Cours 4: maladie infectieuse Flashcards
La réponse à une thérapie antivirale est souvent limitée par quoi?
- par l’occurence d’une toxicité chronique ou aigue
- par l’émergence d’une résistance aux médicaments
Quels sont les trois classes majeures de médicaments antirétroviraux utilisées pour le traitement du VIH?
- Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
- Les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
- Les inhibiteurs de protéase
Décrit la catégorie de médicament inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTIs). 1 exemple
- La structure chimique est une version modifiée d’un nucléoside naturel.
- DOIVENT être phosphorylé en intracellulaire pour être en forme ACTIVE.
- une fois phosphorylé, les INTIs suppriment la RÉPLICATION du VIH en interférant avec la transcriptase.
Ex: Abacavir (ABC)
Qu’est-ce que le syndrome de réaction d’hypersensibilité (SRH)?
C’est une réaction d’hypersensibilité causé par un médicament et qui peut être fétal.
- SRH est difficile à diagnostiqué à cause des Sx non-spécifiques et des chevauchements avec les maladies virales et allergies à d’autres médications.
- Il y a souvent des surdiagnostique et des interruptions non nécessaire de la thérapie.
Presque tous les médicaments pourraient induire une réaction d’hypersensibilité.
- L’hypersensibilité aux médicaments est généralement DOSE-INDÉPENDANTE et IMPRÉVISIBLE.
- Une DEUXIÈME exposition à un même médicament fautif chez un individu sensible provoque une réponse rapide et des réactions sévères.
Une hypersensibilité aux médicaments implique une PRÉSENTATION HLA-DÉPENDANT du médicament ou son métabolite pour une activation des cellules T.
-> le relâchement de cytokines inflammatoires initie une cascade d’évènements responsables des manifestations cliniques de SRH.
Quelle est la fréquence du syndrome d’hypersensibilité chez les caucasiens?
C’est la plus haute fréquence, soit de 8% chez les caucasiens.
Quel est généralement le délai d’apparition des symptômes?
Généralement à l’intérieur de 6 semaines (dans 90% des cas).
** les symptômes sont résolus lorsque le médicament est discontinué
** les symptômes s’AGGRAVENT avec réintroduction (risque augmenté de mortalité).
Quel est le mécanisme qui engendre un SRH chez un sous-groupe d’individu traité à l’Abacavir (INTI)?
L’Abacavir est un INTI efficace et bien toléré, sauf dans un sous-groupe d’individu qui pourrait développer, quelques semaines après le début du traitement, un SRH à issue potentiellement létale.
Le métabolisme oxydatif de l’abacavir par l’enzyme alcool déshydrogénase (ADH) engendre la génération de dérivé immunogénique pouvant être présenté par le HLA (I ou II) aux cellules T par des CPA.
Comment nomme-t-on le complexe HLA-médicaments/métabolites?
un haptène.
Qu’est-ce qui fait en sorte que le SRH soit une réaction immunologique immédiate vs retardée?
Selon quel classe de HLA présente le médicament et à quelle type de cellule T.
Les HLA de classe I présente les antigènes aux cellules T CD8+ => réaction immunologique retardée
Les HLA de classe II présente les antigènes aux cellules T CD4+ => réaction immunologique immédiate.
Quelles sont les méthodes de génotypage HLA? Décrit et explique.
Sérologique (test de microtoxicité): Permet d’identifier les gènes HLA exprimé à la surface des cellules.
Nomenclature: Lettres de reconnaissance et les chiffres, ex: B57
Principe: cell testé (notre Ag) + sérum de pannel connu (antisera - anticorps) + complément = mort ou survie de la cellule
1- mise en contact d’un Ac anti-HLA (panel connu) avec l’antigène HLA (la cellule à testé de notre patient)
2- Ajout du complément de lapin. si présence d’un complexe Ag-Ac, alors activation du complément lapin et mort cellulaire, donc réaction positive.
Méthodes basées sur l’ADN:
Nomenclature: HLA en premier, puis * suivi de plusieurs nombres, soit les allèles.
- les techniques de basses résolutions donne généralement deux chiffres (ex: HLA-A02 ou HLA-DRB104)
- les techniques de hautes résolutions donne généralement 4 chiffres (et plus) (ex: HLA-A0201 ou HLA-DRB10401)
3 méthodes:
1. SSOP (sequence specific oligonucleotide probe hybridization)
2. SSP (sequence-specific priming)
3. Sequence-based typing.
Comment le locus du syndrome ABC hypersensible a-t-il été identifié?
Par une étude clinique rétrospective chez des cas diagnostiques ABC SRH (ABC = Abacavir) et des patients tolérants ABC (“contrôles”).
De cette étude 150 marqueurs pharmacogénétiques dans 12 GÈNES CANDIDATS impliqués dans la RÉPONSE IMMUNITAIRE et le MÉTABOLISME des médicaments ont été investigués.
=> Ils ont détecté l’allèle HLA-B*5701 dont la fréquence était très élevé parmi les patients et très peu élevé parmi les contrôles (sans SRH).
MAIS: la sensibilité (fraction de malade détecté (malade + / tous les malades)) et le VPP (fraction de + réellement + (malade +/tous les +)) était mauvais pour ce test.
Ils ont fait un GWAS pour tenter de trouver des meilleurs prédicteurs mais aucun était supérieurs à la performance du HLA-B*5701 seul.
Quel test permet de considéré des cas ABC-SRH comme définitifs (définitivement des cas)?
Seulement les patients ayant expérimenté ABC-SRH lors d’une RÉINTRODUCTION de médicament peuvent être considéré comme des CAS DÉFINITIFS, mais une réintroduction engendre des risques élevés de réactions graves.
