Brainscape's Knowledge GenomeTM


Top Flashcards (Certified)
All Flashcards

PGM 6001 - Pharmacogénomique clinique > Cours 10: PG des maladies métaboliques > Flashcards

Cours 10: PG des maladies métaboliques Flashcards

1
Q

Qu’est-ce qui caractérise le diabète (3) et quelles sont les conséquences à long terme?

A

Caractérisé:
- La résistance élevée à l’insuline
- taux élevé de production hépatique de glucose
- Réduction de la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose

À long terme, l’hyperglycémie augmente le risque de complications vasculaires (coronopathie et néphropathie) et de mortalité.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

Quelles mesures (non-pharmacologique) sont mises en place lors d’un dx de diabète?

A
  • Le contrôle de taux glycémique réduit le risque de développement et la progression de complications.
  • L’activité physique et une alimentation équilibrée
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

Quelles mesures pharmacologiques sont mises en place lors du tx d’un diabète?

A
  • Le DT2 est une maladie progressive dans laquelle l’altération de la sécrétion d’insuline s’aggrave.
  • Par conséquent, les doses d’antidiabétique oral doivent être augmentées au fil du temps.
  • L’ajout d’un deuxième antidiabéique oral qui cible un autre processus physiopathologique est souvent indiqué.
  • Dans le cas d’échec de traitement abec les anidiabétiques oraux, l’ajout ou le passage à l’insulinothérapie sera nécessaire.
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

Quel est le mécanisme d’action des sulfonylurées? Nomme un des sulfonylurées de première génération.

A

Ce sont des antidiabétiques oraux largement utilisés

Leur principal mécanisme d’action consiste à fermer les canaux potassiques membranaires des cellules bêta, ce qui déclenche une chaîne d’évènements résultant en libération d’insuline.

Tolbutamide.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q

Quelles sont les avantages (2) de la metformine (outre le tx du diabète)?

A
  • Une légère perte de poids
  • Un faible risque d’hypoglycémie.
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q

Quels sont les rôles physiologiques de la metformine (en gros, 3 choses que le médicament fait au niveau biopatho)?

A

=> La metformine contrôle l’hyperglycémie en réduisant la production du glucose hépatique.
=> Les mécanismes moléculaires sous-jacents sont reliés à l’activation de la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) améliore la sensibilité à l’insuline.
=> L’activation de l’AMPK peut être aussi responsable de l’amélioration du métabolisme des lipides par la metformine.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q

Quel est le mécanisme d’action (précis biomoléculaire) de la metformin?

A

C’est un inhibiteur modéré du complexe 1 de la chaîne respiratoire qui altère la balance énergétique cellulaire => réduction de la disponibilité en ATP et élévation de l’AMP cellulaire

La diminution d’ATP et l’augmentation d’AMP induisent:
- une carence énergétique et une inhibition allostérique de la fructose-1,6 biphosphate => une inhibition de la production de glucose

  • l’activation de l’AMPK => une réduction de la lipotoxicité et une amélioration de la sensibilité à l’insuline.
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

Quels sont les haplotypes les plus fréquents de CYP2C9?Leur niveau d’activité? La fréquence allélique dans la population générale?

A

CYP2C9*2:
- DIMINUTION de la fonction
- 8-16% fréquence allélique

CYP2C9*3:
- PERTE de fonction
- 6-9% fréquence allélique

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q

Décrit le métabolisme du tolbutamide (quel type de med?)?

A

Sulfonyluré
métabolisé par CYP2C9 en métabolite inactif.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
10
Q

Décrit le changement dans la concentration plasmatique de tolbutamide selon le génotype de CYP2C9 chez des volontaires SAINS. Mets en ordre les génotypes selon le niveau de clairance du tolbutamide.

A

Dès qu’il y a la présence d’un allèle *3 (PERTE de fonction), il y a une augmentation de la concentration plasmatique à cause d’une diminution du métabolisme de celui ci par le CYP2C9

L’allèle 2 ne fait pas de changement significatif au niveau des concentrations plasmatiques de tolbutamide. Même homozygote (2/*2), il n’y a pas d’augmentation significative des concentrations plasmatiques.

