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🟩 Génétique et génomique > Cours 5 > Flashcards

Cours 5 Flashcards

1
Q

Qu’est-ce qu’une maladie monogénique?

A

1 gène anormal/muté

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Q

Définition: Homozygote

A

Deux fois le même allèle

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3
Q

Définition: Hétérozygote

A

Deux allèles distincts
1 muté, 1 normal

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4
Q

Définition: Hétérozygote composé

A

Deux allèles mutés distincts

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5
Q

Définition: Hémizygote

A

Masculin (XY): une mutation sur son unique copie d’un gène sur le chromosome X (la plupart du temps)

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6
Q

Distinction entre maladies oligogéniques et polygénique

A
  • Oligogéniques: 2-3 gènes mutés
  • Polygénique: > 3 gènes mutés
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7
Q

Donner les types de transmission mendeléienne pour les chromosomes:
- 1
- 3
- 14
- X/Y

A
  • Homozygote
  • Hétérozygote composé
  • Hétérozygote
  • Hémizygote
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8
Q

Compléter : symboles utilisés pour arbre généalogiques

A
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9
Q

2 choses à déterminer pour connaître le mode de transmission d’une maladie génétique:

A
  • Localisation:
    — Mode autosomique
    — Mode lié à X (XL)
  • Quantité/qualité de protéine nécessaire à une fonction normale:
    — Mode récessif (si 50% suffit pour que prot soit normale)
    — Mode dominant
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10
Q

Transmission autosomique récessive (AR) phénotype exprimé chez qui?

A

Personnes atteintes ont les deux allèles mutés
→ Phénotype exprimé chez l’homozygote

Le phénotype ne se retrouve typiquement que dans une fratrie

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11
Q

Transmission autosomique récessive (AR)
Hétérozygote comment?
Et différence d’atteinte pour les 2 sexes?

A

Hétérozygotes ne sont pas atteints

Les deux sexes sont atteints à la même fréquence

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12
Q

Transmission autosomique récessive (AR) impact de la consanguinité sur la fréquence?

A

Fréquence augmente avec la consanguinité

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13
Q

Transmission autosomique récessive (AR):

Risque d’atteinte pour chaque enfant d’un couple de porteurs sains?
Probabilité que l’enfant soit porteur s’il n’est pas atteint?

A

Chaque enfant d’un couple de porteurs a un risque de 1/4 d’être atteint

Si enfant non atteint proba qu’il soit porteur = 2/3

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14
Q

Transmission autosomique récessive (AR) transmission horizontale ou verticale?

A

Transmission “horizontale”

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15
Q

Quel mode de transmission pour:

  • Mucoviscidose
  • Afibrinogénémie
  • Anémie falciforme
A

Maladies à transmission autosomique récessive

(Muco: fonction normale si la protéine CFTR est présente à 50%)

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16
Q
  • De quoi avons nous besoin pour calculer le risque d’une maladie autosomique récessive (3)?
A

Besoin de:

  • Fréquence des porteurs dans la population (2pq)
  • Fréquence des allèles mutés (q)
  • De l‘incidence (q2*) de la maladie (avec le chiffre de l’incidence, on peut calculer le risque qu’un conjoint soit porteur et le risque de maladie pour le bébé)
    Ex: incidence muco = 1/2500 en Suisse
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17
Q

Qu’est-ce qui permet de calculer le risque d’une maladie autosomique récessive?

A

Distribution de Hardy-Weinberg

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18
Q

La distribution de Hardy-Weinberg = approximation car valable pour une population qui est (5):

A
  • De grande taille
  • Stable
  • Sans mutation de novo
  • Sans sélection naturelle
  • Avec unions aléatoires (panmixie) -> unions indépendantes du génotype
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19
Q

Formules de la distribution de Hardy-Weinberg (génétique):

A
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20
Q

À quoi sert la distribution de Hardy-Weinberg en génétique? (3)
-> pour transmission récessive

A
  • Calculer les fréquences des trois génotypes possibles, à partir d’un seul
  • Calculer la fréquence des porteurs (2pq) à partir de l’incidence (q•2)
  • Ou le contraire: l’incidence à partir de la fréquence des porteurs
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21
Q

EXERCICE:

Ta patiente, porteuse asymptomatique d’une mutation responsable de la mucoviscidose (incidence dans la population : 1/2500) souhaite connaitre le risque d’avoir un enfant atteint avec son mari non- apparenté.
Quel est ce risque?

