Cours 5 Flashcards
Qu’est-ce qu’une maladie monogénique?
1 gène anormal/muté
Définition: Homozygote
Deux fois le même allèle
Définition: Hétérozygote
Deux allèles distincts
1 muté, 1 normal
Définition: Hétérozygote composé
Deux allèles mutés distincts
Définition: Hémizygote
Masculin (XY): une mutation sur son unique copie d’un gène sur le chromosome X (la plupart du temps)
Distinction entre maladies oligogéniques et polygénique
- Oligogéniques: 2-3 gènes mutés
- Polygénique: > 3 gènes mutés
Donner les types de transmission mendeléienne pour les chromosomes:
- 1
- 3
- 14
- X/Y
- Homozygote
- Hétérozygote composé
- Hétérozygote
- Hémizygote
Compléter : symboles utilisés pour arbre généalogiques
2 choses à déterminer pour connaître le mode de transmission d’une maladie génétique:
-
Localisation:
— Mode autosomique
— Mode lié à X (XL) -
Quantité/qualité de protéine nécessaire à une fonction normale:
— Mode récessif (si 50% suffit pour que prot soit normale)
— Mode dominant
Transmission autosomique récessive (AR) phénotype exprimé chez qui?
Personnes atteintes ont les deux allèles mutés
→ Phénotype exprimé chez l’homozygote
Le phénotype ne se retrouve typiquement que dans une fratrie
Transmission autosomique récessive (AR)
Hétérozygote comment?
Et différence d’atteinte pour les 2 sexes?
Hétérozygotes ne sont pas atteints
Les deux sexes sont atteints à la même fréquence
Transmission autosomique récessive (AR) impact de la consanguinité sur la fréquence?
Fréquence augmente avec la consanguinité
Transmission autosomique récessive (AR):
Risque d’atteinte pour chaque enfant d’un couple de porteurs sains?
Probabilité que l’enfant soit porteur s’il n’est pas atteint?
Chaque enfant d’un couple de porteurs a un risque de 1/4 d’être atteint
Si enfant non atteint proba qu’il soit porteur = 2/3
Transmission autosomique récessive (AR) transmission horizontale ou verticale?
Transmission “horizontale”
Quel mode de transmission pour:
- Mucoviscidose
- Afibrinogénémie
- Anémie falciforme
Maladies à transmission autosomique récessive
(Muco: fonction normale si la protéine CFTR est présente à 50%)
- De quoi avons nous besoin pour calculer le risque d’une maladie autosomique récessive (3)?
Besoin de:
- Fréquence des porteurs dans la population (2pq)
- Fréquence des allèles mutés (q)
- De l‘incidence (q2*) de la maladie (avec le chiffre de l’incidence, on peut calculer le risque qu’un conjoint soit porteur et le risque de maladie pour le bébé)
Ex: incidence muco = 1/2500 en Suisse
Qu’est-ce qui permet de calculer le risque d’une maladie autosomique récessive?
Distribution de Hardy-Weinberg
La distribution de Hardy-Weinberg = approximation car valable pour une population qui est (5):
- De grande taille
- Stable
- Sans mutation de novo
- Sans sélection naturelle
- Avec unions aléatoires (panmixie) -> unions indépendantes du génotype
Formules de la distribution de Hardy-Weinberg (génétique):
À quoi sert la distribution de Hardy-Weinberg en génétique? (3)
-> pour transmission récessive
- Calculer les fréquences des trois génotypes possibles, à partir d’un seul
- Calculer la fréquence des porteurs (2pq) à partir de l’incidence (q•2)
- Ou le contraire: l’incidence à partir de la fréquence des porteurs
EXERCICE:
Ta patiente, porteuse asymptomatique d’une mutation responsable de la mucoviscidose (incidence dans la population : 1/2500) souhaite connaitre le risque d’avoir un enfant atteint avec son mari non- apparenté.
Quel est ce risque?
