Cours 3 Flashcards
Quand parle-t-on de variant?
Lorsqu’on compare une séquence au génome de référence et qu’on observe une différence
-> on peut avoir différents types de variants à une position donnée
Combien de variants ont été détectés dans le monde? (répertoriés dans des bases de données)
> 240 millions
-> les technologies actuelles nous permettent surtout de détecter les variants de type SNB
Pour un génome d’un individu, combien y a-t-il de variants par rapport à la référence?
> 5 millions
Qu’est-ce qui est vraiment/concrètement important concernant les variants génétiques?
(3 classes)
Leur SIGNIFICATION CLINIQUE
Le variant peut-être:
-
Bénin
-> sans effet notable pour notre santé
-> Peu d’intérêt clinique
-> Explique nos différence -
Incertain (Vus)
-> Pas d’évidence concernant la présence d’effet pathogène ou pas -
Pathogène
-> Causent/prédisposent à des maladies
OU
-> Participent au développement de maladies
-> Peuvent différer selon les ethnicités
Quels sont les symptômes cliniques les plus fréquents de maladies génétiques?
(dans l’ordre du plus au moins) (5+ 9)
En suisse romande: ~450 patients dont 70% enfants
Symptômes:
- Neuro-developemental
- Neuro-dégénération
- Maladies rénales
- Maladies cardiaques
- Troubles affectant les tissus connectifs, neuro-musculaire, la vision, l’audition, mitochondrie, le système immunitaire, métabolique (=champ d’action possible), les poumons, la peau…
Répartition des différents diagnostiques concernant les maladies génétiques (3):
Quelle corrélation observe-t-on?
- Diagnostique génétique positif confirmé (13%)
-> % varie selon le type de maladies - Diagnostique génétique à signification incertaine soumis à futures réévaluations (48%)
- Sans diagnostique génétique (39%)
-> Corrélation entre possibilité de diagnostique et compréhension des maladies
3 facteurs permettant d’identifier les variants pathogènes pour chaque patient: (+ contexte)
Dans le contexte de leur histoire familiale et de ce qui est connu sur leur maladie:
- La fréquence allélique (dans la population)
-> maladies rares ou communes - De novo ou hérité (dans la famille)
-
Impact fonctionnel du variant (dépend du type de variant)
-> Localisation exons/introns…
Qu’est-ce qu’un variant De novo? (5 + exemple)
- Définition
- Impact sur le porteur et sa descendance
- Apparaît quand?
- Combien de variants de novo par individu
- 1 chance sur combien qu’un nucléotide soit muté au hasard et à une position donnée dans le génome?
- Variant non hérité (absent du génome des parents), survenu au niveau des gamètes (=phénomène rare et spontané)
- Porteur ne développe pas la maladie (gamète = origine de la maladie) mais la transmet à sa descendance
- Apparait lors d’une mitose durant la gamétogenèse
- ~70-100 variants de novo/individu
- 1 chance sur 100 million qu’un nucléotide soit muté au hasard et à une position donnée dans le génome (= SNV)
Ex: variation non réparée post zygotique -> détectés entre 2 jumeaux monozygotes
Qualificatifs (4) des variants en fonction de leur fréquence:
Dans une populations donnée:
- Variant commun (>5%)
-> sont les plus nombreux de tous les variants du génome - Variant faible fréquence (<5%)
- Variant rare (<0,5-1%)
- Varaint très rare (<0,1%) MAF
Que signifie le terme polymorphisme
Terme utilisé pour parler d’un variant commun
Qu’est-ce que le variant SNP?
Variant SNV polymorphique = très commun
-> a une fréquence allélique >5%
-> peut prendre différente formes (variations de bases)
Dans un cadre monogénique, comment sont les chances qu’une maladie ultra-rare ait un variant causatif de fréquence allélique <1%?
Très grandes chances
- D’où proviennent la plupart des variant SNV de novo retrouvé chez les enfants? (chiffre)
- Qu’est-ce qui influence le nombre de ces variants?
