cours 6 Flashcards
Qu’est-ce que la pharmacogénétique?
- Relation entre génotype et phénotype
- un lien entre la constitution génétique individuelle et la réponse thérapeutique
- relation entre les variations héréditaires et variabilité interindividuelle dans la réponse aux médicaments
lien avec débrisoquine?
- expérience pour voir si collègues réagiront pareil à la débrisoquine
- seulement 1 personne a eu vertige intense et une baisse marquée et prolongée de la tension
- sensibilité extrême au med est associée avec ll’incapacité à former le métabolite
- chez la plupart des gens, la débrisoquine est transformée rapidement en métabolites inactifs et éliminées dans l’urine
uDéfinition pharmacogénétique?
- aide à maximiser l’efficacité du traitement en ciblant certains med seulement à des patients qui vont répondre
- peut identifier des individus qui sont + à risque de subir les effets secondaires
- il est donc possible de changer les modalités de traitement en utilisant un med différent ou une dose différente
Cmb de paires de bases différentes entre 2 individus?
cmb identiques et cmb différentes
1 pb différente pour chaque 1000 pb entre 2 individus
Sur 3000 pb:
- 98,8% = identique
- 0,2% = différentes = 6 millions de différences
Quels sont les différents polymorphismes?
- Polymorphisme d’un seul nucléotide (SNP) = + fréquent
- Indel courte (insertion ou délétion)
- Polymorphisme de longueur / répétition;
->Microsatellite = répétition de 2-4 pb
->Minisatellites = répétition de ≥10bp
->Répétition des gènes (ARNr, histones)
->grande inversion or délétion = rare (Y chromosome)
Polymorphisme ont impact sur la réponse aux:
medicaments
maladies
agressions environementales (produits chimiques, toxines, agents pathogènes)
Que sont les SNPs fonctionnels?
Ils peuvent modifier la quantité ou la qualité de produits du gène
- donc peuvent affecter directement la réponse au traitement
Qu’est-ce qu’un génotype?
Les SNPS ont cmb de génotypes possibles?
Répétitions ont cmb de génotypes possibles?
combinaison des allèles d’1 ou plusieurs gènes
3 car ont 2 allèles
plusieurs car ont plusieurs allèles
Qu’est-ce que le CPIC?
fondé en 2009 dans le but de transposer les résultats des recherches pharmacogénomiques en recommandations spécifiques pour des médicaments donnés
- a publié recommandations pour plusieurs gènes-médicaments
Quelles sont les 2 approches en pharmacogénomique?
1) Approche des gènes candidats
- nécessite connaissances préalables sur gène candidat
- des gènes qui codent pour les déterminants pharmacocinétique et pharmacodynamique des effets des médicaments
2) Dépistage génomique
-utilisés pour trouver la région du génome ayant des gènes de susceptibilité sans connaitre à priori les gènes potentiellement impliqués
Quels sont les gènes analysés dans des études pharmacogénétiques ?
Gènes contrôlant des des enzymes qui métabolisent des médicaments et leurs produits
À quoi sert la warfarine?
Elle est prescrite pour prévenir et contrôler la tromboembolie
Comment agit la warfarine?
Elle inhibe la réductase de l’époxyde de la vitamine K
= ca limite la quantité de vitamine k disponible pour agir comme cofacteur dans la synthèse de protéines essentielles dans la cascade de coagulation
L’efficacité de l’anticuagoluthérapie (warfarine) dépend de quoi?
Dépend du rapport international normalisé (RIN)
= rapport entre le temps de coagulation du patient et le temps standardisé de coagulation
VRAI OU FAUX: la dose de warfarine nécessaire pour atteindre un RIN varie peu entre les individus
FAUX, dose varie bcp
Résumez tout ce qui peut affecter le dosage de la warfarine
-Si le CYP2C9 possède un ou plusieurs SNP, il y a réduction de l’activité enzymatique de la warfarine, donc une plus petite dose de warfarine est nécessaire pour atteindre le rapport international normalisé
-S’il y a un SNP situé dans le promoteur de VKORC1 qui affecte le site de liaison, il y aura une réduction d’ARNm (moins de warfarine est nécessaire pour atteindre le rapport international normalisé)
VRAI OU FAUX: Les porteurs de l’allèle CYP2C9 *2 ont besoin de
doses de warfarine réduites pour atteindre le RIN requis
VRAI
-Ils ont une probabilité plus élevée de développer de complications majeures (saignements), si traités avec les doses standards
Quel est le lien entre le nombre de variants et la dose nécessaire
+ il y a de variants, + il y a une diminution de la dose nécessaire
Par quoi sont causés les allèles non-fonctionnels ou nuls (métaboliseurs pauvres) ?
- sites d’épissage modifiés
- mutation du cadre de lecture
- Délétion du gène
- Codon d’arrêt prématuré
Que sont les métaboliseurs intermédiaires?
