Cours 2: leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) et de l'hémostase Flashcards

Question

Comment a été fait la découverte du gène DHFR comme cible du MTX?

Answer 1

Une étude pharmacogénétique avec identification des marqueurs pharmacogénomiques dans un gène candidat en utilisant l'approche cartographie (TagSNP).

Answer 2

Avec 3 TagSNP (1610 T > C; 317 G > A; 680 C >A) au niveau du promoteur mineur, 5 haplotypes sont identifiés (*1 à *5). *1 est associé à une expression de DHFR élevé, donc une diminution de l'efficacité du MTX. Le promoteur majeur, un ARN non-codant, possède aussi des polymorphisme de RÉPÉTITION (indel de 9 pb) qui peuvent influencer la transcription de l'enzyme. polymorphisme supplémentaire de l'haplotype *1, on a maintenant 5 sous-types d'allèle *1 identifié par 3 TagSNP. Le *1b est le plus important. Ils augmentent encore plus l'expression de DHFR et à une influence importante sur le taux de survie de la leucémie sans évènement.

Answer 3

- Il y a identification marqueurs pharmacogénomiques par l'approche cartographie. - Il y a association entre les polymorphismes/haplotypes dans la région promotrice (majeur et mineur) et la réduction de la survie sans évènement chez les patients LLA. - L'haplotype DHFR*1b influence le taux de transcription qui pourrait expliquer l'association avec le résultat clinique (soit la diminution du taux de survie sans évènement) - Il existe une interaction avec d'autre variant pharmacogénomique (3R3R dans le gène TS).

Answer 4

l’investigation d’un très grand nombre de gènes simultanément ainsi qu’un meilleur aperçu de l’interaction parmi des milliers de gènes. En comparant l'expression de gènes sous deux conditions, on peut identifier des gènes avec une expression différentielle. Par exemple, le gène X est beaucoup plus exprimé dans la cellule tumorale que dans la cellule normale, donc le gène X pourrait potentiellement servir comme un marqueur de maladie.

Answer 5

- Information temporelle: on peut voir comment le niveau d'expression se modifie en fonction du temps. Par exemple, avec la progression de la maladie, l'expression du gène X diminuait, donc il peut servir comme un marqueur pronostique. - Information d'interaction des gènes: on peut déduire leur patron d'expression (similaire ou différente). Les gènes avec des patrons d'expression similaires pourraient être fonctionnellement reliés (ex appartenant à la même voie). - Information d'association de gènes avec des issues cliniques: les différences d'expression génique en comparant les patients présentant un bon et un mauvais pronostic. Ces gènes sont de bons candidats pour l'étude pharmacogénétique. -4- Évaluer la sensibilité aux médicaments selon les différentes expressions géniques observés entre les patients.

Answer 6

Maladie rare ou semi-rare.

Answer 7

Les corticostéroïdes (glucocorticoïdes synthétiques (GCs)) interagissent avec le récepteur aux glucocorticoïdes (GR). Le complexe GC-GR est transloqué au noyau où il régule l’expression de plusieurs gènes permettant efficacement l’arrêt du cycle cellulaire en phase G1 et l’apoptose des cellules lymphoïdes. exemple: Prednisone Dexaméthasone

Answer 8

- Mutation dans le récepteur au glucocorticoïde (GR) - Dysfonction des protéines associées au GR - Signalisation défectueuse des gènes cibles des GCs

Answer 9

Une étude pangénomique (criblage génomique) de patients pédiatriques avec leucémie LLA à permis d'identifier 33 gènes dont le profil d'expression est différent dans les cellules leucémiques sensibles que dans les cellules leucémiques résistantes à la prednisone. Le gène SMARCB1 est significativement plus exprimé dans les cellules leucémiques sensibles à la prednisone que dans les cellules leucémiques résistantes. Le gène SMARCB1 est impliqué dans un complexe de remodelage de la chromatine important pour l'accessibilité de l'ADN aux facteurs de transcriptions. Son expression est régulée par des protéines impliqués dans l'apoptose.

