Cours 11: Psychiatrie Flashcards
Quels sont les facteurs pouvant influencer l’exposition médicamenteuse? (4)
1) les caractéristiques individuelles (poids, âge)
2) les interactions médicamenteuses
3) l’inflammation
4) LA PHARMACOGÉNOMIQUE
Quels sont les cytochromes les plus importants ayant des polymorphismes qui influencent l’exposition médicamenteuse?
CYP2D6
CYP2C19
CYP2C9
CYP2B6
CYP2A6
Quels sont les prérequis pour qu’un polymorphisme ayant un effet sur PK est une importance clinique?
- Haut degré de polymorphisme populationnel
- Forte affinité enzymatique du médicament
- Voie métabolique principale (min 30%)
- Index thérapeutique étroit.
Quels sont les cytochromes les plus impliqués dans le métabolisme des médicaments psychotropes? Quel est leur niveau de polymorphisme ?
CYP3A4: Faible niveau de polymorpisme
CYP2D6: haut niveau de polymorphisme
CYP2C19: haut niveau de polymorphisme
CYP1A2: moyen niveau de polymorphisme.
Haut niveau de polymorphisme = présence de métaboliseur lent et ultra-rapide.
Quels sont les facteurs qui influencent la façon dont on rapporte notre douleur/efficacité d’un médicament?
- La culture
- La subjectivité du clinicien
- L’expression
- L’échelle de mesure
- Comorbidité
etc. Donc difficile d’évaluer/mesurer l’efficacité des psychotropes, donc difficile de mesurer le PD.
Définition d’une épisode dépressif majeur?
humeur dépressive presque chaque jour pendant 2 semaines er/ou perte d’intérêt et de plaisir.
% de non réponse aux anti-dépresseurs?
50%
Quels sont les indications des tricycliques (TCA) (inhibiteurs de la recapture de sérotonine et de noradrénaline)? (4) Quels sont les effets adverses? (3)
- Dépression
- Prophylaxie de la migraine
- Douleur neuropathique
- Trouble obsessionnel compulsif
Effets adverses anticholinergiques:
- Confusion
- Vision trouble
- Difficultés cognitives
Décrit le métabolisme de l’amitriptyline (TCA) et les effets de chaques moléculesé
1) L’Amitriptyline est actif, c’est un amine tertiaire. Il a un effet marqué sur la recapture de 5-HT.
Métabolisé par CYP2C19 => Nortriptyline, un métabolite actif, amine secondaire, qui a un effet marqué sur la recapture de la noradrénaline.
2) Les deux métabolites actifs (Nortriptyline et Amitriptyline) sont métabolisés pr le CYP2D6 en métabolites moins actifs.
Le CYP2C19 va déterminer le ratio plasmatique des amines (tertiaire/secondaire)
Le CYP2D6 va avoir un plus gros impact sur la clairance du médicament que le CYP2C19.
Quelles sont les recommandations de CPIC pour l’administration de l’amitriptyline et la nortriptyline?
Si CYP2C19 rapide/ultra-rapide et/ou CYP2D6 rapide/ultrarapide => ÉVITER L’AMITRIPTYLINE
Si CYP2C19 lent et/ou CYP2D6 lent => Éviter AMITRIPTYLINE
25% de réduction de dose lorsque CYP2D6 est intermédiaire.
** Favoriser Nortriptyline si CYP2C19 rapide ou lent.
Quels sont les rôles des voies dopaminergiques dans le cerveau vs ceux des voies sérotoninergiques?
Dopaminergique
- motivation (Rewards)
- Plaisir, euphorie
- fonction motrice (fine tuning)
- compulsion
- persévérance
Sérotoninergique:
- Humeur
- Memory processing
- Sommeil
- Cognition
Décrit la variation allélique du gène SLC6A4. Quel est le rôle du gène? Quels médicaments sont affectés par ces variantes?
