Cours 2 Flashcards
Qu’est-ce qu’une mutation de translocation?
Échange de régions entre chromosomes
-> Variant supérieur à 50pb
Différents types de translocations selon le classement:
Classement selon:
Le type de chromosome :
- Translocation robertsonienne (entre 2 chromosomes acrocentriques: 13, 14, 15, 21, 22 et avec fusion des bras longs)
- Translocation réciproque (entre 2 chromosomes non-homologues)
Le résultat de l’échange:
- Translocation équilibrée ou balancée: échange sans perte ou gain de séquences
d’ADN - Translocation déséquilibrée: échange avec perte ou gain de séquences d’ADN
Que dire des translocation robertsonniennes? (4)
- Chr impliqués
- Nb de combinaisons possibles
- Équilibrés ou déséquilibrés?
- Fréquence? La plus fréquente?
- Entre 2 chromosomes acrocentriques (13, 14, 15, 21, 22)
- 15 combinaisons possibles
- Sont dites équilibrées
- Plus ou moins fréquentes chez les porteurs (plus fréquente: 13;14 -> 1/1300)
Quelles sont les deux possibilités d’insertion de plus de 50 pb?
- Insertion d’une nouvelle région de taille > 50pb
- Insertion d’une région provenant d’un autre chromosome > 50pb
(-> séquence déjà existante)
-> Implicitement, perte pour l’autre chromosome
Qu’est-ce qu’une inversion de plus de 50pb?
Changement de sens d’une région > 50pb (inversée) -> pas d’échange
2 types d’inversions de plus de 50pb, comment sont-elles classées?
Classement en fonction du POSITIONNEMENT des cassures:
- Péricentrique: une cassure de chaque côté du centromère
- Paracentrique: deux cassures sur le même bras du chromosome
-> Il existe aussi des inversion < 50pb
Qu’est-ce qu’une délétion/perte de copies de plus de 50pb?
Perte d’une région de taille > 50pb, perdue sur une des copies
Types (2) de délétions > 50pb et leur classement (2):
Classement selon:
Si détectable ou non au caryotype:
- micro: non détectable avec un caryotype donc taille SV > 1kb-5Mb -> copy number variant (CNV)
- Macro: détectable avec un caryotype donc taille SV > 5-10Mb
Leur fréquence dans la population:
- Récurrente: même SV détecté chez plusieurs individus
Que sont les gains de copies (≠ insertions!) de plus de 50pb?
(3 types)
Duplication (1 copie supplémentaire) ou plus de taille > 50pb
-> une même région se répète (≠ répétition!) plusieurs fois
- en cis et dispersed (plus loin sur le même chromosome)
- en cis et en tandem (les unes à côté des autres sur un même chromosome)
- en trans (sur un autre chromosome)
Types de gains de copies et leur classement:
Classement selon:
Si détectable ou non au caryotype:
- micro: non détectable avec un caryotype donc taille SV > 1kb-5Mb -> CNV avec gain de copies
- Macro: détectable avec un caryotype donc taille SV > 5-10Mb
Leur fréquence dans la population:
- Récurrente: même SV détecté chez plusieurs individus
- Que peut-il y a voir comme mutations dans les variants structuraux (SV) avec réarrangement complexes multiples? (4)
- Quel est le problème de ces réarrangements?
= Difficiles à détecter avec caryotype et séquençage nouvelle génération
- Délétion
- Duplication (souvent combiné avec insertion/inversion)
- Insertion
- Inversion
- Quel type de SV sont les chromosomes en annaux?
- À quoi sont-ils dûs?
- Types de SV avec réarrangement
- Les anneaux résultent d’une cassure à chaque extrémité d’un chromosome (proche des régions télémétriques) suivie par un recollement avec perte des segments distaux-> déséquilibré
Qu’est-ce qu’un SV (anomalie) chromosome discentrique?
Chromosome anormal formé de deux centromères avec perte de 2 segments et fusion des 2 bras restants -> déséquilibré
= 2 centromères sur le même chromosome
Qu’est-ce qu’une anomalie SV avec Isochrome (isochromosomes) ?