- Pourquoi?
- ¾ des variants SNV de novo retrouvés chez les enfants proviennent des gamètes du père
- L’ âge du père lors de la conception
- Parce que la fréquence d’apparition d’un variant de novo est corrélée au nombre de MITOSES durant la gamétogénèse
(≠ anomalie chromosomique lors de la méiose chez la mère)
-> Gamétogenèse différente chez l’homme et la femme
Différences de gamétogenèse entre homme et femme? (+ raison de l’apparition de variants de novo par le père)
-
Ovogenèse (femme):
1-Cellules germinales: 22 mitoses avant la puberté
2-1 ovule produit chaque mois (division cellulaire arrêtée) -
Spermatogenèse (homme):
1-Cellules germinales: 30 mitoses avant la puberté
2-Divisions cellulaires constantes (production de spermatozoïdes en continu)
=> Beaucoup plus de mitoses chez l’homme favorise l’apparition de variants dans le génome -> plus l’âge augment et plus le spermatozoïde subi un nombre élevé de mitoses
3 possibilité d’impacts fonctionnels (localisation) de vraiants de type SNV/Indels/Inversions (<50pb):
- Variants localisés dans des séquences codantes
- Altérations de l’épissage
- Variants localisés dans des séquences non-codantes
- Pourquoi dit-on que le code génétique est redondant?
- Quelles sont conséquences (3 possibilités) de cette redondance?
- Plusieurs codons codent pour un a.a. (64 codons, 20 a.a.)
- Conséquence:
— Variants en 3ème position du codon: changent très rarement le type d’a.a.
-> grande flexibilité
— Variants en 2ème position du codon: changent le type d’a.a.
— Variants en 1ère position du codon: changent parfois le type d’a.a.
2 types de variants SNV et leur impact sur les a.a.:
-
Synonymes: aucun impact car l’a.a. est inchangé
= silencieux/neutre -> BÉNINS -
Non-synonymes: résultent en un changement d’a.a.
= faux-sens (mauvais sens)
= non-sens (codon stop)
2 cas de variants SNV faux-sens: (+ex)
Conservative: codon spécifie un a.a. biochimiquement équivalent (même groupe = même propriétés biochimiques)
-> ex: Lys-> Arg
Non conservative: codon spécifie un a.a. biochimiquement différent
-> ex: Lys-> Thr
Codon de l’a.a. Méthionine (start):
AUG
À quoi conduit généralement un variant SNV non-sens?
Engendrent une protéine tronquée à cause d’une interruption prématurée de la traduction, le plus souvent rendant la protéine non-fonctionnelle
Qu’est-il important de connaître pour savoir l’impact des indels et inversions sur les a.a.?
(+ ex)
La longueur de séquence manquante/ajoutée/inversée -> permet de savoir si le cadre de lecture change (multiples de 3)
Ex: insertion conduisant à un décalage du cadre de lecture (+1), changement de la composition en acide-aminé et introduction d’un codon stop prématuré = impact DÉLÉTÈRE:
Quels impacts (2) sur la protéine peut-on prédire en cas d’insertion d’un codon TCC?
- Cadre de lecture inchangé
- Composition en a.a. de la prot change
- Quels sont les 3 sites de l’intron importants pour l’épissage?
- Qu’est-ce qui importe beaucoup en génétique?
- -> Site donneur (GT — G)
-> Point de branchement (A)
-> Site accepteur (AG) - La compostions des sites donneur et accepteur et les variants présents au niveaux de ces sites peuvent altérer l’épissage lors de la transcription
L’épissage consiste en (4 étapes):
- Initié par la reconnaissance du point de branchement (BP) dans un intron
- Identification et ligature du site d’épissage 5′ (5′ss = site donneur)
- Identification du site d’épissage 3′ (3′ss = site accepteur)
- Élimination de l’intron intermédiaire sous la forme d’un LARIAT CIRCULAIRE
