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pharm12345 > cours 11 (toxicologie) > Flashcards

cours 11 (toxicologie) Flashcards

1
Q

Qui est Parecelse?

A

Père de la toxicologie moderne
- crée le concept d’effet dose

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Q

4 éléments qu’a fait Parecelse?

A

1) Expérimentation: eseentielle pour étudier l’effet des chimiques
2) Distinction entre effet thérapeutique et effet toxique
3) Les 2 propriétés sont parfois indissociables sauf par la dose
4) Les doses thérapeutiques et toxiques sont mesurables

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3
Q

2 personnes impliquées dans la toxicologie expérimentale

A

1) Mathieu Orfila: prouver un empoisonnement sur des cadavres = toxicologie médico-légale

2) Claude Bernard: démontration du mode d’action du Currare et du monoxide de carbone
= mécanisme en toxicologie

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4
Q

Quelques avancées rapides durant le 20e siècle

A
  • nouveaux produits grâce au développement de la chimie analytique et organique
  • 2e guerre mondiale = essor de la chimie industrielle
  • Toxicologie est reconnue comme un domaine d’étude à part
  • implication des gouvernements, recherche, indutrie, université (régulation gouvernementales: Santé Canada, FDA)
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5
Q

Que fait le toxicologue au 21e siècle? (4)

A

1) Identification et quantification des produits et des effets (expositions et effet sur lieu de travail, dans l’environnement…)

2) Étude des mécanismes d’action et des causes de maladies à plus ou moins long terme (gène, cellule, organe, organismes)
= pré-requis: comprendre les phénomènes physiologiques

3) Développer des réglementations afin de protéger la vie, la santé et l’environnement

4) Développement de traitements contre les effets toxiques de xénobiotiques (empoisonnements, antidotes, effets secondaires)

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6
Q

1) Qui s’occupe de la réglementation de la toxicologie?
2) …….. de la toxicologie descriptive?
3) …….. de l’évaluation du risque?

A

1) Le gouvernement
2) Industrie, gouvernement, recherche académique
3) Tout le monde

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7
Q

Qu’est-ce que la toxicologie?

A

Discipline scientifique qui étudie la nature, la détection et les effets toxiques de substances chimiques dans les organismes vivants

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8
Q

Quelle est l’hypothèse de base de la toxicologie?

A

C’est la dose qui fait l’effet:
relation entre la dose, la concentration à la cible et les effets (selon Paracelse)

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9
Q

Définition des substances toxiques

A

Produits chimiques naturels ou industriels qui peuvent nuire à la santé humaine ou à la qualité de l’environnement

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10
Q

Qu’est-ce que la toxicocinétique?

A

C’est le devenir des substances toxiques dans un organisme vivant au cours du temps. Ce devenir est déterminé par les processus ADME
= ce que l’organisme vivant fait au toxique

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11
Q

Qu’est-ce que la toxicodynamique?

A

Étude de l’interaction du xénobiotique avec le tissu cible
= ce que le toxique fait à l’organisme vivant

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12
Q

Que peuvent être les sources des toxiques?

A
  • Naturelles: plantes (1ère source découverte), venins
  • Anthropomorphiques (fabriqués par l’homme): agents de guerre, pesticides, industrie (volatiles, déchets, déversements accidentels), produits commerciaux (pesticides, pharmaceutiques, cosmétiques, additifs alimentaires, produits industriels pré-manufacture
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13
Q

2 exemples de pesticides

A

1) agent orange: contient du TCDD qui est toxique pour les humains (carcinogène, maladie de peau, tératogène)

2) DDT: organochlorine = affecte le système nerveux et perturbe passage des potentiels d’action
- utilisée contre la malaria

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14
Q

Quelles sont les sources d’exposition aux toxines?

A
  • l’air: pollution de l’air qui contient monoxide de carbone, oxydes d’azote
  • l’eau: résidus de l’industrie, pesticides, insecticides, produits pharmaceutiques
  • Produits de consommation
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15
Q

Par quelles voies d’exposition les sources de toxines sont-elles exposées?

