Cours 7: maladies neurologiques Flashcards
Le fonctionnement du système nerveux se base sur deux principes physiologiques, lesquels?
- La génération d’un PA avec sa conduction le long de l’axone
- La transmission synaptique de ces impulsions entre les neurones et/ou les cellules musculaires.
Décrit comme se fait la transmission synaptique.
(1) Le PA dépolarise la membrane pré-synaptique ce qui cause l’ouverture des canaux Ca voltage dépendants.
(2) L’entrée de calcium cause la fusion des vésicules synaptiques (entrepose les neurotransmetteurs) avec la membrane => libération pré-synaptique des neurotransmetteurs.
(3) Le neurotransmetteur se lie aux récepteurs sur la membrane post-synaptique pour:
A- ouvrir les canaux ioniques voltages dépendants permettant l’entrée d’ions qui dépolarise la membrane et initie le potentiel d’action dans le neurone post-synaptique.
B- stimuler le récepteur protéine G qui active une enzyme effectrice modulant la transcription de gènes => changement dans la synthèse de canaux ioniques ou des enzymes modulantes.
(4) Les neurotransmetteurs sont recapturés par la membrane pré-synaptique et/ou métabolisés.
Quel neurotransmetteur est impliqué dans la maladie d’Alzheimer et quels tx pharmacologique on utilise?
Les quantités d’acétylcholine sont réduits dans les cas d’Alzheimer => on utilise des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, soit l’enzyme désacétylante (ramène l’Acétycholine en choline).
Quel neurotransmetteur est impliqué dans l’épilepsie et quel tx pharmacologique on utilise?
Dans les cas d’épilepsie, il manque de GABA (acide gamma-aminobutyrique), donc il manque d’inhibition électrique se qui cause des décharges excessives et non contrôlé.
On utilise des anticonvulsants (Phénytoïne, Carbamazépine) qui augmente les effets du GABA.
Décrit les différents types de crise épileptique.
La crise majeure: cause une perte de conscience, avec une histoire d’amnésie.
Les crises mineures: cause une brève altération (suspension ou atténuation) de conscience.
Quelles sont les différentes classifications possible d’épilepsie?
La classification selon:
- le type de convulsion
- l’électrophysiologie
- le site anatomique (focal ou généralisé)
- la cause pathologique: primaire (idiopathique, génétique) ou secondaire (maladie métabolique, blessures, drogues, infection, alcool, maladies inflammatoires, etc)
Décrit en quoi consiste l’épilepsie au niveau physiopathologique.
Le cortex cérébral épileptique subit des décharges électriques ANORMALES et RÉPÉTITIVES au niveau de large groupe de neurones.
Un cortex normal à des décharges électriques synchrone parmi les neurones avoisinants seulement car ils sont limités par les circuits inhibiteurs (GABA).
Quel est la fréquence de l’épilepsie?
1-2% de la population
75% des épilepsies débutent avant 18 ans.
50% sont bénignes.
70% répondent aux tx
30% sont réfractaires et 10% on des effets secondaires.
Quels sont les problèmes de santé associés à l’épilepsie? (5)
- Maladie psychiatrique
- Diminution de la fertilité
- Trouble d’apprentissage
- Suicide accru
- Mortalité accrue
Quelles sont les deux définitions (stricte vs moins stricte) d’un cas d’épilepsie pharmaco-résistant?
Définition stricte:
Quand il y a incapacité d’avoir un CONTRÔLE COMPLET des CONVULSIONS malgré l’administration d’AU MOINS 3 antiépileptiques appropriés à des doses thérapeutiques standards.
Définition moins stricte: au niveau de l’usage
Quand il y a apparition de plus de 3 CRISES malgré l’administration d’AU MOINS 3 antiépileptiques appropriés à des doses thérapeutiques standards.
Quel est l’impact des polymorphismes génétiques de MDR1 (ABCB1)(P-gp) sur la réponse aux traitements pharmacologiques contre l’épilepsie?
La P-gp est exprimé au niveau de la barrière hématoencéphalique sur les cellules épithéliales. Son rôle est de limité le passage de molécule dans le cerveau. Donc le génotype 3435TT associé à une diminution de la transcription de P-gp permet d’augmenter le passage des anticonvulsants dans le cerveau (augmente [] LCR et augmente le ratio [LCR]/[plasma]) et permet une meilleure réponse aux tx.
Au contraire, le génotype WT 3435CC est associé à une P-gp active qui diminue l’entrée de la drogue dans le cerveau ce qui diminue la [LCR] et diminue le ratio [LCR]/[plasma]. Les individus avec ce génotype sont plus à risque d’être résistant aux tx pharmacologique contre l’épilepsie. Le Nbe de crises est élevé.
Décrit l’utilisation du Phénytoïne et son mécanisme d’action pour le traitement de l’épilepsie.
La Phénytoïne est utilisé en tx de première intention.
Il agit au des canaux sodiques en changeant leur perméabilité ce qui LIMITE la GÉNÉRATION de PA et donc améliore la réponse à GABA.
Par contre, la Phénytoïne a un index thérapeutique étroit donc le contrôle de l’épilepsie est plus difficile, une sous-efficacité ou les réactions défavorables nécessitent un changement de dose.
Décrit la pharmacocinétique du Phénytoïne
Il est métabolisé par CYP2C9 et CYP2C19.