A

1/100

->1/4 est le risque qu’un enfant soit atteint pour un couple de 2 porteurs (1/2 x 1/2)

Formule:

Risque (mère) x Risque (père) x Risque (enfant atteint)

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22
Q

Est-ce que les trait génétiques peuvent-ils également être transmis par mode autosomique récessif?
Ex?

A

OUI

Ex: INsenstibilité au PTC = trait génétique récessif (différence de 3 SNV entre gouteur et non-gouteurs)

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23
Q

EXERCICE:

En Irlande 64% des personnes interrogées n’aiment pas les choux de Bruxelles parce qu’ils les trouvent amers (insensibilité = récessif)
Quelle est la fréquence de l’allèle gouteur dans cette population?

A
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24
Q

Les maladies sont plus fréquentes dans 3 cas de figure (= non respect des critères de la distribution de Hardy-weinberg), lesquels?

A
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25
_EXERCICE_: **La consanguinité** *Cas d’une maladie récessive, fréquence des porteurs: 1 sur 200 ( = 2pq) — Probabilité d’un couple d’être tous les deux porteurs: 1/200 x 1/200 = 1/40’000 — Si une femme est porteuse: probabilité que le partenaire non apparenté soit porteur: 1/200 — _Mais_ si une femme porteuse a un enfant avec son cousin:* - Quelle est la probabilité qu’il soit lui aussi porteur? - Quel est le risque si ta patiente a un enfant avec son cousin germain?
- 1/2 x 1/2 x 1/2 = **1/8** - **1/32** car:
26
Donner un *exemple* où la loi de Hardy-Weinberg ne fonctionne pas concernant l’**Avantage sélectif**
**ANÉMIE FALCIFORME et MALARIA** _Anémie falciforme_ (drépanocytose): — mortalité élevée pour les **homozygotes** (mutation dans la chaîne de ß-globine → HbS) — **Hétérozygotes** pour HbS ont des hématies (GR) fragilisées qui éclatent si infectées = **Hétérozygotes PLUS RÉSISTANTS au _Plasmodium_**
27
Qu'est-ce que l'**effet de fondateur** en génétique?
**Fréquence inhabituellement élevée d’un allèle** (comparée à la population générale) dans **une population particulière** due à la présence de cet allèle au sein d’un petit groupe d’individus _à l’origine de la population actuelle_ => Spectre de mutations différentes selon la population
28
Donner 3 exemples de maladies avec un effet fondateur
_Muco:_ → 1/26 en Europe au lieu de 1/2500 dans le monde _Maladie de Tay-Sachs_: → 1/2’500 au lieu de 1/360’000 _Anémie de fanconie_: → 1/348000 à New York contre 1/22000 chez les afrinkaner (5-20x +)
29
Qu'est-ce que la maladie de Tay sachs?
Neurodégénérescence progressive dans la population Juive Ashkenaze
30
Anémie Fanconi, 3 symptômes
Défaut de réparation de l'ADN: - Instabilité chromosomique - Syndrome malformatif variable - Leucémies myéloïdes aigües → *hétérogénéité génétique: 15 gènes, >100 mutations*
31
Mode de **transmission autosomique dominante (AD)**: Phénotype exprimé chez qui? Présent où (arbre)?
Phénotype exprimé chez **l’hétérozygote** → présent dans **chaque génération**
32
Mode de **transmission autosomique dominante (AD)**: Probabilité que l'enfant soit porteur si 1 parent atteint? Et pour les 2 sexes? Transmission par ... aux ...?
Un enfant d’un parent atteint a un risque de **1/2** d’être **atteint** → Les deux sexes sont atteints à la _même fréquence_ ☞ Transmission _par_ les deux sexes _aux_ deux sexes
33
Mode de **transmission autosomique dominante (AD)**: Homozygotes comment?
**Homozygotes: rares et très sévères** (parfois tellement sévère que le fœtus homozygote est perdu pendant la grossesse)
34
Mode de **transmission autosomique dominante (AD)**: Transmission horizontale ou verticale?
Transmission «Verticale» (= **personnes atteintes à toutes les générations**)
35