1/1: référence - WT
1/2: presque pas de différence
2/2: encore une fois pas grosse différence
1/3:
2/3
3/3

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
11
Q

L’étude observationnelle Go-DARTS a regarder le CHANGEMENT DE DOSE des patients recevant un sulfonyluré en fonction de leur génotype pour CYP2C9. Quel énoncé est vrai:
a) Ils n’ont pas fait de différence entre les allèles *2 et *3, mais ils ont vue une diminution significative de la dose avec les génotypes homozygotes variants.
b) Ils n’ont pas fait de différence entre les allèles *2 et *3, mais ils ont vue une augmentation significative de la dose avec les génotypes homozygotes variants.
c) Ils ont différencié les variants *2 et *3 et on observé une diminution significative en présence de l’allèle *3.
d) Ils n’ont pas différencié les allèles *2 et *3 et n’ont pas observé de différence significative dans le changement de dose entre les génotypes.

A

d) Ils ont vu une diminution de la dose dans le groupe homozygote variant. Mais ce n’était pas significatif. Possiblement parce qu’ils n’ont pas fait de différence entre les deux variants (*2 et *3 - Diminution vs perte de fonction).

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
12
Q

L’étude observationnelle Go-DARTS a regardé la proportion de patient qui ont répondu au sulfonyluré en MONOTHÉRAPIE selon le génotype (le résultat analysé c’est L’ÉCHEC DE LA MONOTHÉRAPIE). Décrit les résultats.

A

Les résultats indiquent que le fait d’avoir 2 copies de l’allèle variant (*2 ou *3) réduit le risque d’avoir un
échec de la monothérapie. donc répond mieux au traitement (parce que moins de clairance donc plus grande concentration sanguine).

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
13
Q

Résumé de l’effet des polymorphismes du CYP2C9 sur le tx de sulfonyluré. (Qu’est-ce que ça fait au niveau de la [plasmatique] et de la clairance chez les individus en santé vs qu’est-ce que ça fait sur la réponse du traitement chez des patients?)

A

chez les individus en santé, les allèles CYP2C9 *2 et *3 (non différencié) augmente la [plasmatique] et diminue la clairance des sulfonylurés.

Chez les patients, Il y a moins d’échec de la monothérapie chez les porteurs de l’allèle variants (homozygote).

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
14
Q

Deux SNPs qui contribuent au risque de diabète (gène lié à la maladie) de type 2 ont été identifiés dans le gène pour un facteur de transcription, le TCF7L2. Quelles cellules expriment ce gène? Quel est son rôle dans le risque de diabète?

A

Le TCF7L2 est exprimé dans les cellules bêta pancréatiques matures et en développement et il est impliqué dans l’homéostasie du glucose.

Les personnes ayant des allèles variants ont une sécrétion d’insuline diminuée.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
15
Q

Est-ce que les variants du gène TCF7L2 peuvent modifier la réponse au traitement par sulfonyluré? Pourquoi?

A

Oui, parce que les cellules pancréatiques qui sécrètent l’insuline sont la cible thérapeutique. Donc si le variant engendre une diminution de ces cellules (ou de leurs activités), alors les sulfonylurés ont moins de chance d’atteindre leurs cibles thérapeutiques.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
16
Q

Quels sont les utilisations de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) (3)? Comment on interprète la mesure?

A
  • Déterminer la glycémie
  • Surveiller l’équilibre glycémique des patients diabétiques
  • Évaluer et adapter leurs traitements antidiabétiques

Sa valeur augmente lors des périodes d’hyperglycémie et diminue lorsque la glycémie a été correctement équilibrée.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
17
Q

Quelle est la cible thérapeutique concernant la réduction de la valeur d’HbA1c?

A

Avoir une réduction de traitement à moins de 7% de l’hémoglobine totale dans les 18 premiers mois.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
18
Q

Quelles mesures sont utilisés dans les études sur le diabète pour déterminer les résultats du traitement?

