Cours 13: Cancer Flashcards
3 rôles de la génétique du patient dans le cancer.
- génétique influence l’apparition des effets indésirables
- génétique influence l’efficacité du traitement
- génétique qui est un facteur de risque pour le cancer
Quelles sont les caractéristiques pour être un gène candidat d’un médicament? (2)
Doit être responsable de façon prépondérante de son métabolisme.
Doit y avoir des variations génétiques modulant significativement le métabolisme du médicament.
Le Tamoxifen est utilisé pour quel cancer? Métabolisé par quelle enzyme? Quel est l’effet de ses polymorphismes sur la réponse au Tamoxifen?
Tamoxifen utilisé dans le cancer du sein, métabolisé par CYP2D6 en métabolite actif.
Homo *4 (variant = perte de fonction) associé à une diminution de la survie.
Quel est le rôle de l’enzyme DPD? Effet de son polymorphisme? Mécanisme?
C’est la dihydropyrimidine dehydrogénase.
Elle dégrade le fluorouracil (5- Fu) en dihydrofluorouracil.
5-Fu utilisé principalement dans les cancers digestifs. Pas d’activité de l’enzyme = complications potentiellement mortelles.
C’est la déficience en DPD qui cause l’accumulation de la forme active.
Est-ce que la toxicité au 5-Fu est causé par les variants DPD?
En partie, mais il n’explique pas TOUT les cas de toxicité au 5-Fu.
Le polymorphisme de quelle enzyme engendre une toxicité à l’irinotécan (CPT-11)? Irinotécan utilisé pour traiter quel cancer?
L’irinotécan est transformé en métabolite actif SN-38 qui est toxique pour la moelle osseuse et le tube digestif.
UGT1A1 permet de neutraliser le SN-38
UGT1A1*28 => perte de fonction et toxicité augmentée.
**FDA a identifié ce génotype comme ayant un facteur de risque plus important que les autres.
Quel génotype est intégré en clinique pour protéger contre les effets secondaires potentiellement mortelle?
Génotype de TPMT et DPD
UGT1A1 devrait l’être mais ne l’est pas.
La témozolomide est utilisé pour traiter quel cancer? Décrit son mécanisme et le polymorphisme qui influence son efficacité.
Le glioblastome
Le témozolomide est un agent alkylant.
La MGMT est un enzyme qui renverse l’alkylation de l’ADN et entraîne une résistance aux agents alkylants.
L’absence de MGMT sensibilise les tumeurs aux agents alkylants.
Comment le contrôle épigénétiqu de l’expression de MGMT dans les glioblastomes modifient la sensibilité de la tumeur au témozolamide?
La méthylation du promoteur de MGMT est associé à une baisse de l’expression de MGMT. Seul les patients hyperméthylés pour MGMT bénéficie de l’addition de Témozolomide à la radiothérapie.
Quel est le mécanisme des tyrosines kinasess? Quels sont leurs rôles? 2 classes.
Les tyrosines kinases sont des enzymes qui catalysent le transfert de phosphate de l’ATP à des résidus tyrosine.
Permettent la régulation de:
- la prolifération cellulaire +++ donc des cellules non proliférantes ont peut de résidus phosphorylés.
- la survie
- la différenciation
etc.
2 classes de tyrosines kinases, ceux avec récepteur et ceux sans récepteur.
Quels sont les 3 façon que les tyrosines kinases sont impliqués dans des cancers?
- Modifie l’Expression de récepteur: cancer du sein Her2
- Mutation qui réduit l’auto-inhibition: JAck2 dans les néoplasies myéloproliférative (NMP)
- translocation: activation continuelle de la kinase BCL:ABL
Qu’est-ce que le médicament Herceptin? Pour quel cancer est-il utilisé?
HErceptin est un anticorps monoclonal qui reconnait Her2/neu à la surface des cellules. Utilisé pour traiter les cancers du sein Her2 +
Iressa? quel cancer? mécanisme? polymorphisme qui influence la réponse (2) ?
Iressa (gefitinib) est un méd pour le cancer du poumon. C’est un inhibiteur de EGFR.
Les tumeurs avec EGFR muté réponde plus que ceux non mutés. **Découverte post mise en marché qui leur a appris à étudier ça avant de mettre en marcher.
KRAS (GTPase qui permet la signalisation cellulaire lorsque EGFR est activé) muté = activation des substrat de la voie de EFGR de façon indépendante à l’activation du récepteur EGFR. Donc même si anticorps bloque le récepteur, KRAS est en overdrive et active le reste de la voie quand même => échec de traitement lorsque la tumeur est KRAS muté.