Réduction d’activité enzymatique causée par la substitution de la séquence d’acide aminé
Comment sont obtenu les métaboliseurs ultra-rapides?
Par duplication génique
Les métaboliseurs ultra-rapides ont un rapport métabolique ____
alors que les métaboliseurs pauvres ont un rapport métabolique _______
rapide = faible
pauvre = élevé
c’est le rapport entre la récupération urinaire du composé d’origine et celle de son métabolite après avoir utilisé une dose orale unique du med
Quel est le rôle des beta-bloqueurs?
ils sont souvent utilisés dans la thérapie pour les maladies cardivasculaires
- sont efficaces pour réduire la morbidité et la mortalité suite à l’hypertension, la coronaropathie et l’insuffisance cardiaque chronique
Exemple de beta-bloqueur?
Par quoi est-il métabolisé?
métoprolol
- agit de façon ponctuelle contre les récepteurs beta 1 adrénergiques
- métabolisé par le CYP2D6 hépathique
Que causerait l’élévation de concentrations de métoprolol?
Apparitions d’effets secondaires:
- bradycardie
- aggravation de l’insuffisance cardiaque
Quel est le rôle des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ?
Quelle est leur cible?
Sont efficaces dans le traitement de la dépression
- cibles = transporteurs de la sérotonine car joue un rôle important dans la terminaison de la neurotrasmission de la sérotonine
Quelles sont les recommandations pour les ISRS?
Pour UM = échec de traitement donc il faut un med alternatif
Pour PM = risque élevé d’avoir effet secondaire, donc il faut med alternatif
Pour les métaboliseurs rapides, la proportion de morphine produite équivaut à cmb?
Elle équivaut à 10% de la dose de codéine
Quelles sont les recommandations pour la codéine?
PM = échec de traitement = éviter codéine
UM = toxicité = éviter codéine
IM = pas de recommandations
Qu’es-ce que le tamoxifène?
C’est un anti-oestrogène qui agit en inhibant la liaison d’oestrogène à ses récepteurs
- cela va inhiber l’expression des gènes contrôlés par les oestrogènes (y compris les facteurs de croissance et d’angiogenèse impliqués dans la prolifération de la tumeur)
- il est impliqué dans le traitement du cancer du sein (positif pour le récepteur d’oestrogène)
Quelles sont les recommandations pour le tamoxifène?
PM = med alternatif
IM (1 et 0,5) = med alternatif
UM = pas de recommandations
Quel est le composant important de la thérapie de la leucémie lymphoblastique aigue (LLA)
6-mercaptopurine
Quel enzyme permet l’inactivation du 6-mercapotpurine?
TMPT, Thiopurine méthyltransférase
Quel est le composé actif de la 6-mercapotpurine?
TGN = composé actif
nécessaire pour traitement, mais si trop = toxicité
Pourquoi est-ce que c’est important de faire le génotypage de la TMPT (thiopurine méthyltransférase)?
Parce que ça nous permet de voir si l’individu possède l’allèle variant, ce qui va permettre de modifier le dosage en conséquence pour éviter la toxicité
- si 2 allèles variants = toxicité hématopoiétique sévère
= c’est 1 personne sur 300, ces gens ont besoin de seulement 6-10% de la dose standard
sinon: myélosuppression sévère
Cmb de gens sont hétérozygotes pour la TMPT?
10% des gens = produisent 30% moins d’enzymes fonctionnelles
- risque + élevé d’effets secondaires
Quelles sont les recommandations pour dose de
6-mercapotpurine?
Pour homozygotes = réduire 10x = reçoit 10% de la dose standard
Pour hétéro = réduire de 20 à 50% = reçoit 50à80% de la dose standard
Qu’est-ce que le métrothexate?
C’est un antagoniste du folate, qui est important pour la synthèse d’acides nucléiques
-Il inhibe le thymidylate synthase (une enzyme qui transforme les uraciles en thymines) dans le cycle du folate
Conséquences = diminution de dTMP, -augmentant de l’ incorporation de l’uracil dans l’ADN, -altération chromosomique et la mort cellulaire par apoptose (utile pour chimiothérapie)
Comment se nomme les variations du génome qui se produisent dans les régions codantes pour un gène?
Des variations fonctionnelles
Que sont les polymorphismes dans le gène TS?
Sur quel site?
de répétitions (de longueur)
site = 5’UTR
Type = 28 pb
Conséquence = transcription augmentée, niveaux de TS + élevés
(3R-3R)
Quel est l’impact du polymorphisme dans le gène TS
sur l’évolution de la LLA?
Quand il y a une augmentation du taux de TS, il y a une + grande fréquence de rechute
Expliquez l’impact de l’expression de la cible du med
1) réduite
2) élevée
réduite = la dose de med est suffisante pour saturer la cible, donc effet du med satisfaisant
élevée = dose de med PAS suffisante pour saturer la cible, donc saturation incomplète
= la fonction résiduelle de la cible est préservée
= effet du med est diminué