A

Air = occulaire, inhalation, ingestion, absorption cutanée
Eau: occulaire, ingestion, absorption cutanée
Nourriture: ingestion
Poussière-sol: occulaire, inhalation, ingestion, absorption cutanée
Médicaments-drogues: Injection

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16
Q

Quelles sont les principales voies d’exposition?

A

Inhalation, ingestion, absorption cutanée
autres = occulaire, injection

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17
Q

Exemples de comment la voie d’exposition peut influencer la toxicité d’un produit?

A

1) Un agent qui affecterait le système nerveux central, mais qui est inactivé par le métabolisme du foie, sera normalement moins toxique si l’individu est exposé par ingestion que s’il est exposé par inhalation

2) Les agents toxiques produisent généralement des réponses plus rapides et plus importantes par la voie intraveineuse

3) Certains produits ne sont pas toxiques en soit, c’est leur métabolisme par le foie qui peut les rendre toxiques par la génération de métabolites

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18
Q

Quels sont les 4 types de durée et fréquence?

A

1) Aigue: 1 ou plusieurs expositions, mais en moins de 24H

2) Subaigue: expositions répétées pendant moins d’1 mois (mais + de 24H)
- ex: med qu’on prend 4 fois pdt plusieurs jours

3) Subchronique: expositions répétées pendant 1 à 3 mois
- ex: travail d’été dans ferme avec pesticides

4) Chronique: expositions répétées pendant plus de 3 mois
- ex: un travailleur qui est exposé à un produit tous les jours

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19
Q

Vrai ou faux: la vitesse à laquelle un produit est éliminé et le type d’exposition influence l’effet de toxicité

A

VRAI

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20
Q

Définir:
1) Bioaccumulation
2) Bioconcentration
3) Biomagnification-Bioamplification

A

1) dans un organisme, quand la concentration d’une substance s’accumule dans les tissus et elle est absorbée plus rapidement qu’excrétée

2) comme bioaccumulation, mais se faisant par absorption directe à partir de l’eau

3) augmentation de la concentration d’une substance dans la chaine alimentaire (ex de l’aigle qui mange oiseaux, qui mangent insectes, etc)

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21
Q

Quelle théorie est associée aux fenêtres d’exposition au moment de la vie?

A

“DOHaD” = developmental origins of health and diseases
- stipule que les conditions environnementales auxquels un individu est exposé pendant sa période de développement précose (foetale) aura un impact sur sa santé
exemples de maladies chroniques de l’âge adulte, qui ont une origine précoce au moment du développement:
- maladies cardiovasculaires
- diabète de type 2
- obésité
- cancers

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22
Q

Que se passe-t-il durant la période pré-natale?

A

Programmation intense au niveau de l’ADN

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23
Q

RÉSUMÉ:
la toxicité d’un produit dépend de quoi?

A
  • la voie d’exposition
  • la nature du produit
  • la durée et la fréquence
  • la période de sensibilité accrue
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24
Q

Quelles sont les 2 types de dose-réponse?

A

1) Individuelle ou graduelle:
- réponse d’un individu (ou d’un groupe d’individu) en fonction de la dose
- Relation entre la dose administrée et l’intensité de l’effet (sévérité)

2) Quantale:
- réponse dose-réponse dans une population
- % d’individu effectés dans une population en fonction de la dose administrée
- Distribution tient compte de la variation biologique, ou de la susceptibilité individuelle

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25
Q

Différence entre individuelle et quantale au niveau de la courbe?

A

Quantale: + on augmente la dose, + de gens sont affectés (+ le % augmente)

Individuelle: + on augmente la dose, + la sévérité augmente

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26
Q

Dans la courbe dose-réponse, il faut tenir compte de ____________

A

de la variabilité interindividuelle
- individus hypersensibles
- individus normaux
- individus résistants

27
Q

Définir ED50 et LD50

A

ED50 = dose effective pour produire 50% de la réponse maximale
LD50 = dose létale pour 50% des individus (+ elle est faible, + elle est considérée toxique) diapo 57??????

