasome à leur surface (recyclage) asociés aux **MHC classe I**
→ Indiquent au système immunitaire les protéines qu'elles fabrique
29
Quelle type de cellules immunitaire ciblent les ciblent les cellules qui ne présentent pas de MHC classe I?
Cellules NK
30
Quelles sont les 3 types de cellules non-self que peuvent reconnaître les **cellules T cytotoxiques** du système immunitaire?
- Prot virales
- Prot mutées (→ néoantigènes)
- Prot fœtales (exprimées si cancer)
31
En quoi consiste la caractéristiques du **rôle facilitant l’inflammation** chez les cellules cancéreuses?
Si présence d'**inflammation chronique** (*ex cirrhose hépatique*) dans les régions cancéreuses = engendre la stimulation permanente de la région cancéreuse
32
Quels sont les mécanismes de réparation des inflammation qui favorisent le dvt des cellules cancéreuses? (3)
- Facteurs de croissance
- Facteurs stimulant l’angiogénèse
- Enzymes dégradant la matrice *(métalloprotéinases)*
33
En quoi consiste la caractéristiques de **Changement métabolique** chez les cellules cancéreuses? Nom du phénomène et en quoi il consiste?
Cellules cacéreuses privilégient **la production d'ATP sans entrer dans le cycle de Krebs**
= _Warburg effect_: fabrication de **lactate** à la place du pyruvate (pour ne pas qu'il rentrer dans le cycle de Krebs)
34
Donner les 3 effets du Warburg effect (chgt métabolique des cell cancéreuses)
↓ production d’énergie
**↓ dépendance à l’O2**
↑ synthèse acides aminés et nucléotides
35
Comment les 10 caractéristiques des cellules cancéreuses sont-elles acquises?
Par une série de mutations (dans la même cellule)
36
Quelle est la particularité des cellules souches cancéreuses selon le modèle cancer stem cells?
Quel problème cela engendre?
Réplication **asymétrique**: division en 2
- 1 cellule reste cellule souche
- autre cellule devient différenciée et prolifère
→ Mutation successives peuvent être acquises MAIS dans ce modèle: **cell souche _persiste_** et se divisent lentement
37
Quel problème peut être engendré ar le modèle stem cells si suivi par les cellules cancéreuses?
**Chimiothérapie** cible les cellules en réplication **rapide**
→ Cellules souches cancéreuses ne sont pas atteintes
(valable aussi pour le modèle dévolution clonal)
38
En quoi consiste la caractéristiques d'**instabilité génomique** chez les cellules cancéreuses?
**_Inactivation des gènes "Caretakers"_** (réparent l'ADN des cellules cancéreuse)
→ Phénotype mutateur
39
Que cause l'inactivation des gènes Caretakers? (instabilité génomique des cell cancéreuses)
(2)
- Accumulation de mutations (*mélanome*)
- Instabilité _chromosomique_
(extrême: chromotripsis = chromosome coupé et rassemblement hasardeux des petits morceaux)
40
Combien de mutation par tumeur pour qu'elle soit considérée comme "mélanome"?
70’000 mutations / tumeur ≠ mutations causative
41
En quoi consistent les mutations (2 types s’additionnent) dans les cellules cancéreuses?
- Mutations somatiques causatives (drivers)
- Mutation collatérales (passengers)
42
Que sont les mutations drivers? Combien par cell cancéreuses?
= **Cause** de l’apparition des cancers
→ 4-7 par cellules cancéreuses
43
En quoi consistent les mutation passenger?
+ cinétique de multiplication
= **Profitent** de l'évolution causée par les drivers pour s'accumuler
→ Accumulation **lente** pouvant être augmentée par l'environnement
→ Caretakers touchés = accumulation anomal de mutation **(rapide)**
==> Celles avec mutation plus resistantes aux traitements accumulent plus de mutations
44
Quelle est la cause des mutations dans les cellules cancéreuses?
**Initateur + Promoteur = Cancer**
1. **Initateur** = _lésion d'ADN_
2. **Promotion** = _mutation_ survient quand réparation (mauvais nucléotide inséré)
3. _Progession_ = mutation **fixée** réparation impossible
*Exception: ERREUR DE RÉPLICATION → Réplication = initateur + promoteur*
45
2 types de causes possibles de lésions/dommages de l'ADN pouvant mener à des mutations cancéreuses?