Mode de transmission pour les maladies suivantes: - **Dysfibrinogénémie** - **Cancer du sein familial BRCA1 ou BRCA 2** (*NB*: transmission de la prédisposition) - **Chorée de Huntington**
Maladies avec un mode de transmission **autosomique dominante**
36
Risque de transmission (par une personne atteinte) d'une maladie autosomique dominante pour chaque enfant:
- **50% de risque pour chaque enfant** - Quelque soit le sexe
37
5 causes d'une transmission dominante pour une maladie autosomique:
- Haplo-insuffisance - Mutation “gain-de-fonction” - Mutation toxique - Mutation Dominant négatif - Perte d’hétérozygotie
38
Neuropathie périphérique délétion PMP22 quel type de transmission autosomique dominante?
Haplo-insuffisance
39
Nanisme achondroplasique quel type de transmission autosomique dominante?
Mutation “gain-de-fonction
40
Rétinoblastome: RB quel type de transmission autosomique dominante?
Perte d’hétérozygotie
41
Maladie de Huntington quel type de transmission autosomique dominante?
Mutation toxique → HTT expansion de triplets (CAG)n
42
Ostéogenèse imparfaite (os de verre) quel type de transmission autosomique dominante?
Mutation Dominant négatif
43
Dysfibrinogénémie quel type de transmission autosomique dominante?
Mutation Dominant négatif
44
Qu'est-ce que l'**Haplo-insuffisance**? Permet quoi?
Condition dans laquelle la présence d’**une seule copie fonctionnelle** d’un gène **ne permet pas de maintenir une fonction normale**. → permet à un gène porteur d’une mutation avec **perte de fonction** de produire un **phénotype dominant** (allèle normal qui produit 50% des prot ne suffit pas pour avoir une phénotype normal)
45
Maladie de Charcot- Marie-Tooth (type 1A), expliquer + type de mutation
= Neuropathie périphérique causée par _haplo-insuffisance_ (dominant) — Mutation dans un gène qui code pour des prot composantes de la myéline — 50% de la prot normale ne suffit pas = **Démyélinisation** **HÉTÉROGÉNÉITÉ GÉNÉTIQUE**: formes autosomiques récessives et formes liées à X existent aussi pour cette maladie
46
Qu'est-ce qu'une **"mutation gain-de-fonction"** (AD)?
En général: **acquisition d’une _fonction normale_ qui s’_exerce anormalement_**: - une **protéine** devient **insensible aux signaux** qui devraient _l’inactiver_ ou - un **récepteur** à la surface de la cellule devient **activé en permanence** = «activation constitutionnelle»
47
Achondroplasie (membres courts), expliquer + type de mutation
= Mutation gain de fonction (dominant) Gène FGFR3 dans les chondrocytes (fonction normale): - inhibe prolifération - diminue différentiation - _diminue croissance osseuse_ *>98% des mutations: mutation **faux sens** (1 a.a. change) **=> Activation constitutive du récepteur***
48
Qu'est-ce que la nomenclature recommandée (HGVS)?
- Basée sur la **séquence référence** de l’ADN **_codant_ (ADNc)** (= celui dont le code sera retrouvé dans l'ARNm//brin non codant sert de matrice à l'ARNm) - Il n’y a **pas de nucléotide 0** - **Nucleotide 1** est le **A du codon d’initiation** ATG *Exemple: c.936A>G (A est changé en G)* - Dans la **p**rotéine: les **a.a. sont numérotés à partir du Met** du codon d’initiation *Exemple: p.Arg35His (Arg est changé en His)*
49
Qu'est-ce qu'une **"mutation toxique** (AD)?
Cas particulier du **“gain de fonction”**: **fonction = toxicité**
50
Maladie de Huntington, expliquer
Due à des répétitions du codon (CAG)n dans un gène (région susceptible à des répétitions) → polyglutamine Formation d’agrégats et inclusions → mort neuronale (striatum atteint)
51
Donner les conditions de pénétrance pour la chorée de Huntington
Nombre de répétitions: n < 27 normal 27-35 normal « mutable » 36-39 pénétrance ~15-95% **n > 39 pénétrance ~100%**
52
Qu'est-ce qu'une **"mutation dominant négatif** (AD)?