A
  • L’atteinte de la cible thérapeutique (réduction de l’HbA1c à 7% de l’Hb totale dans les 18 premiers mois)
  • Le taux de l’HbA1c
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
19
Q

Quel est le changement de nucléotides observé dans les SNPs du gène TCF7L2?

A

G > T
et
C > T

Donc les variants qui sont associés à une diminution de fonction est T pour les deux positions.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
20
Q

Quels sont les effets de la présence de variants aux SNPs du gène TCF7L2 sur la réponse aux Sulfonylurés et la prévalence de diabète?

A

Pour chaque position, le génotype TT est associé à une hausse de diabète dans la population et à une diminution de la réponse aux Sulfonylurés

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
21
Q

Quel est le principal médiateur de prise de la metformine par les cellules hépatiques?

A

OCT1

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
22
Q

Quel transporteur est principalement exprimé dans les cellules rénales?

A

OCT2

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
23
Q

Au niveau du rein, où s’effectue l’absorption de la metformine?

A

Dans les cellules de tubule proximal.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
24
Q

Quels sont les transporteurs d’efflux de la metformine? Dans quel organe sont-ils exprimés?

A

Les MATEs (multidrug and toxin extrusion antiporters)

MATE1 (gène SLC471) exprimé dans:
- le foie (efflux dans les canalicules biliaires)
- les reins (membrane apicale)
- le muscle squelettique