- Endogènes
- Environmentaux
46
Causes _endogènes_ de lésion (4)
- Dépurination + dépyrimidation
- Déamination
- Oxydations
- Mésappariements
47
Causes _environnementales_ de lésion (6)
- UV (→ dimères de pyrimidines)
- Radiations ionisantes
- Agents alkylants (nitrosamines)
- Résidus massifs (benzopyrène)
- Cross-links (cisplatine)
- Ruptures de brins simples/doubles
48
- Combien de dépurinations par cellule par jour normalement?
- Et déamination?
_Dépurinations_: 18’000/cellule/jour
_Déamination_: 500/cell/j (cytosines)
49
Quelles sont les 2 catégories des gènes du cancer? (mutation)
- **_Oncogènes_** (mutation = *accélération de la voiture*)
— Gain de fonction
- **_Supresseurs de tumeurs_** (muation= *arrêt de ralentissement de la voiture*)
— Perte de fonction
50
Grandes familles des Oncogènes (proto-oncogènes) (7)
- Facteurs de croissance
- Leurs récepteurs
- Seconds messagers
- Facteurs de transcription
- Facteurs de contrôle du cycle cellulaire
- Remodelleurs de la chromatine (codent ez responsables acétylation/méthylation des histones)
- Inhibiteurs de l’apoptose
51
Coment des proto-oncogènes peuvent-ils devenir des oncogènes? (4)
- **Hyperactif** (signale trop)
- **Autonome** (signale spontanément)
- **Ectopique** (dans la mauvaise cellule)
- **Dérègle la transcription**
==> Surstimule la ÷ cellulaires
52
Pourquoi le Virus HPV a un pouvoir oncogénique (cancer du col de l'utérus, verrues communes)?
Comment est la réplication du virus?
Utilise la machinerie de la réplication cellulaire grâce aux gènes responsables de la synthèses des **protéines E6 et E7**
→ Permet aux virus de se multiplier dans ces cellules tranquillement
→ Réplication du virus = **épisomique** (pas d'intégration dans l'ADN humain)
53
Que peut faire la machinerie E6 E7 (utilisée par le HPV pour dvt un cancer)? (5)
- **Perturber** la machinerie cellulaires
- **Forcer la division cellulaire**
- Permettre la **résistance à l'apoptose**
- Causer des **dommages à l'ADN**
- Permettre à la cellule infectée **d'échapper aux système immunitaire**
54
Que se passe-il si le HPV subit une intégration (accidentelle) dans le génome de la cellule infectée?
= Stimulation permanente par E6 et E7
→ Cellule cancéreuse ne contient ø de Virus
55
3 catégories des **gènes supresseurs de tumeurs**:
- Caretakers
- Gatekeepers
- Landscapers
56
Fonction Caretakers?
S'occupe des problèmes de l'**initiateur**
→ Réparation des dommages/lésions de l'ADN
57
Fonction Gatekeepers?
Agissent sur le **promoteur** (contrôlent le _cycle cellulaire_)
→ Empêche la cellule mutées de se répliquer
58
Fonction des Landscapers?
Que se passe-t-il s'ils sont mutés?
Modulent le **microenvironnement tumoral** (peuvent être exprimés dans les cellules non cancéreuses)
→ Mutation permet aux cellules cancéreuse de proliférer plus facilement dans son environnement naturel
59
Comment le mécanisme EDAC (epithelil defense against cancer) sont-elles capables de se défendre contre les cellules cancéreuses?
Cellules épithéliales sont capables de:
- **Induction apoptose / aponécrose**
- **Extrusion apicale**
- **«Entose» / cannibalisme cellulaire**
(cell en englobe une autre)
60
Comment le mécanisme EDAC par les cell épithéliales permet l'apoptose/aponecrose?
Compétition cellulaire (= cellules gagnantes induisent l'apoptose dans les cellules perdantes)
61
Comment le mécanisme EDAC par les cell épithéliales réalise l'extrusion apicale?
Éjection des cellules cancéreuses au niveau apical de l'épithélium
62
Comment l'environnement peut-il altérer le mécanisme EPAC contre les cellules cancéreuses?
Qu'est-ce que ça entraine?
