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pharm12345 > cours 3 > Flashcards

cours 3 Flashcards

1
Q

Vrai ou faux. Les médicaments doivent absolument être sous forme liposoluble afin d’être éliminés dans l’urine.

A

Faux. Ils doivent être sous forme hydrosoluble afin d’être éliminés dans l’urine.
- les med liposolubles doivent être biotransformés avant d’être éliminé

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Q

Qu’est-ce que la biotransformation?
L’excrétion?

A

Biotransformation = en l’anabolisme et le catabolisme c’est-à-dire la construction et la destruction de substances par conversion enzymatique d’une entité chimique en une autre dont l’hydrosolubilité est augmentée, empêchant ainsi son accumulation

Excrétion = l’élimination à l’extérieur de l’organisme d’un médicament chimiquement inchangé ou de ses métabolites

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3
Q

Ou sont situées les enzymes qui catalysent la biotransformation dans le foie?
Quelles sont leurs caractéristiques principales?

A

Dans le réticulum endoplasmique de la cellule hépatique
- elles ont une spécificité limitée
- possèdent un très grand pouvoir d’adaptation

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4
Q

RAPPEL
quelles sont les 2 façons de modifier V2?

A
  • en gagnant ou perdant du poids
  • en modifiant la liaison aux protéines plasmatiques
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5
Q

Quel type de réactions ont lieu dans la phase 1 de l’élimination?

A

Ce sont des réactions qui ont pour but de rendre une molécule plus hydrosoluble.
Peut être des réactions d’ajout d’un groupement polaire, ou à exposer un groupement déjà présent (réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse).

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6
Q

Quel type de réactions ont lieu dans la phase 2 de l’élimination?

A

Ce sont des réactions de conjugaison. Il y a ajout d’une molécule endogène fortement polaire à un médicament, souvent sur un groupe mis en évidence par les enzymes de phase I.

-se font par l’intermédiaire de cofacteurs qui greffent les molécules polaires sur les groupements ajoutés ou dévoilés par les enzymes de phase I

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7
Q

Vrai ou faux. Il est impossible qu’un médicament passe directement en phase 2, sans passer par la phase 1.

A

Faux. C’est possible si le médicament est assez polaire ou hydrophile pour ne pas subir de réactions enzymatiques de phase 1
exemple = morphine
Ce sont les molécules polaires, alors que liphophile doivent obligé passer par phase 1

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8
Q

Comment se nomme la famille d’enzyme qui participe aux réactions enzymatiques de phase 1?

A

Cytochrome P450 (CYP450)
- c’est une famille d’enzymes présentes tant au niveau hépatique qu’extra hépathique
- + de 130 isoformes clonés

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9
Q

Où est situé le CYP450?

A

Dans la membrane lipidique du RE et pouvant être isolés dans les microsomes

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10
Q

Expliquez brièvement le cycle catalytique du CYP450.

A

1) Liaison du substrat au site catalytique du CYP450
2) Réduction du fer en Fe2+ par la flavoprotéine réductase
3) Liaison de l’oxygène au fer réduit pour former un complexe RH-Fe2+-O2
4) Libération du substrat oxydé et d’une molécule d’eau eet retour à l’état basal du CYP450

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11
Q

Vrai ou faux. Il existe une seule type de réaction d’oxydation faite par le CYP450.

A

Faux! Il existe plusieurs types de réactions selon le médicament et sa structure chimique. Oxydation, déalkylation, désamination, déméthylation, hydroxylation aromatique

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12
Q

Vrai ou faux. Les CYP450 sont seulement présent au niveau du foie.

A

Faux. Ils sont présents au niveau hépatique et extra-hépatique.

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13
Q

Vrai ou faux. Il n’existe qu’un seule CYP450.

A

Faux! Il existe plus de 130 isoformes.