1/100
->1/4 est le risque qu’un enfant soit atteint pour un couple de 2 porteurs (1/2 x 1/2)
Formule:
Risque (mère) x Risque (père) x Risque (enfant atteint)
Est-ce que les trait génétiques peuvent-ils également être transmis par mode autosomique récessif?
Ex?
OUI
Ex: INsenstibilité au PTC = trait génétique récessif (différence de 3 SNV entre gouteur et non-gouteurs)
EXERCICE:
En Irlande 64% des personnes interrogées n’aiment pas les choux de Bruxelles parce qu’ils les trouvent amers (insensibilité = récessif)
Quelle est la fréquence de l’allèle gouteur dans cette population?
Les maladies sont plus fréquentes dans 3 cas de figure (= non respect des critères de la distribution de Hardy-weinberg), lesquels?
EXERCICE: La consanguinité
Cas d’une maladie récessive, fréquence des porteurs: 1 sur 200 ( = 2pq)
— Probabilité d’un couple d’être tous les deux porteurs: 1/200 x 1/200 = 1/40’000
— Si une femme est porteuse: probabilité que le partenaire non apparenté soit porteur: 1/200
— Mais si une femme porteuse a un enfant avec son cousin:
- Quelle est la probabilité qu’il soit lui aussi porteur?
- Quel est le risque si ta patiente a un enfant avec son cousin germain?
- 1/2 x 1/2 x 1/2 = 1/8
- 1/32 car:
Donner un exemple où la loi de Hardy-Weinberg ne fonctionne pas concernant l’Avantage sélectif
ANÉMIE FALCIFORME et MALARIA
Anémie falciforme (drépanocytose):
— mortalité élevée pour les homozygotes (mutation dans la chaîne de ß-globine → HbS)
— Hétérozygotes pour HbS ont des hématies (GR) fragilisées qui éclatent si infectées
= Hétérozygotes PLUS RÉSISTANTS au Plasmodium
Qu’est-ce que l’effet de fondateur en génétique?
Fréquence inhabituellement élevée d’un allèle (comparée à la population générale) dans une population particulière due à la présence de cet allèle au sein d’un petit groupe d’individus à l’origine de la population actuelle
=> Spectre de mutations différentes selon la population
Donner 3 exemples de maladies avec un effet fondateur
Muco:
→ 1/26 en Europe au lieu de 1/2500 dans le monde
Maladie de Tay-Sachs:
→ 1/2’500 au lieu de 1/360’000
Anémie de fanconie:
→ 1/348000 à New York contre 1/22000 chez les afrinkaner (5-20x +)
Qu’est-ce que la maladie de Tay sachs?
Neurodégénérescence progressive dans la population Juive Ashkenaze
Anémie Fanconi, 3 symptômes
Défaut de réparation de l’ADN:
- Instabilité chromosomique
- Syndrome malformatif variable
- Leucémies myéloïdes aigües
→ hétérogénéité génétique: 15 gènes, >100 mutations
Mode de transmission autosomique dominante (AD):
Phénotype exprimé chez qui?
Présent où (arbre)?
Phénotype exprimé chez l’hétérozygote
→ présent dans chaque génération
Mode de transmission autosomique dominante (AD):
Probabilité que l’enfant soit porteur si 1 parent atteint?
Et pour les 2 sexes?
Transmission par … aux …?
Un enfant d’un parent atteint a un risque de 1/2 d’être atteint
→ Les deux sexes sont atteints à la même fréquence
☞ Transmission par les deux sexes aux deux sexes
Mode de transmission autosomique dominante (AD):
Homozygotes comment?
Homozygotes: rares et très sévères
(parfois tellement sévère que le fœtus homozygote est perdu pendant la grossesse)
Mode de transmission autosomique dominante (AD):
Transmission horizontale ou verticale?