Gène SLC6A4 => code pour le transporteur de la sérotonine, donc influence la réponse aux ISRS.
2 types d’allèle de SLC6A4:
=> allèle court (S): Diminue l’expression du transporteur de la sérotonine
Diminution de la quantité de cible thérapeutique pour les ISRS.
**Augmentation du risque de développer une dépression AVEC LE STRESS
- en générale, lié à une augmentation des effets secondaires, même si études ne montrent pas d’association.
=> allèle long (L): Plus d’expression du transporteur, donc plus de cible thérapeutique pour les ISRS
- lié à une meilleure réponse au traitement chez patients de descendances européenne (effet modeste), même su les études ne montrent pas d’association….
Quels sont les principaux effets secondaires des ISRS?
Fatigue ET dysfonction sexuelle.
Quels sont les indications pour les antipsychotiques?
- Psychose aigue
- Schizophrénie
- Dépression et manie
- Agitation gériatrique
- Trouble du spectre de l’autisme avec agitation.
Quels sont les deux types d’antispychotiques?
Les typiques ex: halopéridol associé à plus d’effets secondaires
Les atypiques ex: risperdal et aripiprazole associé à moins d’effets secondaires et bcp plus sécuritaire.
Quels cytochromes métabolisent généralement les antipsychotiques?
CYP2C19 et CYP2D6 comme les anti-dépresseurs.
Est-ce que les variants du CYP2D6 sont prouvés comme modifiant les paramètres PK des antipsychotiques?
Oui, méta-analyse
Est-ce que les variants de CYP2D6 modifient LA RÉPONSE (PD) aux antipsychotiques?
Pour la risperidone (anti-psy atypique):
- la substance mère est métabolisé en métabolite actif (même activité que substance mère)
=> les phénotypes lent et rapide/ultrarapide de CYP2D6 sont associé à un échec de traitement (par ES ou par manque d’efficacité)
Pour l’aripiprazone (anti-psy atypiqu):
- la substance mère est métabolisé en métabolites inactifs par le CYP2D6, donc un phénotype ultra rapide de CYP2D6 est associé à un échec de tx.
- un phénotype lent de CYP2D6 est associé à une toxicité augmenté
Explique le métabolisme de la codéine et l’implication des différents métabolites.
Codéine:
**voie mineure (5-15%) mais essentielle à l’effet des opioïdes: CYP2D6 => MORPHINE => UGT => morphine-6-glucuronide **très actif aussi.
**voie majeure (80%): CYP3A4 => Norcodéine
Décrit l’affinité de la morphine pour les récepteurs mu comparativement à la codéine.
La morphine à 200 fois plus d’affinité pour le récepteur mu que la codéine.
Quels facteurs peuvent modifier la réponse aux opioïdes?
La PG des enzymes métabolisantes
Les récepteurs aux opioïdes
La distribution (déterminé par des caractéristiques personnelles).
Décrit le métabolisme du tramadol et ces métabolites. Décrit le mécanisme d’Action.
Mécanisme d’action du tramadol (2)
(1) Tramadol inhibe la recapture des neurotransmetteurs , ce qui fait l’inhibition de la transmission de la douleur (5-HT, NA)
(2) Tramadol métabolisé par CYP2D6 => metabolites ultra actif 200 fois plus d’affinité (M1) pour le récepteur mu que le tramadol
Quels sont les recommandations de CPIC pour le tramadol?
Si CYP2D6 ultrarapide/rapide => éviter tramadol car toxicité
Si CYP2D6 lent =. éviter tramadol car manque d’efficacité.
Décrit le métabolisme de l’oxycodone. Recommandations?
2 voies:
(1) métabolisé par CYP2D6 en oxymorphone = 60 fois plus d’affinité pour récepteur mu que oxycodone.
(2) métabolisé par CYP3A4 en noroxycodone.
Pas assez d’évidence pour avoir des recommandations.
On sait par contre que le PK est influencée par les polymorphismes de CYP2D6.