MATE2 (gène SLC4742) exprimé dans:
- principalement dans ls cellules de tubule proximal à la membrane apicale.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
25
Quel transporteur permet l'absorption intestinal de la metformine?
OCT3 majoritairement à la membrane apicale
26
Quels transporteurs permettent l'absorption de la metformine au niveau du foie et du rein?
Foie: - OCT1 majoritairement Reins: - OCT2 majoritairement membrane basolatérale - MATE1 et MATE2 à la membrane apicale
27
Quels sont les polymorphismes les plus fréquents de OCT1?
R61C G401S G465R et 420 del
28
Décrit le changement au niveau de la concentration plasmatique de metformine en présence de variant de OCT1.
Les variants de OCT1 engendrent une augmentation de la concentration plasmatique de metformin
29
Décrit l'aire sous la courbe et la clairance de la metformine selon le génotype variant vs référence du transporteur OCT1.
En présence de variant de OCT1: - Diminution de l'absorption hépatique => augmentation de la concentration plasmatique de metformin = augmentation de la biodisponibilité - Diminution de l'absorption rénale (OCT1 normalement à la membrane basolatérale des cellules rénales) => diminution de la clairance de metformin
30
31
Est-ce que les polymorphismes 420del et R61C de OCT1 sont liés à une différence au niveau de la réponse aux Sulfonylurés?
NON, on a vu que ces polymorphismes modifient les concentrations plasmatique de metformine, mais au niveau des effets cliniques en réponse aux sulfonylurés, il n'y a aucune différence significative selon les génotypes. Pour les deux mutations, le génotype de modifie pas singificativement la réduction d'hémoglobine glyquée, ni l'atteinte de la cible thérapeutique ni le taux d'échec de la monothérapie.
32
Quel est le polymorphisme le plus fréquent de OCT2? Quel est son effet au niveau de la pharmacocinétique de la metformine?
808 G > T Variant T associé à une diminution de la clairance de la metformine => augmentation des concentration plasmatique. Méta-analyse indique que: - pas de différence significative de la clairance de metformine entre hétéro et homo WT - différence significative de la clairance de metformine entre homo variant et homo WT.
33
Résumé de l'effet du polymorphisme G808T sur la pharmacocinétique de la metformine.
Allèle variant de OCT2 diminue l'absorption rénale => diminue la clairance => augmente la concentration plasmatique.
34
Une méta-analyse a évalué l'effet des polymorphismes les plus fréquents de OCT2 sur la réduction de l'HbA1c (donc sur l'effet clinique - PD). Est-ce que le variant 808T est associé à une meilleure réponse au traitement (metformine) - mesuré par la réduction d'HbA1c?
Non, les résultats sont non-significatifs.
35
Quels gènes d'intérêts (2) pour la réponse à la metformine ont été identifié par GWAS ?
ATM sur le chromosome 11. GLUT2
36
Décrit le rôle du gène ATM, comment il a été identifié, etc. (plusieurs éléments de réponse)
Plusieurs SNPs sur le chromosome 11 sont ressortis suite à l'analyse d'association d'un GWAS. Le gène ATM (ataxie télangiectasie muté) est considéré comme un gène candidat parce qu'il est déjà connu comme causant l'ataxie télangiectasie (AT), une maladie neurodégénérative caractérisée par la perte de coordination musculaire, l'ataxie progressive, l'immunodéficience et une prédisposition au cancer. Les patients avec AT (la maladie) ont été rapportés d'avoir une résistance marquée à l'insuline et un RISQUE ACCRU DE DIABÈTE. Le gène ATM code pour une protéine kinase (probablement AMPK).
37
Décrit la cascade de signalisation (brève) du gène ATM (ce qui l'active, ce qu'il cause, effets, etc).
Le gène ATM est activé par les cassures doubles-brins de l'ADN et provoque l'Arrêt du cycle cellulaire et facilite la réparation de l'ADN. L'activation ou l'inhibition de l'ATM changerait potentiellement l'activation de l'AMPK (d'où le potentiel effet sur la metformine).
38
Quel type d'étude est réalisée pour déterminer si les variants du gène ATM ont un effet sur les mécanismes moléculaires de la metformine, soit l'activation de l'AMPK?
Une étude fonctionnelle qui observe l'effet de l'ajout d'un inhibiteur sélectif pour ATM sur le taux d'activation de l'AMPK par la metformine dans des cellules hépatiques.
39
Est-ce que l'inhibition du gène ATM modifie l'activation de l'AMPK par la metformin?
Oui, l'étude fonctionnelle montre que sans ATM, la metformine à moins d'effet sur l'activation de l'AMPK.
40
Résumé des étapes réalisés pour identifier que le gène ATM est impliqué dans la réponse à la metformine.
