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pharm12345 > cours 8 > Flashcards

cours 8 Flashcards

1
Q

Grandes familles R membranaires

A
  • R à 7 passages transmembranaires/R couplés aux protéines G (RCPG)
  • R canaux
  • R à activité enzymatique
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Q

R couplés prot G

A
  • prot qui passent 7 fois la membrane plasmique
  • c’est la plus grande famille R membranaire (1% du génome humain)
  • ciblés par 50% des meds-drogues
    clé et serrure
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3
Q

Concentration hormones/agents stim et conséq (RCPG)

A

faible -> grande affinité

sauf nt libérés dans les synapses -> faible affinité
ex: dopamine dans la synapse

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4
Q

ds une cellule : R, messager, réponse (RCPG)

A

Chaque cellule possède plusieurs types de récepteurs pour le même messager.
Chaque R peut induire une réponse spécifique
(ex: il existe 5 récepteurs muscariniques pour l’Acétylcholine)
Plusieurs types de récepteurs, par l’activation de différents messagers, peuvent induire la même réponse biologique.

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5
Q

Chaque RCPG possèdent

A

o Spécificité de liaison

o Spécificité de réponses biologiques (ex: seconds messagers, endocytose, etc.)

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6
Q

Qu’engendre l’activation des RCPG?

A

produit un changement de conformation tridimentionnel -> induit activation de protéines G hétérotrimériques -> prot G alpha lie GTP : catalyse, réorganise bêta gamma, active -> effecteur

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7
Q

activateur RCPG

A

Énergie/lumière (PAS une molécule)
Ca2+
Mol odorantes
Mol de grandes tailles (hormones, chimiokines)
Mol de petites tailles (a.a, nucléotide)

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8
Q

Familles de R

A

Adhésion, Sécrétin, Glutamate, Frizzled/Taste, Rhodopsin

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9
Q

R rhodopsin-like

A

DRY : reconnait prot G pour couplage
ponts disulfures cyst séquence ext 1-2
7e dom : int prot
queue COOH : ancre acide palmitique
L lie R int (petit), boucles extra cellulaire et int et queue COOH, ext boucle et queue (grand)

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10
Q

R secretin like

A

ressemble R rhodopsin
- pas de séquence DRY (aucun motif de la famille des récepteurs de rhodopsine)

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11
Q

Qu’est-ce que l’Ozempic?

A

med qui active les récepteurs GLP-1
- traitement pour le diabète de type 2
(engendre perte d’apétit = perte de poids)

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12
Q

R glutamate like

A
  • grand dom extracellulaire
  • se replie sur lui-même
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13
Q

R adhesion

A

queue NH2 extra c intéragit avec prot struct et matrice ext

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14
Q

Comment les RCPG produisent-ils leurs effets
biologiques?

A

principalement via activation de protéines G

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15
Q

Propagation du signal/réponse

A

Prot G

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16
Q

Prot G

A

Sous-unités alpha et bêta gamma

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17
Q

Donner la fonction de toutes les sous-unité a possibles et la sous-unité By de la protéine G

A

a :

1) Gs ; provoque activation de l’adénylate cyclase (AC) et production d’AMPc
-activé par la choléra toxine
2) Gi/Go ; provoque l’inhibition de l’AC
3) Gq ; provoque activation de la phospholipase C (PLC) et production d’IP3 et DAG
4) G12/13- couplé à l’activation de Rho

By :

  • Contrôle interaction récepteur-Ga
  • Contrôle directement activation certains effecteurs (PLC, AC, canaux ioniques)
  • Contrôle interaction de molécules régulatrices de récepteurs (GRKs)
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18
Q

Décrire le mécanisme de signalisation de Gs

A

Production de seconds messagers via l’activation de l’Adénylate Cyclase (AC) : stimulation formation AMPc

1) Liaison du ligand au RCPG
2) Dissociation Gas de GB/y
3) Liaison de Gas à l’AC causant son activation
4) Production d’AMPc, activant protéine kinase A (PKA)
5) PKA phosphoryle autres molécules (canaux ioniques, facteurs de transcription, etc.)