28
Q

Qu’est-ce que l’index thérapeutique?

A

TI =
TD50 sur
ED50

** Plus l’index thérapeutique est grand, moins le composé est dangereux

29
Q

Qu’est-ce que la marge de sécurité?

A

MOS =LD1 sur ED99

LD1 = Dose pour effet indésirable (mort) pour 1%
de la population
ED99 = Dose pour effet thérapeutique désiré pour
99% de la population

** Plus la MOS est grande, moins le composé est dangereux

30
Q

Concept de seuil dans la courbe dose-réponse?
De quoi dépend-il?

A

Dose en-dessous de laquelle la probabilité d’avoir des effets chez un individu est nulle

Détermination du seuil dépend de:
- type de réponse (effet) mesurée
- sensibilité de la méthode de mesure
- individus et nombre d’individus
- type d’exposition (aigue vs chronique)

31
Q

2 concepts peuvent être calculés à partir de la courbe dose-réponse. Lesquels?

A

LOAEL = la plus faible dose pour laquelle on observe un effet statique

NOAEL = la dose sans effet indésirable observable

***Ces 2 permettent de légiférer l’utilisation de med

32
Q

Qu’est-ce qu’une courbe biphasique?

A

Dans certains cas, on remarque que des doses + faibles peuvent aussi produire des effets
ex:
- nutriments essentiels (vitamines, éléments traces)
- perturbateurs endrocriniens

33
Q

Que font les perturbateurs endocriniens?

A

-donnent courbe biphasique
- affectent la santé en imitant ou en bloquant l’effet d’une hormone, ou en modulant la production des hormones ou récepteurs (interfèrent avec système endocrinien)
- induisent des réponses à des doses similaires à celles des hormones car effets à faibles doses semblables aux concentration hormonales physiologiques ou retrouvées dans l’environnement

34
Q

Concepts de puissance et efficacité

A

Puissance = échelle de doses à laquelle un produit induit une courbe dose-réponse

Efficacité = limite maximale de la relation dose-réponse (atteinte d’un effet de plateau)

35
Q

Étapes du mécanisme d’action d’un produit toxique?

A

1) Livraison à la cellule cible

2) Interaction avec la cible moléculaire (peut se lier physiquement ou modifier processus cellulaire)
- via récepteur membranaire (agoniste, antagoniste)
= dérégulation d’une voie de signalisation
- via enzyme = dérégulation d’une voie de synthèse, métabolisme, stress oxydatif (ex: organophosphorés)
- via machinerie de traduction, transcription
= change niveau d’expression de certains gènes
- via ADN

3) Dérégulation de la fonction cellulaire
- affecte régulation cellulaire (signalisation) ou
- maintenance de la cellule

36
Q

Exemple d’interaction à la cible moléculaire via machinerie de traduction, transcription

exmeple via ADN

A

perturbateurs endocriniens: agoniste des oestrogènes ou androgènes
ex: Bisphénol A

via ADN = agents alkylants: Cisplatin, moutarde azotée (traitements contre le cancer) forment des liaisons covalentes directes avec l’ADN
= cassures de l’ADN et mort cellulaire

37
Q

Nombre élevé de composés + nombre élevé de structures et processus biologiques =

A

Multitude d’effets toxiques potentiels et de mécanismes d’action

38
Q

Les cancers viennent des organismes étant….

A
  • multicellulaires
  • complexes
  • tissus revonouvelables chez l’adulte

donc mammifères, oiseaux, plantes

39
Q

Origine du cancer?

A

cellules souches et dé-différenciation, donc lié à la multi-cellularité

  • évolution: organismes pluricellulaires ont du spécialiser certaines cellules pour accomplir toutes les tâche
  • mécanismes permettant la différenciation des cellules à partir des gamètes
40
Q

VRAI OU FAUX: plus les cellules sont spécialisées, plus elles vont proliférer

A

FAUX, moins elles vont proliférer

41
Q

Théorie nature vs nurture

A

Nature = les mutations menant au cancer sont héritées et prédisposent les individus au développement de cancer (donc les mutations sont propres à l’individu, dans sa nature, et sont héréditaires)

Nurture = l’environnement et le stype de vie sont responsables de tous les cancers en causant des mutations

42
Q

Pourquoi la théorie nature vs nurture n’est pas correcte?
qui a raison finalement?