Majoritairement par CYP2C9, jusqu’à 90% de l’INACTIVATION de la phénytoïne.
Décrit le modèle de régression univarié et le multivarié pour prédire la dose de phénytoïne.
Univarié:
- Le génotype permet de prédire le taux de phénytoïne ([plasma])
- Le génotype permet de prédire la Vmax d’élimination
Multivarié: prédire la dose en fonction
- génotype ([plasma] et Vmax élim)
- âge
- sexe
- dose normalisée pour le poids.
Quel était les guidelines de CPIC en novembre 2014 pour le dosage de la phénytoïne? Qu’est-ce qu’il prenait en compte?
Il prenait en compte uniquement le génotype de CYP2C9 et ce, sans différencier les allèles *2 (diminution de fonction) et *3 (perte de fonction).
M. Normale (11)
M. Intermédiaire (Hétérozygote): Réduire la dose de 25%
M. Lent (Homozygote): Réduire la dose de 50%.
Quels sont les nouveaux guidelines de CPIC en 2020 pour le dosage de la phénytoïne? Qu’est-ce qu’ils prennent en compte?
Ils prennent en compte CYP2C9 uniquement (pas CYP2C19), MAIS différencie l’allèle à réduction de fonction (2) de l’allèle avec perte de fonction (3).
Maintenant:
Métaboliseur Normale ET Intermédiaire à score d’activité 1.5 => Dose STD
Métaboliseur intermédiaire à score d’activité 1.0 => réduire la dose de 25%
Métaboliseur pauvre (score 0.5 et 0.0) => réduire la dose de 50%.
Quel polymorphisme modifie le type de canaux sodiques voltages dépendants des neurones et affectent la réponse aux anticonvulsants (phénytoïne et carbamazépine)?
C’est un polymorphisme (A > G) au niveau du site d’épissage de l’exon 5 du gène SCN1A codant pour la sous-unité alpha des canaux sodiques voltages dépendants des neurones.
Le polymorphisme G favorise l’épissage de la forme foetal du canal sodique au lieu de la forme adulte, ce qui rend le canal sodique plus susceptible à l’action des anticonvulsants.
Donc le géno
GG: besoin de dose plus petite de phénytoïne et de carbamazépine.
CC: besoin de dose plus élevé de phénytoïne et de carbamazépine.
Le Carbamazépine est associé à quel type effet secondaire?
Le Carbamazépine est associé à des réactions cutanées défavorables allant de manifestations cutanées jusqu’à des cas plus sévère de syndrome d’hypersensibilité (SRH) et même du syndrome de Stevens-Johnson (SJS)
Qu’est-ce qui caractérise le SRH avec le carbamazépine?
Des réactions cutanées qui sont accompagnés par des manifestations systémiques touchant plusieurs organes (hépatite/néphrite).
Qu’est-ce que le syndrome Stevens-Johnson (SJS)?
C’est une réaction très sévère avec un taux de mortalité de 40%.
Il est caractérisé par une expression grave d’un érythème multiforme touchant la peau et les membranes muqueuses.
Il y a destruction par nécrose de la couche superficielle de la peau et l’atteintes d’organes internes.
Quel HLA a une association forte avec l’occurence du Syndrome Stevens-Johnson (SJS) lors de l’administration d’anticonvulsants comme la Phénytoïne et la Carbamazépine? Quels sont les recommandations de CPIC pour le dosage des anticonvulsants?
HLA-B*1502 uniquement exprimé dans la population asiatique (5%), particulièrement chez les chinois Han (10%) et à Singapour (11%).
HLA-A*3101 chez les caucasiens (GWAS multivarié).
Si porteur d’un seul de ces deux allèles, alors ne pas administrer de phénytoïne ou de carbamazépine.
Si non porteur, alors suivre les guidelines CPIC de 2020 pour la phénytoïne selon le génotype de CYP2C9.
Décrit la maladie de l’Alzheimer.
C’est une maladie neurodégénérative qui se caractérise par une démence et de l’amnésie.
Il y a une perte/atrophie neuronale due au dépôt de plaques séniles (plaques d’agrégation de l’amyloïde bêta - un peptide).
Il y a aussi une déficience en acétylcholine dans le cerveau.
Quelle est l’implication de la protéine ApoE dans la maladie de l’Alzheimer?
L’ApoE est une protéine responsable:
- du transport du cholestérol et des phospholipides
- elle agit comme médiateur de la liaison entre les lipoprotéines et le récepteur LDL
- elle est aussi impliqué dans la réparation et le maintien des membranes cytoplasmiques neuronales.
Si l’homéostasie lipidique est réduite, alors il y a un impact au niveau de l’intégrité synaptique.
Décrit les polymorphismes génétiques sur le gène APOE.
APOE possède 3 allèles majeures associés à 3 isoformes de l’enzyme. Les allèles sont déterminés par le changement de 2 acides aminés aux positions Arg112Cyst et Arg158Cyst.
Deux SNPs sont responsables de ces changements d’acides aminés
Arg112Cyst est causé par le SNP C3937T
Arg158Cyst est causé par le SNP C4075T
Les 3 allèles majeurs sont:
APOE2: Cystéine/Cystéine; allèle = 3937 T & 4075T
APOE3 (WT): Cystéine/Arginine; allèle 3937 T & 4075 C
APOE4: Arginine/Arginine; allèle 3937 C & 4075 C
