cours 6

Question 1

Qu’est-ce que la pharmacogénétique?

Answer 1

• Relation entre génotype et phénotype
• un lien entre la constitution génétique individuelle et la réponse thérapeutique
• relation entre les variations héréditaires et variabilité interindividuelle dans la réponse aux médicaments

Question 2

lien avec débrisoquine?

Answer 2

• expérience pour voir si collègues réagiront pareil à la débrisoquine
• seulement 1 personne a eu vertige intense et une baisse marquée et prolongée de la tension
• sensibilité extrême au med est associée avec ll’incapacité à former le métabolite
• chez la plupart des gens, la débrisoquine est transformée rapidement en métabolites inactifs et éliminées dans l’urine

Question 3

uDéfinition pharmacogénétique?

Answer 3

• aide à maximiser l’efficacité du traitement en ciblant certains med seulement à des patients qui vont répondre
• peut identifier des individus qui sont + à risque de subir les effets secondaires
• il est donc possible de changer les modalités de traitement en utilisant un med différent ou une dose différente

Question 4

Cmb de paires de bases différentes entre 2 individus?
cmb identiques et cmb différentes

Answer 4

1 pb différente pour chaque 1000 pb entre 2 individus

Sur 3000 pb:
- 98,8% = identique
- 0,2% = différentes = 6 millions de différences

Question 5

Quels sont les différents polymorphismes?

Answer 5

• Polymorphisme d’un seul nucléotide (SNP) = + fréquent
• Indel courte (insertion ou délétion)
• Polymorphisme de longueur / répétition;

->Microsatellite = répétition de 2-4 pb

->Minisatellites = répétition de ≥10bp

->Répétition des gènes (ARNr, histones)

->grande inversion or délétion = rare (Y chromosome)

Question 6

Polymorphisme ont impact sur la réponse aux:

Answer 6

medicaments
maladies
agressions environementales (produits chimiques, toxines, agents pathogènes)

Question 7

Que sont les SNPs fonctionnels?

Answer 7

Ils peuvent modifier la quantité ou la qualité de produits du gène
- donc peuvent affecter directement la réponse au traitement

Question 8

Qu’est-ce qu’un génotype?
Les SNPS ont cmb de génotypes possibles?
Répétitions ont cmb de génotypes possibles?

Answer 8

combinaison des allèles d’1 ou plusieurs gènes

3 car ont 2 allèles
plusieurs car ont plusieurs allèles

Question 9

Qu’est-ce que le CPIC?

Answer 9

fondé en 2009 dans le but de transposer les résultats des recherches pharmacogénomiques en recommandations spécifiques pour des médicaments donnés
- a publié recommandations pour plusieurs gènes-médicaments

Question 10

Quelles sont les 2 approches en pharmacogénomique?

Answer 10

1) Approche des gènes candidats
- nécessite connaissances préalables sur gène candidat
- des gènes qui codent pour les déterminants pharmacocinétique et pharmacodynamique des effets des médicaments

2) Dépistage génomique
-utilisés pour trouver la région du génome ayant des gènes de susceptibilité sans connaitre à priori les gènes potentiellement impliqués

Question 11

Quels sont les gènes analysés dans des études pharmacogénétiques ?

Answer 11

Gènes contrôlant des des enzymes qui métabolisent des médicaments et leurs produits

Question 12

À quoi sert la warfarine?

Answer 12

Elle est prescrite pour prévenir et contrôler la tromboembolie

Question 13

Comment agit la warfarine?

Answer 13

Elle inhibe la réductase de l’époxyde de la vitamine K
= ca limite la quantité de vitamine k disponible pour agir comme cofacteur dans la synthèse de protéines essentielles dans la cascade de coagulation

Question 14

L’efficacité de l’anticuagoluthérapie (warfarine) dépend de quoi?

Answer 14

Dépend du rapport international normalisé (RIN)
= rapport entre le temps de coagulation du patient et le temps standardisé de coagulation

Question 15

VRAI OU FAUX: la dose de warfarine nécessaire pour atteindre un RIN varie peu entre les individus

Answer 15

FAUX, dose varie bcp

Question 16

Résumez tout ce qui peut affecter le dosage de la warfarine

Answer 16

-Si le CYP2C9 possède un ou plusieurs SNP, il y a réduction de l’activité enzymatique de la warfarine, donc une plus petite dose de warfarine est nécessaire pour atteindre le rapport international normalisé

-S’il y a un SNP situé dans le promoteur de VKORC1 qui affecte le site de liaison, il y aura une réduction d’ARNm (moins de warfarine est nécessaire pour atteindre le rapport international normalisé)

Question 17

VRAI OU FAUX: Les porteurs de l’allèle CYP2C9 *2 ont besoin de
doses de warfarine réduites pour atteindre le RIN requis

Answer 17

VRAI
-Ils ont une probabilité plus élevée de développer de complications majeures (saignements), si traités avec les doses standards

Question 18

Quel est le lien entre le nombre de variants et la dose nécessaire

Answer 18

+ il y a de variants, + il y a une diminution de la dose nécessaire

Question 19

Par quoi sont causés les allèles non-fonctionnels ou nuls (métaboliseurs pauvres) ?

Answer 19

• sites d’épissage modifiés
• mutation du cadre de lecture
• Délétion du gène
• Codon d’arrêt prématuré

Question 20

Que sont les métaboliseurs intermédiaires?

Answer 20

Réduction d’activité enzymatique causée par la substitution de la séquence d’acide aminé

Question 21

Comment sont obtenu les métaboliseurs ultra-rapides?