TRUC : s pour stimule AC!

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19
Q

Vrai/Faux : l’AC (adénylate cyclase) existe sous plusieurs isoformes

A

vrai: plusieurs isoformes

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20
Q

Décrire brièvement la structure de la PKA et son mécanisme d’activation

A

Protéine hétérotétramérique avec 2 sous-unités régulatrices et 2 sous-unités catalytiques. Elle est ancrée à proximité de son substrat par la protéine d’ancrage de la kinase A (AKAP)

Mode d’activation :
- Qd taux d’AMPc sont bas = sous-unités catalytiques sont liées à un dimère de sous-unités régulatrices

  • Qd taux d’AMPc augmente, le messager se lie à
    la sous-unité régulatrice et produit un changement de conformation menant à la libération de la sous-unité catalytique
  • Sous-unité catalytique phosphoryle ses substrats.
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21
Q

Décrire le mécanisme de signalisation de Gai

A

1) Liaison du ligand au RCPG
2) Dissociation Gai de GB/y (GDP devient GTP)
3) Liaison de Gai à l’AC causant son inhibition
4) Diminution de la production d’AMPc

TRUC : i pour inhibe AC! Mécanisme contraire de Gas

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22
Q

Forskolin vs sérotonine

A

Forskolin = augmente production d’AMPc
Sérotonine = diminue production d’AMPc

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23
Q

Décrire le mécanisme de signalisation de Gaq

A

Production de second messagers IP3 via l’activation de la Phospholipase C
1) Liaison du ligand au RCPG
2) Dissociation Gaq de GB/y (GDP devient GTP)
3) Liaison de Gaq à la PLC causant son activation
4) Augmentation de la production d’IP3 et de DAG
5) IP3 augmente l’activité de canaux calciques ligand-dépendants et DAG active la protéine kinase C (PKC)

Induit une entrée massive de Ca2+

  • plusieurs isoformes PLC et PKC (1 gène)
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24
Q

Vrai/Faux : contrairement à AC, il n’existe pas d’isoformes de PLC et PKC

A

Faux, il en existe

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25
Q

G12/13

A

Signalisation vers la petite protéine G Rho, qui a pour fonction le remodelage du cytosquelette d’actine

L se lie RCPG -> active prot G -> active RhoGEF -> active RhoA en échangeant GDP pour GTP -> act ROCK -> remodelage cs

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26
Q

Comment se fait la transduction du signal par RCPG?

A
  • principalement via act protéines G
  • voies indépendantes des prot G: certains récepteurs ont des motifs sur leur queues qui leur permet d’interagir directement avec des molécules (pas besoin de prot. G avec second messager)
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27
Q

Transduction signal par RCPG : voies indépendantes des prot

A

activation RCPG -> prot lie R et échangeur au niveau AA -> inactive échangeur Na+/prot du rein
activation mGlu -> Homer lie R au niveau COOH et canal -> active canal IP3

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28
Q

Quels sont les 4 effets potentiels de mutation de RCPG?

A
  • conférer une activité constitutive (hyperfonction) ou perte de fonction
  • élargir la spécificité des ligands
  • augmenter la sensibilité du ligand
  • retarder la désensibilisation des récepteurs

*la plupart ds mutations causent une perte de fonction des récepteurs
- environ 100 mutations mène à un gain de fonction (affectent la substitution d’a.a, le nbr de copies du gène, etc.)

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29
Q

Mécanismes de désensibilisation : déf + exemples

A

mécanisme de contrôle de la durée et de l’intensité du signal suite à l’exposition soutenue d’un agoniste
ex: morphine, molécules odorantes

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30
Q

Définir désensibilisation + Mécanismes de désensibilisation : étapes

A

Diminution de la sensibilité des récepteurs à un agoniste lors d’une exposition prolongée

1ère étape: Phosphorylation des récepteurs

2ième étape: Liaison des protéines arrestines

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31
Q

Décrire l’étape de désensibilisation par phosphorylation des récepteurs

A

Kinases (GRKs - kinases des RCPG, et PK - protéines kinases) sont recrutées aux récepteurs pour les phosphoryler. La sous-unité GB/y sert de point d’ancrage pour les kinases.