Transmission «Verticale»
(= personnes atteintes à toutes les générations)
Mode de transmission pour les maladies suivantes:
- Dysfibrinogénémie
-
Cancer du sein familial BRCA1 ou BRCA 2
(NB: transmission de la prédisposition) - Chorée de Huntington
Maladies avec un mode de transmission autosomique dominante
Risque de transmission (par une personne atteinte) d’une maladie autosomique dominante pour chaque enfant:
- 50% de risque pour chaque enfant
- Quelque soit le sexe
5 causes d’une transmission dominante pour une maladie autosomique:
- Haplo-insuffisance
- Mutation “gain-de-fonction”
- Mutation toxique
- Mutation Dominant négatif
- Perte d’hétérozygotie
Neuropathie périphérique délétion PMP22 quel type de transmission autosomique dominante?
Haplo-insuffisance
Nanisme achondroplasique quel type de transmission autosomique dominante?
Mutation “gain-de-fonction
Rétinoblastome: RB quel type de transmission autosomique dominante?
Perte d’hétérozygotie
Maladie de Huntington quel type de transmission autosomique dominante?
Mutation toxique
→ HTT expansion de triplets (CAG)n
Ostéogenèse imparfaite (os de verre) quel type de transmission autosomique dominante?
Mutation Dominant négatif
Dysfibrinogénémie quel type de transmission autosomique dominante?
Mutation Dominant négatif
Qu’est-ce que l’Haplo-insuffisance?
Permet quoi?
Condition dans laquelle la présence d’une seule copie fonctionnelle d’un gène ne permet pas de maintenir une fonction normale.
→ permet à un gène porteur d’une mutation avec perte de fonction de produire un phénotype dominant (allèle normal qui produit 50% des prot ne suffit pas pour avoir une phénotype normal)
Maladie de Charcot- Marie-Tooth (type 1A), expliquer
+ type de mutation
= Neuropathie périphérique causée par haplo-insuffisance (dominant)
— Mutation dans un gène qui code pour des prot composantes de la myéline
— 50% de la prot normale ne suffit pas
= Démyélinisation
HÉTÉROGÉNÉITÉ GÉNÉTIQUE: formes autosomiques récessives et formes liées à X existent aussi pour cette maladie
Qu’est-ce qu’une “mutation gain-de-fonction” (AD)?
En général: acquisition d’une fonction normale qui s’exerce anormalement:
- une protéine devient insensible aux signaux qui devraient l’inactiver
ou
- un récepteur à la surface de la cellule devient activé en permanence = «activation constitutionnelle»
Achondroplasie (membres courts), expliquer
+ type de mutation
= Mutation gain de fonction (dominant)
Gène FGFR3 dans les chondrocytes (fonction normale):
- inhibe prolifération
- diminue différentiation
- diminue croissance osseuse
>98% des mutations: mutation faux sens (1 a.a. change)
=> Activation constitutive du récepteur
Qu’est-ce que la nomenclature recommandée (HGVS)?
- Basée sur la séquence référence de l’ADN codant (ADNc) (= celui dont le code sera retrouvé dans l’ARNm//brin non codant sert de matrice à l’ARNm)
- Il n’y a pas de nucléotide 0
-
Nucleotide 1 est le A du codon d’initiation ATG
Exemple: c.936A>G (A est changé en G) - Dans la protéine: les a.a. sont numérotés à partir du Met du codon d’initiation
Exemple: p.Arg35His (Arg est changé en His)
Qu’est-ce qu’une “mutation toxique (AD)?
Cas particulier du “gain de fonction”: fonction = toxicité
Maladie de Huntington, expliquer
Due à des répétitions du codon (CAG)n dans un gène (région susceptible à des répétitions)
→ polyglutamine
Formation d’agrégats et inclusions → mort neuronale (striatum atteint)
Donner les conditions de pénétrance pour la chorée de Huntington
Nombre de répétitions:
n < 27 normal
27-35 normal « mutable »
36-39 pénétrance ~15-95%
n > 39 pénétrance ~100%
Qu’est-ce qu’une “mutation dominant négatif (AD)?