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14
Q

Le CYP450 peut former des métabolites actifs toxiques
donnez un exemple

A

Acétaminophène
+ activité CYP2E1 élevée
= favorisent la liaison de NAPQI aux macromolécules cellulaires, ce qui mène à la nécrose cellulaire

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15
Q

Expliquez comment sont classés les différents membres de la famille de CYP450.

A

Ils sont classés en fonction de leur % de similitude en familles et en sous-familles.

Plus de 40% de similarité : Même famille! (CYP1)
Entre 40 et 55% de similarité : Sous-familles différentes (CYP1A et CYP1B)
Plus de 55% de similarité : Membres d’une même sous-famille (CYP1A1 et CYP1A2)

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16
Q

Quelle sous-familles de CYP450 est impliquée dans la biotransformation de plus de 60% des médicaments prescrits?

A

3A

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17
Q

Nommez les 4 sous-familles du CYP450 qui contiennent des polymorphismes (donc ceux à retenir pour le cours)

A

3A (3A4,3A5, 3A7), 2C9, 2C19, 2D6

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18
Q

Quels sont les rôles du CYP450?

A

1) Biotransformation de composés exogènes.
-Chaque isoforme biotransforme plusieurs substrats via plusieurs réactions
- Il peut y avoir formation de métabolites inactifs ou actifs (prodogues)
exemple =codéine qui doit être déméthylée en morphine pour être active

2) Biotransformation/catabolisme de composés endogènes
3) Synthèse de composés endogènes.

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19
Q

Qu’est ce qui peut réguler l’expression des isoformes du CYP450?

A

Polymorphismes
Inhibition
Induction

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20
Q

Qu’est ce qui change d’une personne à l’autre dépendant de son polymorphisme du CYP2D6?

A

On observe que ce n’est pas tout le monde qui métabolise le médicament de la même manière selon son polymorphisme. On observe des métaboliseurs lents et des métaboliseurs rapides.

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21
Q

Nommez les principaux inhibiteurs du CYP450

A

Médicaments (interactions médicamenteuses)
Pathologies (insuffisance rénale, maladies hépatiques, infections sévères)
Produits naturels (jus de pamplemousse)

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22
Q

Quels sont les différents types d’inhibition?

A

1) Directe (substrat) ou indirecte (métabolite)
* Monoxyde de carbone = direct
* Dissociation lente du métabolite = indirect
2) Réversible ou irréversible
3) Inhibiteur réversible
* Compétition pour la même enzyme
* Dépends de la demie-vie de l’inhibiteur
4) Inhibiteur irréversible
* Plus rare
* Dépends de la fixation covalente d’un métabolite à
l’enzyme
* Inactivation plus longue

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23
Q

Nommez les 3 réactions de conjugaison les plus importantes

A

1- Glucuronidation
2- Acétylation
3- Méthylation

24
Q

Comment se nomme l’enzyme qui conjugue la bilirubine à l’acide glucoronique

A

UGT1A1
- si pas éliminé = phénotype Gilbert

25
Q

Quel organe est le plus important dans la biotransformation?
Quel est l’ordre d’importance?

A

Le foie, l’intestin, le cerveau, le poumon, le rein et la peau
foie = le + important car:
– Métabolisme de premier passage
– Métabolisme systémique

26
Q

Comment le foie reçoit le sang?

A

25% = via la circulation systémique par l’artère hépatique
75% = via l’intestin par la veine porte

27
Q

Quel est le CYP450 le plus exprimé?

A

CYP3A4

28
Q

Quel est l’effet de l’inhibition du CYP450?

A

diminution de la vitesse à laquelle le médicament est biotransformé, ce qui entraîne le plus souvent une prolongation de la durée d’action ainsi qu’une augmentation de l’intensité de l’effet du médicament voire même parfois de la toxicité

29
Q

Comment agissent les inhibiteurs?

A

en diminuant la synthèse ou en détruisant le CYP450 ou encore, en formant avec lui des complexes inactifs. Dans ces cas, il faudra possiblement ajuster à la baisse leur dosage

30
Q

Comment le jus de pamplemousse affecte le CYP450?