- **Graisse ==> Inflamation**
→ // Extrusion apicale
- **Sucres**
→ //Induction apoptose / aponécrose
63
Comment les cellules cancéreuses utilisent-elle le mécanisme EPAC (détournement)
Cellules cancéreuses ==> **supercompétitrices**
→ Récupération des mécanismes EPAC:
- Apoptose cellules voisines: invasion
- Cannibalisme: source de nutriments
64
Quels sont les systèmes de réparation de l'ADN pour les gènes **Caretakers** pour les mauvaises bases? (3)
_Réparation directe_ (peu fréquent)
☞ *Ex: méthylation*
_Base excision repair_
→ Mauvaise base retirée (= site AP)
→ BER = remplacement
☞ *Ex: dépurination*
_Nucleotide excision repair_
→ Repérage de changement de conformation de l'ADN
→ Fragement coupé
→ ADNpol rempli le trou
65
Comment les gènes Caretakers permettent-ils la réparation des mésapariements?
Brin nouvellement synthétisé détruit
66
Comment les gènes Caretakers permettent-ils la réparation des cassures simple-brin?
Réparation des extrémités
→ Ligase
67
Quels sont les systèmes de réparation de l'ADN pour les gènes **Caretakers** en cas de cassure double brin? (2)
Dire quand
_NHEJ_
= Erreurs au point de jonction
==> Interphase
_Recombinaison homologue_
==> Phase S
→ Invasion du brin intact (autre chomosome/chromatide soeur)
→ Ne cause pas de mutation
68
Quelle est l'erreur de mécanisme de réparation responsable du cancer du colon **avec polypose**?
Base excision repair
69
Quelle est l'erreur de mécanisme de réparation responsable du cancer du colon **sans polypose** (Lynch)?
Mésappariement
70
Quelle est l'erreur de mécanisme de réparation responsable du cancer cutanés (Xeroderma pigmentosum)?
Nucleotide excision repair
71
Quelle est l'erreur de mécanisme de réparation responsable du cancer du sein?
Recombinaison homologue
72
Comment la cellule réagit face à un dommage à l'ADN (réaction induite par les gènes Gatekeepers)
—> 3 réaction possible
- **Arrêt temporaire du cycle cellulaire**
→ G1 checkpoint = arrêt _avant_ réplication (évite de créer une mutation en face d'une lésion)
- **Scénécence**: arrêt permanent du cylce cellulaire (lent)
→ 1. Arrêt temporaire rapide
→ 2. Réorganisation de la chromatine réprime les gènes ciblés (lent, permanent)
- **Apoptose**
73
Comment les dommages à l'ADN sont-ils détectés/réparés par les mécanismes cellulaires?
1. Lésion détectée par des **senseurs**
2. Passage du **signal via messagers**
3. Recéption du signal par effecteur **_p53_**
4. Plusieurs réponses possibles
74
Quelles sont les 4 réponses possibles suite à la recéption du signal par effecteur **_p53_** suite à des dommages d'ADN?
- ↑ de l'activité des Caretakers (réparation de l'ADN)
(Action possible sur les checkpoint en phase S et G2)
- Arrêt temporaire du cycle cellulaire
- Scénécence
- Apoptose
75
Caractéristiques (2) qu'une **mutation constitutive** (+*type de cancer lié*)
**CANCERS FAMILIAUX MONOGÉNIQUES**
1. **Dans toutes les cellules de l'organisme**
2. **Transmissible (risque de 1/2)**
⚠︎ Mutation n’est ni dominante ni récessive:
→ Elle _cause_ une maladie **à transmission** dominante ou récessive
→ Mutation peut être un gain de fonction ou une perte de fonction
76
Cancer familiaux monogéniques
Les mutations récessives touchent quoi?
Récessif = 2 pertes de fonction
→ Touche les gènes **Supresseurs de tumeur** (rare)
77
Cancer familiaux monogéniques
Les mutations dominantes touchent quoi? (2)
**Dominant** (1 gain/perte de fonction)
→ Oncogène (rare)
→ Suppresseur de tumeur
78
Donner les 3 types de mutation _dominantes_ pouvant amener à des cancers familiaux
- Dominant négatif
- Haploinsufisance
- Hypothèse de Knudson (1 hérité + 1 somatique)
79
Caractéristiques (2) qu'une **mutation somatique** (+ *type de cancer lié*)
**CANCERS SPORADIQUES (la majorité)**
- **Uniquement dans cellule affectée** (et ses descendants)
- **Non transmissible** (sauf si germinal)
80
Donner les types de mutations possibles pour un cancer _sporadique_ (+ ce qui est touché)
(3)
_2 mutations (2 pertes de fct)_
→ Supresseur de tumeur
_1 mutation (gain de fct)_
→ Oncogènes
*_1 mutation perte de fct_ (rare)*
81
Exemple d'un cancer dû à une mutation de type perte de fonction (récessive)
**_Xeroderma pigmentosum_**
(cancers cutanés dans les zones exposées aux UV/cancers internes)
82
En quoi consiste de Xeroderma pigmentosum?