GWAS => Top ranking SNPs => Gène candidat ressorti ATM => étude fonctionnelle (confirmation)
41
Où est exprimé GLUT2? Variant pertient?
GLUT2 exprimé dans: - Les reins - Le foie - Les cellules des îlots pancréatiques - L'intestin Changement de nucléotide T > C (on ne sait pas en quelle position).
42
Comment le variant C de GLUT2 modifie la réponse à la metformine? Quel type d'étude à permis de le déterminer?
Méta-analyse indique que chaque copie d'allèle C de GLUT2 augmente significativement le taux de réduction de HbA1c en réponse à la metformine. (la metformine à un plus grand impact chez quelqu'un GLUT CC.
43
Vrai ou faux, la réduction du taux de réduction de HbA1c par la metformine est plus importante chez des personnes en surplus poids que chez quelqu'un en poids santé?
Vrai. Potentialise plus l'effet de la metformine en condition de surplus de poids.
44
Explique comment le variant de GLUT2 peut potentialiser la réponse à la metformine.
Le variant réduit l'activité du transporteur GLUT2 dans les cellules du patient ce qui modifie l'homéostasie du glucose AVANT le début du traitement et augmente le taux de glucose chez l'individu CC. Donc l'influence de ce variant est déjà présent sur l'homéostasie du glucose avant que la metformine soit impliqué. Ce défaut d'homéostasie du glucose AVANT le traitement pourrait être amélioré par le traitement de metformine. Donc GLUT2 C/C à un effet sur la maladie (glycémie plus élevé que T/T) et sur la réponse au traitement metformine (augmente la réduction de HbA1c).
45
Les statines sont utilisés comme prévention primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires?
Les deux.
46
Quel est le mécanisme d'action des statines?
Il inhibe l'enzyme HMG-CoA Réductase nécessaire pour la synthèse de cholestérol dans les hépatocytes.
47
Quels sont les transporteurs et les enzymes importants pour les statines?
Absorption héaptique: SLCO1B1 influx: transporteur des métabolites actifs et inactifs. Métabolisme: CYP2C9 Élimination dans la bile: ABCG2 transporteur efflux Élimination rénale: membrane apicale => ABCG2
48
Une méta-analyse à pour but d'évaluer les risques génétiques cardiovasculaires, les évènements coronariens et les bénéfices cliniques des statines. Comment font-ils? Comment ont-ils déterminé les valeurs de risque génétique cardiovasculaire?
Risques génétiques cardiovasculaire: l'analyse d'un score de risque génétique (significativement associés aux maladies coronariennes dans les analyses précédentes) avec une maladie coronarienne incidente ou récurrente. Le score de risque génétique a été calculé sur la base de 27 SNPs qui étaient significativement associés aux maladies coronariennes dans les analyses précédentes GWAS. Évaluer la réduction du risque relatif et absolu des maladies coronariennes avec un traitement par statine stratifiés par le risque génétique (méta-analyse).
49
Est-ce que les scores de risques génétiques (selon 27 SNPs identifiés en GWAS) sont réellement associé avec le risque de maladies coronariennes?
Oui, une analyse d'association du score de risque génétique cardiovasculaire indique bel et bien une association.
50
Est-ce que les bénéfices des statines varient selon le risques génétiques?
Oui, les statines sont associés à une certaine protection contre les maladies cardiovasculaires pour les groupes ayant un score de risque génétique de maladie cardiovasculaire intermédiaire et modéré. L'effet protecteur des statines n'est pas statistiquement significatif pour le groupe avec un score de risque génétique faible. ** Demander aux filles pour une note que je comprend pas (statine vs placebo ou petite vs haute dose).
51
Quels sont les effets secondaires possibles des statines? (décrit)
- Myalgies (douleurs musculaires): 1 à 5% des patients - Myopathies: Douleur + évidence d'atteinte musculaire (concentrations créatinine kinase (CK) > 3 fois supérieure à la normale) - Rhabdomyolyse: atteinte musculaire sévère (CK > 50 fois la normale) accompagnée d'atteinte rénale
52
Nommes 6 facteurs qui augmente le risque de développer des effets secondaires lors de la prise de statines.
1) Dose+++ 2) Femme 3) Âge 4) IMC 5) Interactions médicamenteuses+++ 6) Hypothyroïdie
53
Comment a été identifier le transporteur SLCO1B1 comme gène pouvant être impliqué dans la variabilité de la réponse aux statines?
Une étude rétrospective cas-témoins sur la myopathie induite par la simvastatine. Au cours de l'essai 98 sujets du groupe à forte dose ont développé une myopathie (CK > 3 fois la limite supérieure de la normale). Ils ont fait l'analyse du génome entier de 85 de ces personnes et on fait un GWAS affecte ça ***** C'est une très petit échantillon pour un GWAS****.