A

Il a été démontré que des flavonoïdes contenus dans ce jus inhibent de façon irréversible l’activité métabolique du CYP3A4 intestinal et augmentent ainsi, la biodisponibilité de plusieurs substrats de cette enzyme
-prend 3 jours pour revenir à la normale

31
Q

Que réflète le phénomène d’induction au niveau génomique?

A

Une augmentation de l’activité transcriptionnelle ou une stabilisation de l’ARNm, ce qui augmente la biotransformation (car augmentation de l’activité de l’enzyme). Les récepteurs nucléaires (PXR, CAR et RXR) sont stimulés et activés.
Ceci entraîne généralement une diminution de l’intensité de l’effet des médicaments ou de leur durée d’action

L’Induction est donc un processus plus lent, car il y a synthèse de nouveaux enzymes (7-10 jours)

32
Q

Étapes de l’induction enzymatique?

A

1) Activation des récepteurs nucléaires
2) Translocation nucléaire
3) Dimérisation
4) Synthèse ARNm
5) Migration ARNm aux ribosomes
6) Synthèse CYP et migration au SRE

33
Q

Expliquez la Glucuronidation

A

Transferase = UDP- glucuronosyl-transferase
gr endogène = acide glucuronique

34
Q

Les réactions de conjugaison sont impliqués dans quoi?

A

dans la détoxification des endo et des xénobiotiques

35
Q

VRAI OU FAUX:
1) il a 1 seul isoforme de chaque enzyme
2) les réactions de phase II peuvent être induite ou inhibées

A

1) FAUX, plusieurs isoformes de chaque enzyme
2) VRAI, peuvent induites ou inhibées par:
- pathologies
-med
-produit naturels
- polymorphisme

36
Q

Qu’est ce que la clairance?

A

C’est le volume de sang totalement épuré d’un médicament par unité de temps.
- reflète la capacité d’un organe ou d’un organisme à éliminer une substance.
- unité = rapport volume-temps
- terme qui définit le mieux l’élimination d’une substance
- Elle est directement associée à la dE/dt et indirectement à la concentration plasmatique
- TOUJOURS UNE CONSTANTE

37
Q

Qu’est ce que la clairance intrinsèque?

A

C’est la capacité d’un système enzymatique ou de transporteurs à épurer une substance en l’absence de facteurs limitants.

38
Q

VRAI OU FAUX: c’est la fraction libre qui entre dans le foie

A

VRAI

39
Q

Que signifie KAP»KAE

A

la liaison du médicament aux protéines plasmatiques est un facteur limitant à la biotransformation lorsque la constante d’affinité des protéines plasmatiques (KAP) au médicament est plus élevée que la constante d’affinité du système enzymatique

40
Q

Que signifie KAE»KAP

A

la liaison du médicament aux protéines plasmatiques n’est pas un facteur limitant à sa biotransformation

41
Q

Quand est-ce que le débit est un facteur limitant?

A

lorsque la Cli est proche ou supérieure au débit.

42
Q

Quels sont les facteurs qui modulent l’élimination métabolique?

A

Entrée du substrat dans la cellule.
Débit à l’organe (Q)
Liaison aux protéines plasmatiques
Activité enzymatique (Clairance intrinsèque)

43
Q

Quels sont les facteurs limitants d’un médicament débit-dépendant?

A

Débit

44
Q

Quels sont les facteurs limitants d’un médicament débit-indépendant?