Answer 10

HapMap est un projet pour identifier et cataloguer tout les phénotypes présents dans les différentes populations pour l'entièreté du génome humain. les cellules HapMap utilisés pour l'étude en LLA sont des lignées cellulaires lymphoblastoïdes dont le génome a été modifié par le virus Epstein-Barr (EBV) pour produire les différents phénotype du projet HapMap. Ainsi, il est possible d'étudier la réponse aux médicaments des cellules avec les différents phénotypes du gène voulu.

Answer 11

l'allèle SMARCB1 228 G > T l'allèle SMARCB1 117 C > T

Answer 12

La Warfarine est prescrite pour prévenir et contrôler la thromboembolie. L'efficacité de l'anticoagulothérapie est mesurée par le RIN (rapport international normalisé), le rapport entre le temps de coagulation du patient et le temps standardisé de coagulation. La dose de warfarine nécessaire pour atteindre un RIN thérapeutique varie beaucoup entre les individus. L'efficacité plus faible est souvent plus faible ou il y a toxicité (saignements).

Answer 13

CYP2C9*2: Caractérisé par l'allèle mineur dans l'exon 3 : 430 C > T => diminution de fonction CYP2C9*3: Caractérisé par l'allèle mineur dans l'exon 7: 1075 A > C => perte de fonction

Answer 14

*2/*2, *3/*3, *2/*3 3% avec un phénotype d'homozyotie chez les caucasiens. => Risque hémorragique maximal: double ou triple du risque d'accident hémorragique.

Answer 15

le génotype homozygote pour le variant (AA au lieu de GG) engendre une diminution de l'expression de l'ARNm de VKORC1 à cause d'une modification d'un site de liaison aux facteurs de transcription. Ce génotype nécessite une diminution de la dose de warfarine.

Answer 16

Européens: uniquement *2 et *3 Africains: presque pas de *2 et *3, autres polymorphismes Asiatiques: uniquement *3

Answer 17

L'algorithme est principalement pour la population européenne puisqu'il prend en compte les allèles CYP2C9*2 et *3, rarement en cause lors de variabilité de dosage de la warfarine dans la population africaine. Les guidelines recommande une diminution de la dose de 15-30% (donc 70 à 85% de la dose standard est donnée) pour les patients de descendance Africaine qui portent les allèles polymorphiques spécifiques à cette population. Pour la population de descendance européenne, les guidelines indiquent de calculer la dose à partir de l'algorithme.

Answer 18

Utilisé chez les patients avec syndrome coronarien aigu ou qui on subi une angioplastie coronarienne. Le clopidogrel est aussi utilisé en combinaison avec l'aspirine pour la prévention de complications cardiovasculaires.

Answer 19

CYP2C19 --> métabolise le clopidogrel (2 fois) en métabolites actifs. CYP2C19*2, *3 et *9: diminution de la fonction, donc diminution de l'effet thérapeutique. *9 est plus rare. CYP2C19*17: augmentation de l'activité

Answer 20

métaboliseurs utrarapide (UM): *1*17 - *17*17 métaboliseur extensive (EM): *1*1

Answer 21

métaboliseur intermédiaire (IM): *2*1 - *3*1 - *2*17 métaboliseur pauvre (PM): *2*2 - *3*3 - *2*3

Answer 22

mutation 1691 G > A cause une substitution Arg506Glu => Facteur V Leiden Facteur V Leiden est associé à une diminution de la susceptibilité à l'inactivation par la protéine C activée. Augmente de 5 à 8 fois les risques de VTE Caucasiens : 2 à 15 %

Answer 23

Une substitution A > G dans le gène de la prothrombine dans la région 3' UTR engendre une hypercoagulabilité => augmente de 2 à 4 fois les risques de VTE. => augmente de 30% les taux de prothrombine plasmatique

Answer 24

Juste le médicament = 4 fois plus de risque de VTE Juste le Facteur V Leiden = 5 à 8 fois plus de risque de VTE Juste la mutation de la prothrombine = 2 à 4 fois plus de risque de VTE. Médicament + Facteur V Leiden = 20 à 30 fois le risque de VTE Médicament + G20210A = 16 fois plus de risque de VTE.