54
Quel est le rôle du SLCO1B1 (OATP1B1)?
Faciliter le transport hépatique des statines et de nombreux composés endogènes (ex: bilirubine).
55
Que peut causer la modification de la fonction du transporteurs SLCO1B1 lors de la prise de statine? Quel médicament est reconnu pour inhiber le SLCO1B1?
Les modifications de la fonction de ce transporteur (polymorphismes, interactions médicamenteuses) peuvent être associés avec des lésions musculaires liées aux statines ou augmenter considérablement la gravité des lésions musculaires liées aux statines. La cyclosporine est un inhibiteur de SLCO1B1, ce qui augmente la biodisponibilité (AUC) de la simvastatine.
56
Vrai ou faux. Le SLCO1B1 a une meilleure affinité pour l'atorvastatine, ensuite la simvastatine et finalement les autres statines (atorvastatine > simvastatine > autres statines).
Faux, c'est la simvastatine qui a la meilleure affinité pour le SLCO1B1, ensuite l'atorvastatine, puis finalement les autres statines. Simvastatine > atorvastatine > autres statines
57
À la suite du GWAS pour identifier le gène SLCO1B1, comment ont-ils déterminé les polymorphismes fonctionnels? Quel mutation est la plus important? È quoi est associé l'allèle variant? (chiffre hétéro vs homo variant)
Ils ont déterminé les SNP fonctionnels par l'approche TagSNP selon les déséquilibres de liaison. Mutation importante 521 T > C L'allèle C est associé à une augmentation du risque de myopathie induit par simvastatine par rapport aux TT. Hétérozygote : Odds Ratio (RR) de 4.5 vs homo C/C à un RR de 16.9 par rapport au TT. *** Au final, cette méta-analyse montrait que c'était pas significatif (parce que odds ratio trop grand). Mais étude reproduit.
58
L'association entre 521 T>C et la toxicité musculaire induite par les statines à été reproduite dans des essais indépendants et dans une cohorte longitudinale en prenant compte des haplotypes (au lieu de comparer uniquement le génotype de la mutation 521). Quels sont les haplotypes qui possèdent le variant C pour la position 521? Quels sont les recommandations du CPIC pour l'administration de statines?
Les haplotypes *5, *15 et *17 possède tous le variant 521 C (*5 possèdent uniquement ce variant). Ces allèles sont associés à une activité diminué du transporteur SLCO1B1 important pour l'absorption hépatique. L'analyse a montré qu'on a pas besoin de différencier les différents haplotypes. Juste le fait qu'il porte le variant 521 C est pertinent. Recommandations CPIC (avec un niveau de recommandation fort): Hétérozygote 521 C/T : - diminuer la posologie à l'instauration du traitment OU choisir une autre statine (pravastatine ou rosuvastatine) - + surveillance biologique des CK Homozygote 521 C/C: - Autres médicaments
59
Vrai ou faux. Les variantes génétiques *5, *15 et *17 de SLCO1B1 diminuent l'absorption hépatique de SLCO1B1 d'une statine, MAIS ne réduit pas sont EFFET sur la réduction du cholestérol.
Faux. Le variant 521 C de SLCO1B1 va réduite l'absorption hépatique des statines, mais aussi réduire leur effet sur la réduction du cholestérol parce que la cible des statines est en intra-hépatique (enzyme HMG-CoA Réductase).
60
Comment le variant 521 T >C modifie: 1) L'absorption hépatique 2) La concentration plasmatique 3) la toxicité 4) L'efficacité
1) diminution de l'absorption hépatique 2) augmentation de la concentration plasmatique 3) augmentation de la toxicité (myopathie) 4) diminution de l'efficacité
61
En 2022, les recommandations de CPIC pour la prescription des statines à changé, ils ont rajoutés des gène à prendre en compte, lesquels? Explique.
Selon les guidelines de CPIC, il faut prendre en compte le géno de: - ABCG2 (BCRP - transporteur d'efflux): 421 C > A. A diminue la fonction de ABCG2 = diminue l'élimination biliaire ET rénale. - CYP2C9 (en différenciant les allèles PERTE (*3) vs DIMINUTION de fonction (*2))
62
Décrit les recommandations de CPIC concernant l'ABCG2 pour la prescription de statines.
Les recommandations concernent spécifiquement la Rosuvastatine. Le risque de myopathie est inconnu, mais l'exposition à la rosuvastatine était plus élevée chez les personnes avec le génotype AA 421 que chez les prsonnes ayant le génotype 421CC. Donc, cette recommandation est basée principalemetn sur DES DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES. Si activité pauvre de ABCG2 (AA), alors donner une dose initiale de rosuvastatine
63
Décrit les recommandations de CPIC pour la prescription de statine selon le géno de CYP2C9.