=> Donc, durant la recherche, ils ont développé un PatchTest à ABC (patch transdermique) qui peut être utilisé chez les cas cliniques SUSPECTS de ABC-SRH.
Si il réagisse au test (test +) alors confirmation que c’est bel et bien une ABC-SRH.
Qu’est-ce que l’étude SHAPE?
C’était l’étude pour déterminer si le PatchTest à ABC permettait de mieux prédire une réaction de réintroduction à ABC-SRH chez les blancs et les noires HLA-B*5701.
Donc ils ont pris des sujets suspects d’avoir une réaction ABC-SRH et PatchTest+ comparé à des sujets contrôles ayant reçu le meds ABC, mais sans réaction SRH.
Résultat: l’utilisation du patchtest comme CONFIRMATION d’une réaction ABC-SRH permet d’améliorer la sensibilité ET la prédictivité du HLA-B*5701.
Qu’est-ce que l’étude PREDICT-1?
C’est l’étude qui a tester l’utilisation et l’effiacité du test pharmacogénétique en clinique.
donc pris une cohorte de patient n’ayant jamais pris ABC:
- Groupe contrôle = Std of care = début d’un traitement ABC puis monitoring de SRH selon les recommandations actuelles.
- Groupe expérimentale = génotypage AVANT le début du tx.
Si HLA-B5701 neg = STD of care
Si HLa-B5701 + = sujets exclues de la thérapie ABC.
Résultats: Diminution des réactions d’hypersensibilités dans le groupe expérimentale.
MAIS lors de l’ajout du patch test, donc:
- groupe expérimentale:
Si génotype HLA-B*5701 non, mais rx suspecte pour ABC-SRH, alors PatchTest => Diminue les réactions d’hypersensibilité à 0.
Quelles sont les recommandations CPIC pour l’utilisation du génotype HLA-B dans le dosage de Abacavir?
Si non-porteur de HLA-B*5701 => alors moins de risque de développer une réaction ABC RSH et donc utilisation aux doses std du abacavir.
Si porteur de HLA-B*5701=> alors + de risque et donc tx abacavir NON RECOMMANDÉ.
Quel méthode doit être utilisé pour faire le screening de HLA-B*5701 avant la prescription d’abacavir? Explique
Le HLA-B*5701 appartient à un sous groupe de la classe de HLA-B.
Le sous-groupe inclu le HLA-B5801 et neuf différents sous-types HLA-B57.
Pour différencier les différents sous-types, le typage doit être fait à haute résolution parce que les allèles se différencient seulement par la variations de quelques acides aminés.
Essai développé en SSP afin de détecter HLA-B5701. La nouvelle amorce HLA-B5701 (112 pb) permet d’amplifier uniquement les HLA-B5701, donc permet de différencier avec les autres sous-types de HLA-B57.
AUSSI: le HLA-B5701 est en déséquilibre de liaison avec le SNP HCP5 rs2395029.
98% des porteur de HLA-B5701 porte aussi le HCP5.
Nomme 2 exemple d’inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTIs).
L’éfavirenz (EFV)
Le névirapine (NVP)
La plupart des études pharmacogénétiques pour les INNTIs se sont concentrés sur quels types de gènes?
Les gènes impliqués dans:
- le métabolisme (CYP450)
- le transport intracellulaire (P-gp)
- les réactions d’hypersensibilités (HLA)
Décrit le traitement de HIV par Efavirenz (EFV).
C’est un traitement recommandés en PREMIÈRE intention, combiné avec 2 INTIs.
Mais le traitement peut être associé à des effets secondaires au niveau du SNC :
- rêves
- somnolence
- étourdissement
- insomnie
- concentration altérée
La fréquence des effets secondaires sur le SNC est élevé (50%) généralement durant la PREMIÈRE semaine de traitement.
Quel est l’enzyme principale impliqué dans le métabolisme du Efavirenz (EFV)?
Le CYP2B6, présent dans les hépatocytes, permet le métabolisme du EFV, puis les UGT vont permettre une conjugaison pour l’élimination dans l’urine.
Comment a-t-on trouvé les mutations de CYP2B6 associé à un impact sur le tx de Efavirenz?
- Départ, étude du gène candidat CYP2B6 pour déterminer les polymorphismes à haute fréquence de CYP2B6. Fréquence déterminé par PCR-RFLP (restriction fragment length polymorphism). Restriction par une enzyme qui coupe à un site de liaison spécifique présent chez le WT mais non présent chez le mutant. (ex: enzyme Haell). Donc suite à la digestion, en présence de l’allèle mutant on a un fragment et en présence de l’allèle WT on a deux fragments.
- Ensuite étude pour mesurer AUC 24h selon population et selon génotype G516T.
- Ensuite étude pour évaluer association entre symptômes SNC et génotype G516T.
Décrit le tx de Névirapine.
C’est un INNTIs
- Associé à un SRH impliquant un combinaison de fièvre, d’hépatite et de démangeaison (5%) dans les 14 à 21 jours suivant l’initiation du tx.
Le SRH est plus rapide et sévère lors d’une réintroduction.
Les antigènes névirapine-spécifique peuvent induire une réponse immunologique chez des hôtes susceptibles.
Un compte cellulaire CD4+ T pré-traitement plus bas est protecteur contre le développement de réactions d’hypersensibiltés (parce que antigène Névirapine-spécifique présenté par les HLA de classe II).
Quel locus code pour les HLA de classe II (activation de CD4+ immédiate)?
DP
DQ
DR
Quels locus codent pour les HLA de classe I (présentation au CD8+ = rx prolongé)?
A
B
C