Chromosome anormal formé de deux bras q ou de deux bras p d’un même chromosome avec perte de l’autre bras -> déséquilibré
7 points qui constituent la formule du caryotype (pour déchiffrer un caryotype):
- Nombres de chromosomes comptés individuellement
- Information du contenu en Gonosomes
- Type de réarrangement visualisable au caryotype (rob, del, inv, t, r…)
- Information sur les chromosomes impliqués dans le SV
- 1er point de cassure (correspond au 1er chromosome nommé)
- 2eme point de cassure (correspond au 2ème chromosome nommé)
- Information sur ce qui est supplémentaire/change (chromosome/ bout de chromosome collé sur un autre…) par rapport à la normale
Diminutif rob pour:
Translocation robsertsonienne
Quels sont les variations structurelles (SV) de plus de 50pb? (9)
- Translocations (robsetsonnienne/ réciproques - équilibrée/déséquilibrée)
- Insertions (nouvelle région/d’un autre chromosome)
- Inversions (péricentrique/paracentrique)
- Délétions/pertes de copies (micro (CNV)/macro - récurrente)
- Gains de copies (micro (CNV)/macro - récurrente -> (cis/trans -tandem/dispersed))
- Réarrangement complexes multiples
- Chromosomes en anneau
- Chromosomes dicentriques
- Isochromosomes
- Qu’est-ce qu’une mutation de type répétition (repeat)
- Quelles sont les 2 classes majeurs?
- Quels sont les 3 paramètres définis afin de les classer?
• Insertion de séquences répétées en tandem
-> Peut être plus ou moins grand que 50pb (taille variable)
• 2 classes majeures (en fonction de la taille):
-> Répétition en tandem d’une séquence 2-6 pb : STR (short tandem repeats)
-> Répétition en tandem d’une séquence >6 pb: VNTR (variable number of tandem repeats)
• 3 paramètres (appliqués à l’exemple ci-dessous)
-> Unité (séquence) de répétition (GAT)
-> Type de répétition (3 : triplet car 3 nucléotides dans la séquence GAT)
-> Nombre de répétition (4)
Comment détecter les variations < 50pb?
Par séquencage
Qu’est-ce qu’un variant Indel (<50pb)?
Insertion ou délétion d’une paire de base ou de plusieurs (<50pb)
-> si c’est à partir de 51pb = variants structuraux
Quels sont les 2 types de variaitions < 50 pb?
- Indels
- Inversion
> 50 pb = variants structuraux
- Qu’est-ce que la Substitution d’une paire de bases SNV?
- Quels sont les 2 types de SNV?
-
Single nucleotide variant
= échange d’un nucléotide par rapport à la référence -
Transition (purine <-> purine/pyrimidine <-> pyrimidine)
Transversion (purine <-> pyrimidine)
- Quel pourcentage de notre génome diffère de celui d’un autre humain?
- Répartition de ce pourcentage en fonction des variations responsables de ces différences: (5)
=> 0,96%
Pourcentages de paires de bases:
- 41% Inversion
- 24% Duplication segmentaires
- 20% Variant structurel (~25000pb)
- 8% SNV (4-5x10*6pb)
- 7% Indels (un peu moins d’1mio de pb)
Parmi les 0,96% de génome qui diffère pami les humains, combien de paires de bases sont affectées par des SNV?
4-5x10**6pb
-> bcp de variants mais petite partie du génome concerné car variation de petit taille
=> Représente 80% des différences en nombres entre 2 génomes
À quoi conduit la méiose (et à partir de quoi)?
Passage de 1 cellule germinale diploïde à 4 cellules gamètes haploïdes
Que signifie 1n en génétique?
1n = 23 chromosome
Quand a lieu la méiose (nom du phénomène)? (+ distinction entre homme et femme)
Pendant la Gamétogénèse
- Ovogénèse pour les femmes
- Spermatogénèse pour les hommes
Quelles sont les 8 étapes de la méiose?