A
  • certains individus ont des mutations au niveau de gènes importants pour la prolifération et ne développent jamais de cancers
  • des individus exposés à des substances mutagènes ne développent pas de cancers

FINALEMENT, les 2 théories sont valables = le cancer vient à la fois de l’hérédité et de l’environnement

DONC, Le cancer est la conséquence de l’interaction entre une certain héritage génétique et des changements environnementaux propices à certaines périodes critiques

43
Q

Les phénotypes humains sont le résultat du ________________ et des ________

A

du génotype et des facteurs environnementaux menant à leur développement

44
Q

Exemples de facteurs de risques non-modifiables vs modifiables

A

Non-modifiables:
race, age, cycle menstruel, ménopause, reproduction, facteurs génétiques, antécédants familiaux

Modifiables:
Obésité, exercice, environnement, allaitement, pilule contraceptive, hormonothérapie, alcool, tabac, alimentation

45
Q

Comment plusieurs cancers pourraient être évités?

A

tabagisme, alimentation, soleil, inactivité physique etc.

46
Q

Lien entre l’environnement et les cancers humains

A

Une partie des différence entre les régions-pays peut être attribuée à des susceptibilités génétiques des populations de ces régions
* Par contre, on estime que seulement ~10% des cancers sont d’origines génétiques (n’explique pas complètement ces chiffres…)

47
Q

Lien avec cancers et migration

A

Les personnes qui migrent d’un pays ayant des taux de cancers plus élevés adoptent l’incidence de leur pays d’accueil à l’intérieur d’1 ou 2 générations (et vice-versa)

  • l’âge auquel les gens émigrent a églement une incidence sur le taux de cancer de ces personnes
48
Q

Quelles sont les 3 grandes catastrophes qui ont permis de faire le lien entre l’âge d’exposition à des substances cancérigènes et l’incidence du cancer du sein?

A
  • Les bombes atomiques au Japon en 1945
  • Les radiations de Chernobyl en 1986
  • Le relâchement accidentel de TCDD, ou dioxine à Seveso (Italie) en 1976

**Dans les 3 cas, les taux de cancer étaient plus élevés, 20 à 30 ans plus tard, chez les femmes qui étaient plus jeunes lors de l’événement

DONC, ces incidents ont démontrés les effets pro-cancérigènes, l’influence de l’âge et la durée de l’exposition

49
Q

DONC, résumé
Facteurs importants dans la cancérogenèse?

A

-Environnement et habitudes de vie
- Âge d’exposition et durée de l’exposition

50
Q

Quelles sont les 2 concepts communs à toutes les théories sur l’origine du cancer?

A

1) Comporte plusieurs stades
2) Implique plusieurs mécanisme

Concept «Initiation-Promotion-Progression»

51
Q

Qu’est-ce que l’initiation? (1ère étape)

A

Lorsqu’une cellule acquière une mutation qui altère un gène de façon irréversible, ce qui l’empêche de se différentier, elle deviendra immortelle et initiée

Si réparation de l’ADN ou apoptose ne marchent pas = mutation va faire partie de l’ADN
- Rapide (1-2 jours)
- Irréversible

52
Q

VRAI OU FAUX: la cellule initiée est une cellule cancéreuse

A

FAUX, mais elle a franchi le 1er pas pour devenir une tumeur, suite aux changements génotypiques/phénotypiques qui ont été induits dans cette cellule

Si la prolifération de la cellule initiée demeure inhibée par les cellules environnantes, il n’y aura pas de formation de tumeurs.
Par contre, si quelque chose inhibe l’effet de suppression des cellules environnantes, cette cellule initiée va proliférer en une masse de cellules initiées.