Chez une personne _hétérozygote_: décrit l’effet d’une mutation d’un **allèle dont le produit interfère avec l’action du produit de l’allèle normal**: - **compétition** pour un partenaire ou - dans des **protéines multimériques**: une **sous-unité défectueuse empêche la fonction**
53
Donner les causes de l'Osteogenesis imperfecta Maladie des os de verre (3)
- Fibre de collagène anromale contient répétitions Gly-AA-AA - 3 chaines s’associent en tresse (homotrimère) - Gly muté en autre acide aminé plus volumineux: association perturbée
54
Qu'est-ce que la **perte d'hétérozygotie** (AD)?
**Perte d'allèle normale** + avantage de croissance (prédisposition génétique) = Cancer (dus à la perte d'hétérozygotie) => Cellule devient **homozygote** ou **hétérozygote composé**
55
Quelles sont les variables qui modifient l'apparition du phénotype (pour les maladie à transmission **autosomique dominantes**? (5)
- Mutations **de novo** - **_Pénétrance_** réduite - **_Expressivité_ variable** - **_Pléiotropie_** - Phénotype **limité par le sexe**
56
Caractéristiques (6) des **mutation de novo** (= variable qui modifie l'apparition du phénotype (AD)): Plus fréquent pour quel mode de transmission?
Parents normaux, enfant atteint Mutation **apparait de novo** → Devient _ensuite_ **“normalement” transmise** Fréquent dans les maladies AD et XL (moins dans les maladies récessives) → Fréquence varie selon la maladie Risque pour les autres enfants = risque normal ⚠︎ _Sauf si_ mosaïcisme germinal (présence d’une mutation dans la lignée germinale)
57
Donner les fréquences de mutation de novo pour: - Achondroplasie - Chorée de Huntington
- 7/8 de novo (âge paternel) - <1% de novo
58
Caractéristiques (5) de la **pénétrance _réduite_** (= variable qui modifie l'apparition du phénotype (AD)): - caractéristique - parent vs enfant - essentiellement dans maladie avec quel mode de transmission?
Mutation présente mais **pas de symptômes** → Parent atteint, enfant normal → Essentiellement dans les maladies AD
59
Formule de calcule de la pénétrante Que signifie-t-elle?
= Probabilité qu'un hétérozygote sera malade
60
Génétique: 3 type de pénétrances (continuum de pénétrance): Dire pour quel mode de transmission a chaque fois
- Pénétrance **compète** (Mendélien) - Pénétrance **réduite** (Mendélien) → AD ⚠️ - Pénétrance **faible pour chaque gène** (_maladies complexe multifactorielles_)
61
Caractéristique pénétrance complète?
_Seule_ la génétique détermine si personne a la maladie (autres facteurs négligeables) → Récessive ou AD 100% pénétrante
62
Pénétrance **faible pour chaque gène** nécessite quoi?
Nécessite présence concomitante d’autres **facteurs génétiques et environnementaux**
63
Concernant l'**expressivité variable** (= variable qui modifie l'apparition du phénotype (AD)), - La variabilité est dans: (2) - La variabilité peut être: (2)
- —**Sévérité** des symptômes — **Âge** d’apparition des symptômes - — **Intrafamiliale** (même mutation) — **Interfamiliale**
64
À NE PAS CONFONDRE (Génétique) Quelles différences entre: - Pénétrance - Expressivité - Pléiotropie
- **Pénétrance**: _proportion_ d’individus avec le génotype qui _montrent_ le phénotype -> prend en compte l’existence de symptômes quels qu’ils soient - **Expressivité**: _degré de manifestation_ du phénotype -> sévérité ou âge d’apparition des symptômes - **Pléiotropie**: _effets phénotypiques_ multiples d’un _même_ gène/allèle (peut conduire à une expressivité variable)
65
**Vrai ou Faux**: *L’absence de phénotype _n’indique pas_ l’absence de génotype*.
VRAI
66
Que signifie **phénotype limité par le sexe** (= variable qui modifie l'apparition du phénotype (AD))? (*+ 2 exs*)
**Maladies exprimées uniquement ou préférentiellement chez un sexe**: – *Cancer du sein (BRCA1) → apparaît chez les femmes – Agénésie des canaux déférents (CFTR) → stérilité masculine*

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