- Condition première pour que la prophase I ait lieu:
- 3 indispensables au bon déroulement de la méiose:
• Réplication de l’ADN préméiotique
- Individualisation des chromosomes et identification des chromosomes homologues
- Appariement de paires de chromosomes homologues en bivalents (tétrade de chromatides)
- Favorisant les recombinaisons méiotiques au niveau des chiasmas qui donneront lieu aux crossing-over
=> essentiel à la ségrégation future des chromosomes
5 étapes de la Prophase I:
-
Léptotène
-> rapprochement des chromosomes homologues -
Zygotène
-> formation du complexe synaptonémal
-> formation du bouquet télomérique
-> = chromosomes bivalents -
Pachytène
-> appariment max entre chromosomes homologues sur toute leur longueur -
Diplotène
-> disparition du complexe synaptonémal
-> chiasmas visibles -
Diacinèse
-> déplacement des chromosomes
->disparition de l’enveloppe nucléaire
Durant quel stade ont lieu les recombinaisons méiotiques?
Pachytène (majoritairement)
-> Débute au Zygotène
-> on peu bien visualiser les réarrangement durant la diplotène (mais ils ont lieu avant)
En quoi consistent les recombinaisons méiotiques? (3 étapes)
= Recombinaison homologue = recombinaison réciproque = échange chromosomique
=> crossing-over -> 10%
(≠ conversion génique, échange de petite taille -> 90%)
- Cassure
- Échange
- Réparation: restaure l’information endommagée en utilisant le brin homologue
≠ NHEJ (non-homologous end joining, recombinaison non-homologue ou illégitime)
-> digère et «recolle» les extrémités séparées par la cassure
Comment appelle-t-on les endroit du génomes avec une plus grande fréquence de cassure double brins avec crossing over?
Les points chauds (hotspot)
≠ points froids (ex: gènes, éléments régulateurs, centromères, télomères)
Combien de crossing over (recombinaisons) se font sur l’entièreté du génome?
30-60 crossing over => participe au brassage génétique de nos génomes
-> En théorie: minimum 1 chiasma par paire de chromosome homologue pour permettre la ségrégation des chromosomes
En théorie, le taux de crossing-over entre homme et femme devrait être identique, qu’en est-il des observations?
Ce taux est ≈50% plus haut chez les femmes, à tous les âges
Est-ce qu’une personne possède tous le génome de tous ces ancêtres à l’intérieur du sien?
Non
Les 2 étapes de la métaphase I:
- Formation du fuseau méiotique (microtubules) indispensable à la ségrégation future des chromosomes
- Alignement aléatoire « dos à dos » des bivalents au niveau de la plaque équatoriale via leur centromère et grâce aux kinétochores qui les relient aux microtubules du fuseau
- Qu’est-ce qu’un Kinétochore? (+ rôle)
- Combien de Kinétochores possède un chromosome?
-
Plaque de protéine
-> permet de relier les centromères aux microtubules du fuseau pour permettre l’alignement aléatoire des bivalents lors de la métaphase I - 2 (1 par chromatine)
En quoi consiste l’anaphase I?
Résorption des chiasmas qui permet la ségrégation des CHROMOSOMES homologues à chaque pôle
En quoi consiste la télophase I? (3)
- Division de la cellule en 2 cellules
- Disjonction aléatoire des paires de chromosomes homologues
- Chaque cellule doit en théorie contenir 23 chromosomes à 2 chromatides
En quoi la prophase II se différencie-t-elle de la prophase I? (3)
-
non précédée d’une interphase
(-> pas de réplication qui précède!!!) - Pas d’appariement de chromosomes homologues et donc pas de crossing-over
- Durée beaucoup plus courte
En quoi consiste la métaphase II?
Alignement des centromères sur la plaque équatoriale
En quoi consiste la anaphase II?