La phosphorylation a pour but de créer des sites de haute affinité pour les arrestines

32
Q

Kinases de désensibilisation

A
  • Kinases des récepteurs couplés aux protéines G: GRK
  • Kinases des seconds messagers: PKA, PKC
33
Q

Décrire les Kinases des récepteurs couplés aux protéines G

A

Serine/Threonine kinases
3 classes, 7 types
rod outer segment : 2 types
maj tissu : 2,3
tissu spécifique : 4,5,6 (très peu de régions donc très spéialisés)
domaine de recognition au début, domaine catalytique (milieu), domaine intéraction prot/prot à la fin
***partenaires interactions : G bêta gamma (si on bloque l’interaction = plus de désensibilisation), PIP2, PI-3K

34
Q

Désensibilisation : Liaison des protéines arrestines

A

B(bêta)arrestines sont protéines intracellulaires recrutées aux récepteurs. Elles encombrent stériquement le côté intracellulaire du récepteur prévenant un couplage subséquent à une protéine G.

35
Q

Décrire les arrestines (caractérisation, partenaires d’interaction, spécificité)

A

Caractérisation: (4 EN TOUT)
arrestine = cone (syst visuel)
rarrestine = batonnet (syst. visuel)
Barrestine 1 et 2 = ubiquitine

spécificités :
- distribution
- Certains récepteurs ßarrestin 1 = 2 ou ßarrestin 2 > ßarrestin 1 (desfois affinité + grande pour 2)

36
Q

Vrai/Faux : si on inhibe les arrestines, on aura une diminution de la production d’AMPc

A

Faux, on aura une augmentation effrénée, pcq l’inhibition des arrestines implique une activation constante des RCPG en présence de bcp de ligand, pcq ils ne peuvent pas être désensibilisés par les Barrestines
**suite à l’activation du B2AR, il y inhibition de l’expression endogène des Barrestines

37
Q

VRAI OU FAUX: les beta- arrestine peuvent aussi activer des voies de signalisation?

A

VRAI

38
Q

Donnez un exemple d’une voie activée par les Barrestines?

A

Activation de la voie mitogénique (MAPK)
- activation est mesurée par phosphorylation de la protéine

39
Q

Vrai/Faux : seule une minorité des RCPG désensibilisés sont internalisés

A

Faux, une majorité l’est

40
Q

Décrire brièvement les trois voies d’internalisation chez les mammifères

A

1) Vésicules de clathrine (CCV) : voie la plus utilisée, implique recrutement de protéines clés vers la membrane plasmique.
2) Vésicules de caveolae : vésicules formées à partir de lipides membranaires (cholestérol)
3) Vésicules sans clathrine (NCCV)

41
Q

Internalisation R désensibilisés utilité

A

Pour être recyclés
Pour être dégradés
Pour être envoyés vers
d’autres compartiments intracellulaires

42
Q

Rôle endocytose

A

Transport intracellulaire de molécules
Contrôle de la réponse cellulaire
Resensibilisation
Dégradation
Transduction du signal

43
Q

Vésicules tapissées de clathrine (clathrin-coated vesicles)= CCV

A

La voie d’internalisation la plus utilisée
Implique le recrutement de protéines clés vers la membrane plasmique
Classe A : sans arrestin, resensibilisé + rapidement (min)
Classe B : avec arrestin, resensibilisé + lentement (qst d’h)
séq ds queue terminale (exp chimère)

44
Q

Voie des Caveolae

A

Vésicules formées à partir des lipides membranaires (cholestérol)

45
Q

Quelle est la différence entre une signalisation biaisée et non-biaisée?