+ mode de transmission du coup?
= Mutation perte de fonction chez les Gatekeepers
→ défaut dans le **nucleotide exision repair** chargé de réparer:
- Lésions par les UV (dimères)
- Adduits massifs (bulky adducts)
- Crosslinks
=> Transmission récessive (car NER peut fonctionner à 50%)
83
Généralement, quelle transmission pour les maladies dû à une mutation gain de fonction? (2 types des fonctions)Pourquoi? (2 Ex?)
Transmission **dominante** car fonction délétère cause le problème
_2 types de gain de fonction_:
— Hyperfontion
— Néofonction
(Double gain de fonction = forme rare récessive souvent léthale)
*Ex:
1. NANISME ACHONDROPLASTIQUE = hyperfonction*
2. *CHORÉE DE HUNTINGTON = Néofonction (toxicité cellulaire)*
84
Exemple d'un cancer dû à une mutation de type _gain_ de fonction: **Hyperfonction**
**_Syndrome MEN2_** (_oncogène RET_)
→ Code pour récepteur membranire
85
À quoi est dû le Sundrôme MEN2 (ongogène RET)?
Mutations activatrices (d’un récepteur membranire)
→ Hyperfonction
→ **Indépendance des facteurs de croissance**
⇢ tumeurs endocrines multiples type 2 (MEN2)
*(Thyroïde, parathyroïdes, surrénales)*
86
Exemple d'un cancer dû à une mutation de type _gain_ de fonction: **Néofonction**
**Cancer du col de l'utérus** (HPV)
87
2 types de mutation perte de fonction:
- Fonction absente (récessif)
- Fonction diminuée (dominante)
88
Donner 3 types de mutation perte de fonction: **fonction diminuée**
- **Haploinsuffisance**
(demi-dose de protéine ne suffit pas)
- **Dominant négatif**
(prot mutante *empêche* la prot normale de fonctionner: compétition/multimère)
- **Perte d’hétérozygotie**
(hypothèse de Knucson)
89
Exemple d'un cancer dû à une mutation de type _perte_ de fonction: **Haplo-insuffisante**
**Sydrome de Cowden**
→ Gène PTEN: voie de signalisation avec second messager phophatidylinositol (≠ prot)
90
À quoi est dû le syndrôme de Cowden?
**Mutation PTEN hétérozygote**: ↓
= Haplo-insuffisance
→ **inhibition d’AKT** (accumulation de phophatidylinositol triphosphate)
→ hyperfonction
⇢ Syndrome de Cowden
= Multiples tumeurs bénignes et malignes
91
Exemple d'un cancer dû à une mutation de type _perte_ de fonction: **Dominant négatif**
**Tumeur de Wilms** (gène WT1)
92
À quoi est due la tumeur de Wilms?
WT1 = facteur de transcription (liaison à l'ADN en dimère)
→ **Inhibe le cycle cellulaire**, active la _différentiation_
==> Si mutation d'une branche: mauvais liaison à l'ADN
⇢ Tumeur de Wilms (néphroblastome)
93
Exemple d'un cancer dû à une mutation de type _perte_ de fonction: **Perte d'hétérozygotie**
**Rétinoblastome**
(Gène RB1 → Protéine pRB =régulateur négatif du cycle cellulaire)
94
À quoi est dû le rétinoblastome?
Prot RB = facteur bloquant le facteur de transcription E2F ==> blocage de division cellulaire
Mutation:
⇢ Apparition d'une tumeur dans les cellules de la rétine
95
Qu’est-ce que la perte d'hétérozygotie (mutation perte de fonction)?