A

Clairance intrinsèque (activité enzymatique) et liaison aux protéines plasmatiques

45
Q

Discutez de la biodisponibilité des médicaments et expliquez pour…

Débit indépendants :
Débit dépendants

A

Débit indépendants : La biodisponibilité est élevée (95%). On peut donc considérer que la SSC orale = la SSC i.v. L’effet de premier passage est faible, car il y a peu d’enzymes ou de clairance intrinsèque par rapport au débit.
-Effet induction et inhibition enzymatiques
-Effet changement liaison aux protéines plasmatiques
-Pas d’effet changement débit

Débit dépendants : La biodisponibilité est petite (<50%), et donc la SSC est grandement réduite par rapport à la SSC i.v. Il y a un grand effet de premier passage à cause d’une grande clairance intrinsèque par rapport au débit.
- Pas d’effet induction et inhibition enzymatiques
- Pas d’effet changement liaison protéines plasmatiques
- Effet changement débit

46
Q

Quels sont les facteurs qui influencent la clairance métabolique?

A

Facteurs qui vont influencer les enzymes
du métabolisme et les transporteurs
hépatiques
– Produits naturels
– Interactions médicamenteuses
– Génétiques
– Pathologies (hépatiques, rénales et infectieuses, hypoxie)

47
Q

Quelles sont les effets si on augmente la clairance métabolique sur…
Cmax :
Tmax :
Pente de déclin :
SSC :
Emax toxicité :

A

Quelles sont les effets si on augmente la clairance métabolique sur…
Cmax : Diminue
Tmax : Diminue
Pente de déclin : Augmente
SSC : diminue
Emax toxicité : diminue

48
Q

Quelles sont les effets si on diminue la clairance métabolique sur…
Cmax :
Tmax :
Pente de déclin :
SSC :
Emax toxicité :

A

Quelles sont les effets si on augmente la clairance métabolique sur…
Cmax : Augmente
Tmax : Augmente
Pente de déclin : Diminue
SSC : Augmente
Emax toxicité : Augmente

49
Q

Quels 2 processus mènent à l’élimination médicamenteuses?

A

Biotransformation ou métabolisme
- Excrétion

50
Q

Quelles sont les principales voies par lequel le médicament et leurs métabolites quittent le corps?

A

Les reins, le système hépatobiliaires et les poumons

51
Q

Vrai ou faux. Les enzymes qui catalysent la biotransformation ont une spécificité limitée et ont un très grand pouvoir d’adaptation

A

Vrai

52
Q

Vrai ou faux. La biotransformation modifie la structure des médicaments et peut entraîner une modification de leur activité pharmacologique.

A

Vrai. Les métabolites pourraient être plus actifs que le composé d’origine et ainsi avoir un effet pharmaceutique.

53
Q

Un médicament X (substrat de la P-gp ou MDR1 intestinale, transporteur d’efflux intestinal du côté apical) est administré par voie orale à un patient qui reçoit aussi des inhibiteurs des P-gp. Comment la cinétique du médicament X sera modifiée? Un seul énoncé est vrai :

a) La vitesse d’absorption du méd x est augmentée
b) Cmax et Tmax augmentent
c) Cmax et SSC augmentent, t max ne change pas
d) Cmax et SSC diminuent, tmax ne change pas
e) T 1/2 du médicament x est augmentée.

A

c) Cmax et SSC augmentent, tmax ne change pas

54
Q

Lorsque le Vd d’un médicament augmente parce que le patient gagne de la masse adipeuse, cela se fait aux dépens des tissus du compartiment v2, en conséquence, quel énoncé est vrai :

a) Cmax augmente
b) Tmax augmente
c) SSC augmente
d) Pente de déclin ne change pas
e) Emax et toxicité sont diminuées

A

b) Tmax augmente.

55
Q

Quels sont les facteurs qui influencent la clairance métabolique?

A

Facteurs qui vont influencer les enzymes
du métabolisme et les transporteurs
hépatiques
– Produits naturels
– Interactions médicamenteuses
– Génétiques
– Pathologies (hépatiques, rénales et infectieuses, hypoxie

56
Q

Les changements de liaison par une interaction médicamenteuse affectent essentiellement la clairance de quel type de med?

A

débit-indépendants

57
Q

Les répercussions des polymorphismes génétiques sont théoriquement importantes pour quel type de médicaments ?

A

débit-indépendants

pharm12345 (12 decks)

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