A

Non-biaisée : changement induit par liaison du ligand mène à l’activation de toutes les voies de signalisation

Biaisée : ligand active une combinaison spécifique de voies de signalisation

46
Q

Utilité signalisation biaisée/sélectivité fonctionnelle

A

Design meilleurs méd

47
Q

signalisation biaisée exemple

A

signalisation : conformation différentielle des bêta-arrestine dépendante -> recrute diff effecteur=biaisé-> diff rép

48
Q

Modulateur allostérique

A

biaise le signal
- activation des voies protéines G-dépendantes
- activation des voies ßarrestine-dépendantes
positive
négative
L lie site autre R

49
Q

Modulateur orthostérique

A

Modulation de toutes les voies de signalisation

50
Q

Modulateur allostérique pour biaiser la signalisation

A

ex : ajout du petite mol augmente la signalisation Gq-dépendante mais bloque la signalisation G12/13-dépendante (affinité)

51
Q

Modulation allostérique positive (PAM)

A

ajout mol augmente sensibilité R au Ligand
ex: ajout de Sensipar, utilisé pour traiter la suractivité des glandes parathyroides des patients souffrant de maladies chroniques du rein et pour réduire les taux sériques
élevés de calcium lors d’hyperparathyroïdisme ou de cancer des glandes parathyroïdes

52
Q

Modulation allostérique négative (NAM)

A

ex: le Maraviroc = considéré comme un antagoniste mais agit de façon allostérique
- Utilisé pour traiter le VIH: bloque l’abilité de gp120 d’interagir avec le récepteur CCR5 qui est un co-recepteur du VIH médiant son entrée dans les cellules

53
Q

Comment ajouter de la texture à la réponse pharmacologique

A

Dimérisation des récepteurs à sept passages transmembranaires: homo et hétérodimérisation,

  • plusieurs RCPG peuvent dimériser
54
Q

Dimérisation des récepteurs à sept passages transmembranaires : rôle

A
  • Mouvement vers la membrane plasmique
  • Diversité de la pharmacologie
55
Q

Dimérisation fonctionnelle des récepteurs GABAB1/2: dimer obligatoire pour l’expression à la membrane

A

Les récepteurs GABAB1 et GABAB2 sont co-exprimés
GABAB1 est responsable de la liaison du GABA, sinon pas de signal
GABAB2 est responsable de l’expression membranaire du GABAB1 et médie l’activation de la protéine G, sinon bloqué ds RE -> pas de signal

56
Q

détection dimérisation

A

biochimiquement (gel) et microscopie (atomique)

BRET = approche utilisée pour détecter la dimnérisation
B = bioluminescence
R = resonance
E = energy
T = transfer

57
Q

La diversité des voies de signalisation

A

Les ligands biaisés peuvent activer certaines voies de signalisation mais pas toutes comme le fait le ligand naturel
Les modulateurs allostériques (PAM et NAM) peuvent biaiser la signalisation des récepteurs activés par leurs ligands
La formation de dimères peut diversifier la signalisation induite par des ligands.

58
Q

R canaux

A

Famille de canaux ionique qui s’ouvrent en réponse à la liaison d’un messager chimique.

  • souvent activés par des neurotransmetteurs.
    Plusieurs s-u s’associent ensembre pour former pore
    L s’associe ext pore -> l’ouvre
59
Q

Fonction biologique R canaux

A

Convertissent des signaux chimiques libérés du neurone pré-synaptique directement et très rapidement en un signal post-synaptique électrique puisque le passage d’ion change le potentiel membranaire.

60
Q

Classification des récepteurs-canaux selon structure

A
  • Récepteurs à boucle Cys
  • Récepteurs ionotropiques du Glutamate
  • Les canaux activés par l’ATP
61
Q

Récepteurs à boucle Cys

A

Contiennent une boucle caractéristique formée par un lien disulfide entre 2 cystéines subdiviées
-5 sous-unités protéiques ou homologue
chaque sous-unité contient:
-un large domaine N-term et court C-term extracellulaire
-4 passages transmembranaires
-une grande boucle intracellulaire entre TM3 et TM4
Cations: nAChR, 5-HT3 Anions: GABAA, GlyR

62
Q

Récepteur prototypique Cys-loop cationique : Récepteurs nicotinique de l’acetylcholine (nAChR)

A

ex L : ACh, nicotine
Mode d’activation:
La liaison du ligand stabilise une conformation ouverte et mène à la désensibilisation des récepteurs-canaux

63
Q

Récepteurs nicotinique de l’acetylcholine (nAChR) : cible méd/drogues

A

curare
utilisation médicinal
cible de la nicotine

64
Q

Récepteurs nicotinique de l’acetylcholine (nAChR) : cible nicotine

A

Agoniste
effets addictifs : l’activation de récepteurs-canaux localisés dans le système lymbique dopaminergique -> augmente la libération de la dopamine -> effets gratifiants
stim -> up-régulation des récepteurs-> explication partielle de la dépendance.