= 1 Mutation **hérité** (constitutive)
+ 1 Mutation produite en **somatique** (sélection avantageuse)
96
Donner les 5 mécanismes de dominance (+*exs de maladie/cancers*)
97
Quel point commun entre:
- Nanisme achondraplasique (FGFR3)
- MEN2 (RET)
Mutation gain-de-function (hyperfonction)
MEN2 ==> oncogène
98
Quel point commun entre:
- Chorée de Huntington (HTT)
- Cancer du col utérin (HPV E6+E7)
Mutation gain-de-function (néofonction)
Cancer du col utérin ==> oncogène
99
Quel point commun entre:
- Déficience en GLUT1 (SLC2A1)
- Syndrôme de Cowden (PTEN)
Haplo-insuffisance
Syndrôme de Cowden ==> suppresseur de tumeur
100
Quel point commun entre:
- Ostéogenèse imparfaite (COL1A2)
- Tumeur de Wilms (WT1)
Dominant négatif
Tumeur de Wilms ==> suppresseur de tumeur
101
Rétinoblastome (RB1) dû à quoi?
Perte d'hétérozygotie
RB1 = suppresseur de tumeur
102
Quelles sont les causes (3) possibles d'une **mutation gain de fonction**?
- Translocations
- Amplifications
- Mutations ponctuelles
103
Conséquence d'une translocation?
Donner un exemple
= Proto-oncogène amené à proximité d'un promoteur puissant
→ *Leucémie myéloïde chronique: BCR-ABL*
104
Conséquence d'une amplification?
Donner un exemple
= Copies multiples de gènes par chromosomes
→ *Cycline D1 (déclenchement du cycle cellulaire)*
105
Conséquences d'une mutation ponctuelle (2)?
Donner des exemples
= Gène surexprimé
→ *Télomérase en abondance dans les cellules cancéreuses*
OU
= Gène hyperactif
→ *RET*
106
3 types de **mutations génétique perte de fonction** (+conséquence sur la prot) dans les séquences codantes (**exons**)
107
En tant que médecin, que faut-il faire lorsqu'une famille présente une prédisposition génétique aux cancers (5)?
* **Conseil génétique**
* **Dépistage de porteurs** (= test présymptomatique)
* **Pronostic, surveillance**
* **Prévention**
(*ex: mastectomie bilatérale/ovariectomie bilatérale*)
* **Thérapie**: médecine de _précision/personnalisée_
108
Différence entre médecine de précision et médecin personnalisée?
_Médecine de précision_
- Chercher la cause moléculaire de la maladie (à partir de groupes de personnes malades)
- Adapter le pronostic/traitement **à la cause de la maladie** (*MAIS marche pas pour les gens avec même mutation dans même gène et symptôme différents*)
=> **THÉRAPIE CIBLÉES**
_Médecine personnalisée_:
- Construction de **scores polygéniques** (détection de polymorphisme dans des groupes de personnes saines)
- Adapter le pronostic/traitement **à l'individu** (Génome/environnement)
(*MAIS prédiction difficile car tout le monde est différent*)
109
Donner 2 exemple de médecine de précision:
- Inhibiteur d'EGFR/Spécifiques (si résistance)
- Immunothérapie anti-PDL1
110
Que permet la médecine de précision qui consiste en l'utilisation d'inhibiteur d'EGFR?
EGFR = recpteur tyrosine-Kinase
→ Éviter les mutations hyperfonction (oncogène) qui stimulent le cycle cellulaire dans les cellules cancéreuses
111
Que permet la médecine de précision qui consiste en l'utilisation d'immunothérapie anti-PDL1?
PDL1 = ligand exprimé par cellules cancéreuse qui se fixe au récepteur PD1 des lymphocytes T pour empêcher la reconnaissance immunitaire (peptides)
→ Éviter l’inhibition du mécanisme cytotoxique des lymphocytes T (à cause de ligand PDL1)
112
Comment identifier les mutations en médecine de précision? (2)
* **Séquençage de la tumeur** (SAUF hétérogène, métastases)
* ADN tumoral circulant: **"Biopsie liquide"** (pas toujours possible)
113
Exemple de médecine personnalisée:
En cas de _polymorphismes fonctionnels_ **dans le génome du patient**: (si c seulement dans tumeur alors médecine de précision)
***PACLITACEL = Chimiothérapie*** (médoc anticancer)
114
Expliquer le polymorphisme fonctionnel (+ ce qu'on fait en clinique pour utter)
**Cytochrome P450** (= enzymes métaboliques) agit sur le métabolisme des médocs (adaptation nécessaires)
→ Si polymorphisme fait sortir le médoc de la cellule (=effet moindre): dose + élevée nécessaire
→ Si polymorphisme diminue la métabolisation du médoc (= meilleure réponse)
==> Mesures nécessaires avant le mettre en place une thérapie