Answer 21

Par duplication génique

Question 22

Les métaboliseurs ultra-rapides ont un rapport métabolique ____
alors que les métaboliseurs pauvres ont un rapport métabolique _______

Answer 22

rapide = faible
pauvre = élevé

c’est le rapport entre la récupération urinaire du composé d’origine et celle de son métabolite après avoir utilisé une dose orale unique du med

Question 23

Quel est le rôle des beta-bloqueurs?

Answer 23

ils sont souvent utilisés dans la thérapie pour les maladies cardivasculaires
- sont efficaces pour réduire la morbidité et la mortalité suite à l’hypertension, la coronaropathie et l’insuffisance cardiaque chronique

Question 24

Exemple de beta-bloqueur?
Par quoi est-il métabolisé?

Answer 24

métoprolol
- agit de façon ponctuelle contre les récepteurs beta 1 adrénergiques
- métabolisé par le CYP2D6 hépathique

Question 25

Que causerait l’élévation de concentrations de métoprolol?

Answer 25

Apparitions d’effets secondaires:
- bradycardie
- aggravation de l’insuffisance cardiaque

Question 26

Quel est le rôle des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ?
Quelle est leur cible?

Answer 26

Sont efficaces dans le traitement de la dépression
- cibles = transporteurs de la sérotonine car joue un rôle important dans la terminaison de la neurotrasmission de la sérotonine

Question 27

Quelles sont les recommandations pour les ISRS?

Answer 27

Pour UM = échec de traitement donc il faut un med alternatif
Pour PM = risque élevé d’avoir effet secondaire, donc il faut med alternatif

Question 28

Pour les métaboliseurs rapides, la proportion de morphine produite équivaut à cmb?

Answer 28

Elle équivaut à 10% de la dose de codéine

Question 29

Quelles sont les recommandations pour la codéine?

Answer 29

PM = échec de traitement = éviter codéine
UM = toxicité = éviter codéine
IM = pas de recommandations

Question 30

Qu’es-ce que le tamoxifène?

Answer 30

C’est un anti-oestrogène qui agit en inhibant la liaison d’oestrogène à ses récepteurs
- cela va inhiber l’expression des gènes contrôlés par les oestrogènes (y compris les facteurs de croissance et d’angiogenèse impliqués dans la prolifération de la tumeur)
- il est impliqué dans le traitement du cancer du sein (positif pour le récepteur d’oestrogène)

Question 31

Quelles sont les recommandations pour le tamoxifène?

Answer 31

PM = med alternatif
IM (1 et 0,5) = med alternatif
UM = pas de recommandations

Question 32

Quel est le composant important de la thérapie de la leucémie lymphoblastique aigue (LLA)

Answer 32

6-mercaptopurine

Question 33

Quel enzyme permet l’inactivation du 6-mercapotpurine?

Answer 33

TMPT, Thiopurine méthyltransférase

Question 34

Quel est le composé actif de la 6-mercapotpurine?

Answer 34

TGN = composé actif
nécessaire pour traitement, mais si trop = toxicité

Question 35

Pourquoi est-ce que c’est important de faire le génotypage de la TMPT (thiopurine méthyltransférase)?

Answer 35

Parce que ça nous permet de voir si l’individu possède l’allèle variant, ce qui va permettre de modifier le dosage en conséquence pour éviter la toxicité
- si 2 allèles variants = toxicité hématopoiétique sévère
= c’est 1 personne sur 300, ces gens ont besoin de seulement 6-10% de la dose standard
sinon: myélosuppression sévère

Question 36

Cmb de gens sont hétérozygotes pour la TMPT?

Answer 36

10% des gens = produisent 30% moins d’enzymes fonctionnelles
- risque + élevé d’effets secondaires

Question 37

Quelles sont les recommandations pour dose de
6-mercapotpurine?

Answer 37

Pour homozygotes = réduire 10x = reçoit 10% de la dose standard
Pour hétéro = réduire de 20 à 50% = reçoit 50à80% de la dose standard

Question 38

Qu’est-ce que le métrothexate?

Answer 38

C’est un antagoniste du folate, qui est important pour la synthèse d’acides nucléiques
-Il inhibe le thymidylate synthase (une enzyme qui transforme les uraciles en thymines) dans le cycle du folate

Conséquences = diminution de dTMP, -augmentant de l’ incorporation de l’uracil dans l’ADN, -altération chromosomique et la mort cellulaire par apoptose (utile pour chimiothérapie)

Question 39

Comment se nomme les variations du génome qui se produisent dans les régions codantes pour un gène?

Answer 39

Des variations fonctionnelles

Question 40

Que sont les polymorphismes dans le gène TS?
Sur quel site?

Answer 40

de répétitions (de longueur)
site = 5’UTR
Type = 28 pb
Conséquence = transcription augmentée, niveaux de TS + élevés
(3R-3R)

Question 41

Quel est l’impact du polymorphisme dans le gène TS
sur l’évolution de la LLA?

Answer 41

Quand il y a une augmentation du taux de TS, il y a une + grande fréquence de rechute

Question 42

Expliquez l’impact de l’expression de la cible du med
1) réduite
2) élevée

Answer 42

réduite = la dose de med est suffisante pour saturer la cible, donc effet du med satisfaisant

élevée = dose de med PAS suffisante pour saturer la cible, donc saturation incomplète
= la fonction résiduelle de la cible est préservée
= effet du med est diminué