65
Q

Décrire brièvement (localisation, ligands, ions) les récepteurs nicotiniques nAChR

A

Récepteur principal de la jonction neuromusculaire
Ligands : ACh, nicotine
Ions : Na+, Ca2+ (entrée) ; K+ (sortie)

66
Q

Récepteurs nicotinique de l’acetylcholine (nAChR) : utilisation médicinal

A

en anesthésie, assure le relâchement musculaire lors de l’intubation trachéale, intervention chirurgicale ou faciliter la ventilation mécanique.

67
Q

Récepteur prototypique Cys-loop anionique :

Récepteurs GABAA

A

Ligand: GABA, un neurotransmetteur inhibiteur
Ion: Chlore (Cl-), hyperpolarisation des neurones
Plusieurs médicaments modulent la fonction de ces récepteurs-canaux

68
Q

Dérèglement Récepteur prototypique Cys-loop anionique :

Récepteurs GABAA

A

Propofol : anesthésiant général

sédation et d’anesthésiants par la modulation positive de la fonction inhibitrice du GABA sur le GABAA.

69
Q

Les récepteur-canaux « ionotropique du Glutamate »

A

Le Glutamate : neurotransmetteur majeur excitateur du SNC.
-L’activation des récepteurs du Glutamate peut induire plusieurs formes de plasticité neuronale associées au processus d’apprentissage, de la formation des
souvenirs (mémoire) et la régulation des émotions.
-Les récepteurs sont des cibles de choix pour l’épilepsie et la maladie d’Alzheimer.

70
Q

structure de R-canaux ionotropique du Glutamate

A

-4 sous-unités protéiques identiques ou homologues (tétramères), chaque sous-unité contient:
- un large domaine extracellulaire
Le domaine extracellulaire contient 2 structuresglobulaires: un domaine modulateur et un domaine de liaison du ligand.
- 3 passages transmembranaires
- un court domaine intracellulaire

71
Q

Exemple des canaux de type NMDA

A

Hétérotétramère de 2 types de sous-unités différentes NR1 et NR2
- NR1 sont obligatoires
-NR2 dictent les propriétés électrophysiologiques
et modulent l’interaction avec les protéines intracellulaires
- NR1 lie glycine (co-agoniste) et NR2 lie glutamate

72
Q

Mode d’activation récepteur-canaux « ionotropique du Glutamate »

A

-Les récepteurs NMDA sont bloqués par un ion magnésium
qui occupe l’entrée du pore, libérable en cas de dépolarisation (unique à ces récepteurs)

-La liaison du glutamate force un changement conformationnel du récepteur qui ouvre le pore, mais
celui ne peut se libérer du magnésium qui le bloque que s’il y a une dépolarisation qui le repousse

73
Q

Les récepteurs canaux : mode activation

A

o Liaison du ligand
o Passage des ions
o Mode de régulation

74
Q

caractéristiques des canaux activés par ATP

A

-Récepteur retrouvé dans le SNC et partout dans le corps.
-Fonctions biologiques: perception de la douleur, modulation du tonus vasculaire.
-Ligands: ATP et dérivés

75
Q

structure des canaux activés par ATP

A

-Trimère de protéines homologue ou hétérologue
-2 courts domaines intracellulaire et une longue
boucle extracellulaire

76
Q

Contrôle du signal RCPG

A

Désensibilisation et internalisation

77
Q

Contrôle du signal R canal

A

Changement de structure 3D= État pore fermé

pharm12345 (12 decks)

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