Chez une personne hétérozygote: décrit l’effet d’une mutation d’un allèle dont le produit interfère avec l’action du produit de l’allèle normal:
- compétition pour un partenaire
ou
- dans des protéines multimériques: une sous-unité défectueuse empêche la fonction
Donner les causes de l’Osteogenesis imperfecta Maladie des os de verre (3)
- Fibre de collagène anromale contient répétitions Gly-AA-AA
- 3 chaines s’associent en tresse (homotrimère)
- Gly muté en autre acide aminé plus volumineux: association perturbée
Qu’est-ce que la perte d’hétérozygotie (AD)?
Perte d’allèle normale + avantage de croissance (prédisposition génétique)
= Cancer (dus à la perte d’hétérozygotie)
=> Cellule devient homozygote ou hétérozygote composé
Quelles sont les variables qui modifient l’apparition du phénotype (pour les maladie à transmission autosomique dominantes? (5)
- Mutations de novo
- Pénétrance réduite
- Expressivité variable
- Pléiotropie
- Phénotype limité par le sexe
Caractéristiques (6) des mutation de novo (= variable qui modifie l’apparition du phénotype (AD)):
Plus fréquent pour quel mode de transmission?
Parents normaux, enfant atteint
Mutation apparait de novo
→ Devient ensuite “normalement” transmise
Fréquent dans les maladies AD et XL (moins dans les maladies récessives)
→ Fréquence varie selon la maladie
Risque pour les autres enfants = risque normal
⚠︎ Sauf si mosaïcisme germinal
(présence d’une mutation dans la lignée germinale)
Donner les fréquences de mutation de novo pour:
- Achondroplasie
- Chorée de Huntington
- 7/8 de novo (âge paternel)
- <1% de novo
Caractéristiques (5) de la pénétrance réduite (= variable qui modifie l’apparition du phénotype (AD)):
- caractéristique
- parent vs enfant
- essentiellement dans maladie avec quel mode de transmission?
Mutation présente mais pas de symptômes
→ Parent atteint, enfant normal
→ Essentiellement dans les maladies AD
Formule de calcule de la pénétrante
Que signifie-t-elle?
= Probabilité qu’un hétérozygote sera malade
Génétique: 3 type de pénétrances (continuum de pénétrance):
Dire pour quel mode de transmission a chaque fois
- Pénétrance compète (Mendélien)
- Pénétrance réduite (Mendélien)
→ AD ⚠️ - Pénétrance faible pour chaque gène (maladies complexe multifactorielles)
Caractéristique pénétrance complète?
Seule la génétique détermine si personne a la maladie (autres facteurs négligeables)
→ Récessive ou AD 100% pénétrante
Pénétrance faible pour chaque gène nécessite quoi?
Nécessite présence concomitante d’autres facteurs génétiques et environnementaux
Concernant l’expressivité variable (= variable qui modifie l’apparition du phénotype (AD)),
- La variabilité est dans: (2)
- La variabilité peut être: (2)
- —Sévérité des symptômes
— Âge d’apparition des symptômes - — Intrafamiliale (même mutation)
— Interfamiliale
À NE PAS CONFONDRE (Génétique)
Quelles différences entre:
- Pénétrance
- Expressivité
- Pléiotropie
-
Pénétrance: proportion d’individus avec le génotype qui montrent le phénotype
-> prend en compte l’existence de symptômes quels qu’ils soient -
Expressivité: degré de manifestation du phénotype
-> sévérité ou âge d’apparition des symptômes - Pléiotropie: effets phénotypiques multiples d’un même gène/allèle (peut conduire à une expressivité variable)
Vrai ou Faux:
L’absence de phénotype n’indique pas l’absence de génotype.
VRAI
Que signifie phénotype limité par le sexe (= variable qui modifie l’apparition du phénotype (AD))?
(+ 2 exs)
Maladies exprimées uniquement ou préférentiellement chez un sexe:
– Cancer du sein (BRCA1) → apparaît chez les femmes
– Agénésie des canaux déférents (CFTR) → stérilité masculine