53
Q

Qu’est-ce que la promotion? (2e étape)

A

Expansion clonale sélective de cellules initiées vers le stade de foyers de cellules altérées
- Les promoteurs de tumeurs modulent l’expression de gènes impliqués dans l’homéostasie

54
Q

VRAI OU FAUX: rendus à la phase de promotion, les cellules deviennent des cancers

A

FAUX, ce ne sont toujours pas des cancers
- ce sont des cellules qui ont des mutations et qui donnent naissance à d’autres cellules mutantes

55
Q

Donnez 4 caractéristiques liées à la phase de promotion
?

A

1) Elle est réversible: si on arête l’exposition au promoteur, souvent une baisse du nombre et de la grosseur des foci est observée

2) L’exposition au promoteur doit se faire de façon continue: 1 seule exposition induit rarement une réponse

3) Une dose minimale de promoteur (varie selon le
promoteur) est nécessaire pour qu’il y ait un effet

4) Différents promoteurs sélectionneront différentes cellules initiées

56
Q

Qu’est-ce que la progression? (3e phase)

A

Processus de transformation, menant au stade de néoplasme, pendant lequel les cellules acquièrent une croissance totalement autonome
- Cancer
- Irréversible

57
Q

Que se passe-t-il lors de la progression du cancer?

A

Lors de la progression du cancer, un dysfonctionnement des systèmes de surveillance et de réparation du génome (non fonctionnel ou débordé) mène à l’accumulation de lésions dans l’ADN
- implique l’avénement d’autres changements génétiques qui mènent à l’acquisition de nouvelles propriétés

58
Q

Quels sont les 2 processus requis pour induire la cancérogenèse?

A
  • une mutation
  • une prolifération sélectionnant les cellules mutées
59
Q

Cancérigènes mutagéniques vs épigénétiques

A

Mutagéniques =
- causent directement des mutations à l’ADN
- altèrent l’information génétique des cellules cibles
- Généralement des initiateurs de tumeurs

Épigénétiques=
- contribuent au développement de conditions favorables au développement de tumeurs
- altèrent l’expression de gènes impliqués dans la prolifération cellulaire, l’organisation cellulaire, les interactions cellulaires, la réparation de l’ADN et l’apoptose
- Généralement des promoteurs de tumeurs

60
Q

1) Les cancérigènes mutagéniques sont généralement des ____________________
2) Les cancérigènes épigénétiques sont ____________________________________________________

A

1) Des initiateurs de tumeurs
2) Des promoteurs de tumeurs

61
Q

Que peuvent impliquer les mutations des cancérigènes mutagéniques?

A
  • Un gène unique (mutation ponctuelle, “gene-locus” mutation (paire de bases), substitutions, petites délétions ou additions): somatiques transmissible à la
    descendance de la cellule mutée, germinales transmissible à la descendance de l ’individu
  • Un ensemble de gènes (mutation chromosomique)
  • Un ou plusieurs chormosomes entiers (mutation génomique): modifications structurelles (effet clastogène; cassure dans les chromosomes ou réarrangement) ou numériques (effet aneugène; perte ou gain d’un chromosome)
62
Q

Exemples de dommages à l’ADN dans les cancérigènes mutagéniques?

A
  • Cassures (simple ou double brin)
  • « Crosslink » (protéine-ADN, dans les protéines, entre les 2 brins)
  • Liaison à l’ADN (adduits)
  • Changement d’une ou de des bases
  • Détachement de une ou de des bases
  • Intercalation
63
Q

Décrire les cancérigènes épigéniques

A
  • Épi (autour) génétique = autour du génome
  • changent l’expression des gènes impliqués dans la croissance cellulaire, l’apoptose, la réparation de l’ADN
  • Méthylation de l’ADN: évènement précoce dans la progression tumorale:
  • amène une instabilité génomique
  • hypo ou hyperméthylation change l’expression des gènes
64
Q

VRAI OU FAUX: Certains promoteurs, tout comme certains initiateurs, sont plus spécifiques à certains tissus

A

VRAI

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