Mutation fréquente dans les mélanomes? Effet sur traitement ?
BRAF: activation constitutive de la voie des MAPK.
Vemurafenib est un inhibiteur puissant de BRAF muté, mais a aucun effet sur BRAF WT.
Quel est le profil génétique des tumeurs des patients qui rapportent plusieurs effets secondaire du vemurafenib? Solution?
Leurs tumeurs portaient aussi une mutation au niveau de RAS, ce qui causait une activation paradoxale de la voie de signalisation des MAPK qui entraîne l’accélération de lésions existantes.
Donc vemurafenib est un inhibiteur de BRAF utilisé dans les mélanomes BRAF muté parce que BRAF muté = activation continue de la voie MAPK. Si mutation supplémentaire au niveau de RAS, alors inhibiteur de BRAF ne sont pas efficace et présence de plusieurs effets secondaires.
Maintenant, on donne des doubles inhibiteurs (BRAF et MEK) ou immunothérapie (juste immunothérapie pour BRAF WT).
Quelles sont les propriétés oncogéniques des tyrosines kinases (3)?
- augmente la prolifération
- diminue l’apoptose
- augmente l’instabilité chromosomique
donc augmente ++ les globules blancs (LMC).
Quel est le premier inhibiteur de tyrosine kinase anti-LMC?
Imatinib, il va bloquer le site de laision à l’ATP de la TK et donc inhiber la phosphorylation.
Est-ce que le monitoring de la cible thérapeutique est important pour l’Imatinib?
Oui, il permet de maximiser les résultats du traitement.
L’utilisation de l’imatinib en première ligne a mis le monitoring au CENTRE du management de la LMC.
Il permet d’identifier les résistants primaires (pas de réponse) et les résistants secondaires (perte de réponse) AVANT que la patient soit en crise blastique. Ça nous permet d’utiliser des thérapies alternatives dans ces cas là.
Comment est fait le monitoring de la LMC sous l’imatinib ou non? Décrit chaque étape.
- Par carytotype: permet de faire le monitoring du chromosome de philadelphie.
Le carytoype est OBLIGATOIRE pour le dx. Si il y a découverte d’autres mutations, alors possible que ça change le pronostic ET le traitement.
C’est une technique longue avec sensibilité faible, mais qui permet d’identifier d’autres anomalies cytogénétiques (ex: duplication Ph, Iso 17p et trisomie 8). - RT-PCR (impossible de faire avec ADN car le breakpoint, obligé d’utiliser ARN comme matériel de départ (sans introns)). QUALITATIF
- Q-PCR (quantitatif): sonde complémentaire au segment BCR:ABL donc possibilité de quantifier les cellules qui portent cette translocation par la fluorescence. Résultat exprimé selon échelle internationale (IS %)
** Attention, en utilisant l’ARN, on doit compenser pour la dégradation de l’ARN avec un gène contrôle. Ça nous permet de faire le ratio entre l’ARN et gène contrôle.
Quel est le seuil IS% indiquant une réponse moléculaire majeure (RMM) au traitement anti-leucémique?
0.1% ou log3.
Quelle est la cause principale de résistance à l’imatinib?
CE N’EST PAS LES MUTATIONS
C’est la non-compliance.
Mais si la compliance est bonne et qu’il y a encore résistance, alors les mutations sont en cause.
Mutations associées avec la résistance à l’imatinib: T315I => donne une résistance à presque TOUS les médicaments.
Quel est le mécanisme de résistance du polymorphisme T315I sur le gène BCR:ABL?
Il fait une interférence avec la liaison du médicament au niveau du site de liaison à l’ATP.
Quels sont les critères d’identification des patients en résistance primaires (pas de réponse au médicament - n’a jamais eu de réponse au médicament)?
Le patient doit atteindre les jalons thérapeutiques (premier à 3 mois de traitement). S’ils ne sont pas atteint, alors l’imatinib ne fonctionnera pas.
Jalons:
3 mois:
- réponse hématologique complète (hémato normale)
- réponse moléculaire précoce < ou = à 10% IS
12 mois: réponse cytogénétique complète (ou 1% IS)
18 mois: réponse moléculaire majeure (ou 0.1%IS)
Quels sont les critères d’identification des patients avec résistance secondaire (PERTE de réponse à l’imatinib)?
Progression de la LMC - remonté du %IS.