Ségrégation des CHROMATIDES à chaque pôle
En quoi consiste la télophase II? (3 étapes)
- Division des 2 cellules en 4 cellules
- Disjonction aléatoire des paires de chromatides
- Chaque cellule doit en théorie contenir 23 chromosomes à 1 chromatide
Que permet la méiose? (3)
Compêter:
Quelle est la probabilité d’hériter d’une chromatide du chromosome 13 d’origine paternelle ?
50%
Quelle est la probabilité d’hériter de 2 chromatides d’origine paternelle pour les chromosomes 1 et 15 ?
25% -> 4 combinaisons possibles (1/4)
Sur quoi nous informe la méiose? (+ 2 cas de figure)
Elle nous informe de l’hérédité de 2 loci de génération en génération (par les lieux de recombinaison)
- Région avec une grande distance:
-> Recombinaison possible (recombinaisons se font dans des régions très éloignées)
-> Grande diversité dans les gamètes produites
-> Absence de liaison entre 2 régions - Région avec une petite distance:
-> Pas de recombinaison possible
-> Peu de diversité dans la gamètes produites
-> Liaisons entre 2 régions
3 origines moléculaires (systèmes) des variants génétiques:
1- Erreurs induites ou non réparées par les mécanismes de réparation de l’ADN
2- Erreurs de méiose:
3- Phénomène de complémentation et de « rescue »
3 erreurs de la méiose:
-> Non-disjonctions de chromosome en méiose
-> Séparation prématurée d’une chromatide en méiose
-> Division centromérique transverse en méiose
- Que sont les non-disjonctions en méiose? À quoi sont-elles liées?
- Conséquences?
La non séparation des chromosomes (en méiose I) ou des chromatides (en méiose II)
-> Lié à l’âge maternel (quand l’âge augmente, le nombre de gamètes anormaux augmente car la cohésion entre les centromères diminue -> séparation des chromosomes plus rapide)
-
En méiose I:
-> Non séparation des chromosomes
-> 100% des gamètes anormaux
-> 2 gamète disomiques/ 2 gamètes nullisomiques -
En méiose II:
-> Non séparartion des chromatides
-> 50% des gamètes anomaux
-> 1 nullisomique/ 1disomique/ 2 gamètes normaux
TRISOMIES, MONOSOMIES et DISOMIE UNIPARENTALE
À quoi est due la trisomie 21?
Non disjonction en méiose I (ou 2 non?) chez la mère
Quel problème peut induire la séparation prématurée d’une chromatide en méiose?
Trisomie et monosomie
En quoi consiste la division centromérique transverse en méiose?
Plan de séparation horizontal, les chromatides se séparent autrement
=> création d’isochromosomes
Qu’est-ce que le phénomène de complémentation en méiose?
Apparition de UPD (disomie parentale) suite à des non-disjontions (en méiose I ou II)
Qu’est-ce que le phénomène de “rescue” chez le zygote en cas d’erreur lors de la méiose (chez un parent)? À quoi peut-il conduire? (+2 ex)
Cellule a des mécanismes de “sauvetage” en cas d’erreur de méiose chez un des parents
=> Peut amener à des phénomènes de mosaïque
-
Trisomie 22:
- RESCUE (expulsion d’un chr22)
-> Zygote avec un UPD22
-> Zygote sans trisomie 22 = situation normale -
Monosomie 22:
- RESCUE (duplication d’un chr22)
-> Zygote avec UPD22
- Qu’est-ce qu’une grossesse môlaire?
- 2 types de môles:
- Présence d’une hydatiforme au lieu d’un fœtus dû à une mauvaise répartition chromosomique à la fécondation
-> 1 grossesse sur 1000 en Europe
-> Conduit à des fausses couches -
2 types de grossess môlaires:
Môle hydatiforme complet
-> Diploïdie au caryotype (UPD)
-> 2 lots chromosomes paternels
-> Pas de présence de tissu foetal
Môle hydatiforme partiel
-> Triploïdie au caryotype
-> Présence de tissu fœtal
-> Maladies trophoblastiques gestationnelles