Les variations génétiques du CYP2C9 sont associées à une exposition augmentée de la fluvastatine. Les métaboliseurs intermédiaires (*1/*2 et *1/*3 et *2/*2) doivent éviter les doses de fluvastatine > 40 mg. Les métaboliseurs pauvres (*2/*3, *3/*3) doivent éviter les doses > 20 mg. S'ils ont besoin de dose supérieure pour atteindre d'efficacité souhaité, alors changer de statines.
64
Donc résumé recommandation CPIC pour statine en prenant compte de SLCO1B1, ABCG2 et CYP2C9.
ABCG2 uniquement pour rosuvastatine: si métaboliseur pauvre (421 AA), alors dose < 20 mg. CYP2C9 uniquement pour fluvastatine: si métaboliseur intermédiaire, alors dose < 40 mg si métaboliseur pauvre, alors dose < 20 mg SLCO1B1: donne des recommandations pour toutes les statines, plus important pour nous c'est simvastatine. Métaboliseur intermédiaire (521 C/T): dose initiale basse (< 40 mg) et surveillance biologique des CK Métaboliseur pauvre: éviter simvastatine.
65
Décrit l'hypercholestérolémie familiale.
- Maladie génétique à transmission autosomique dominante - Caractérisée par une augmentation importante du LDL-C - Au moins trois maladies génétiques distinctes selon gènes impliqués
66
Quels sont les 3 types de maladies d'hypercholestérolémie familiale? Décrit.
3 gènes = 3 maladies: LDLR : - la maladie la plus fréquente (95% des cas) - Mutations résultent en une atteinte de la capacité du récepteur de lier le LDL, d'internaliser le LDL, ou l'absence du récepteur. APOB - 3 % des cas - Forme qui semble la MOINS SÉVÈRE - Limite la capacité du LDL à se lier à son récepteur PCSK9 : - 1% des cas - Impliqué dans la dégradation intracellulaire du LDL/LDL-R
67
Décrit le mécanisme qui régit l'internalisation des LDL circulants en parlant du LDLR, de l'ApoB-100 et de PCSK9.
Le récepteur aux LDLs est une glycoprotéine exprimée à la surface des hépatocytes. Les LDL-R lient l'ApoB-100 qui est située à la surface de la particule de LDL. La protéine PCSK9 se lient au complexe LDL-LDL-R lors de l'internalisation ce qui permet de marquer ce complexe pour la dégradation lysosomale.
68
Est-ce que le nombre de mutations portées change la sévérité de l'hypercholestérolémie familiale?
Oui.
69
Quels sont les conséquences cliniques de l'hypercholestérolémie familiale?
- Dépôts de cholestérol dans les tissus (xanthome tendineux, xanthelasmas) et athérosclérose prématurée.
70
Quels sont les 3 types de traitement pour l'hypercholestérolémie familiale?
- Lomitapide (agent oral): indication seulement pour hypercholestérolémie familiale HOMOZYGOTE. - Mipomersen (administration s.c.): oligonucléotide anti-sens inhibiteur de la synthèse de l'ApoB. - Évolocumab (Repatha) (mAbs): Ac dirigé contre la PCSK9
71
L'étude TPP cherchait à voir si les test pharmacogénomique pouvaient être réalistiquement utilisé en clinique (est-ce que les médecins vont utiliser l'information ou non). Quels sont les deux types de tests PGs et les deux types d'implémentation pharmacogénétique? Quel est le pourcentage de changements thérapeutiques qui ont eu lieu à la suite d'un résultat actionnable (une mutation d'intérêt avec guidelines pour changement de dose ou de médicament)? Quels sont les justifications reçus par les médecins lorsqu'il n'y avait aucun changement thérapeutique malgré un résultat génotypique actionnable?
Type de test: - réactif (fait le génotypage des enzymes impliqués dans la métabolisation du médicament prescrit) - préemptif (fait le génotypage de tout le monde et de tout les pharmacogènes, peut importe le meds prescrit) Type de implémentation pharmacogénétique: - Actif : alerte lorsque les résultats sortent et/ou message spécifique envoyé - Passif: aucune alerte ou message spécifique envoyé: le résultat du test était disponible sur demande. Il y a eu 48% de changements thérapeutiques en réponse à un résultat actionnable. justification déclaré si non changement: - contre-indication à la thérapie alternative - augmentation du coût de la thérapie alternative - préférence du patient - continuation du traitement géré par un autre médecin.
72
au niveau de l'efficacité clinique, est-ce que les tests pharmacogénomiques aident?
Oui, observation sur une étude randomisé contrôlé que l'utilisation du génotypage pour diriger la prescription de médicament permet de réduire significativement les effets indésirables au cours de la période de suivi de 12 semaines.

PGM 6001 - Pharmacogénomique clinique (10 decks)

Brainscape helps you reach your goals faster, through stronger study habits.
© 2025 Bold Learning Solutions. Terms and Conditions