Cours 1: Définition/Historique Flashcards
Quel est le but de la pharmacogénétique/pharmacogénomique?
Ils cherchent à réduire la variation de la réponse aux médicaments en adaptant la thérapie à la génétique individuelle.
Quelles types de relation sont étudiés en pharmacogénétique/pharmacogénomique?
- La relation entre les variations héréditaires et les variations interindividuelles dans la réponse aux médicaments.
- La relation entre le génotype et le phénotype.
Quelles sont les possibles applications de la pharmacogénomique en clinique?
- aider à maximiser l’efficacité du traitement d’un médicament en ciblant seulement des patients qui vont en toute probabilité répondre.
- Identifier des individus qui pourraient être à plus haut risque de subir les effets secondaires des médicaments ou la réponse sous-optimale.
- Chez ces individus, changer les modalités de traitement en utilisant un médicament différent ou une dose différente.
- avoir des avantages indirects en comprenant les causes de la variabilité de la réponse thérapeutique.
Quels sont les 3 premiers médicaments pour lesquels une variabilité interindividuelle a été remarquée par la pharmacogénétique?
- Le suxaméthonium
- La primaquine
- L’isoniazide
Quelle était la première étude à démontrer un lien entre une variante héréditaire et la sensibilité à un médicament?
Une étude suite à l’apparition d’effet indésirable chez une partie de la population prenant le médicament suxaméthonium (succinylcholine) comme relaxant musculaire.
Les individus ayant une forme mutée de l’enzyme cholinestérase (métabolise le suxaméthonium en métabolites inactifs) avaient une relaxation musculaire anormalement prolongée des muscles respiratoires.
Décrit l’histoire de l’isoniazide.
Utilisé pour le traitement de la tuberculose et métabolisé par acétylation, l’isoniazide cause chez certains individus de la neurotoxicité périphérique.
Les facteurs génétiques causant une acétylation lente sont responsables de la plus longue rétention de la drogue et d’une sensibilité accrue à la neurotoxicité du médicament.
Quel article résumant les début des découvertes pharmacogénétiques à été publié en 1957?
Le papier intitulé “La réaction aux médicaments, les enzymes et la génétique biochimique” écrit par Arnold Motulsky en 1957.
Il y décrit la base de pharmacogénétique.
Comment Arnold Motulsky décrit la base de la pharmacogénétique dans son papier publié en 1957?
Il décrit la base de la pharmacogénétique comme suit:
- Les variations génétiques sont, dans la plupart des cas, sans conséquences phénotypiques, sauf si l’individu est exposé à l’effet d’un médicament donné.
- La réaction anormale au médicament donné est causée par l’exagération ou l’affaiblissement de l’effet normal d’une dose donnée.
Décrit le paradigme du CYP2D6, comment il a été découvert et les particularités du CYP2D6.
En 1975, le Dr. Smith a souffert de vertige et chute de pression suite à la prise du médicament débrisoquine (tx hypertension). Les métabolites inactifs de ce médicament, normalement trouvé dans l’urine, était absent pour le Dr. Smith.
Le Dr. Smith avait une déficience de cette enzyme. Il a décrit deux phénotypes du métabolisme : les métaboliseurs pauvres et les métaboliseurs rapides.
1) La déficience du CYP2D6 n’est pas un défaut rare à cause de la fréquence élevé de ces polymorphismes.
2) Le CYP2D6 métabolise BEAUCOUP de médicament prescrit.
3) Les conséquences médicales peuvent être différentes selon que le CYP2D6 inactive ou active le médicament.
Quels sont les conséquences possibles d’un métaboliseur pauvre pour CYP2D6 (exemple)?
- Peut causer de la toxicité et une réponse excessive au médicament par l’accumulation des métabolites actifs (impossible de les convertir). Ex: La débrisoquine
- Peut causer une perte de l’efficacité de la réponse si le CYP2D6 converti la drogue en métabolites actifs. Il y aura alors accumulation de métabolite inactif. Ex: Codéine –> Morphine.
Qu’est-ce que le développement de la génétique moléculaire à permis au niveau de la pharmacogénétique?
Le développement de la génétique moléculaire a transformé la pharmacogénétique d’une science phénotypique en une science génétique.
Elle permet maintenant d’identifier:
- les variations génétiques (polymorphismes) (ex: CYP2D6)
- les génotypes
- leur influence sur une fonction produit d’un gène, sur le cinétique d’un médicament, sur la réponse hérapeutique
- l’apparence d’effets secondaires peut être mesuré par des méthodes analytiques.
Combien existe-t-il de polymorphisme pour le CYP2D6?
70 polymorphismes qui peuvent être regroupé selon leur effet pénotypique:
- Métaboliseurs ultra-rapides
- Métaboliseurs extensives
- Métaboliseurs intermédiaires
- Métaboliseurs pauvres
Quels sont les critères pour le dépistage pharmacogénomique?
1) Est-ce qu’il y a une variabilité dans les effets du médicament?
2) Est-ce qu’il y a un index thérapeutique large?
3) Est-ce que la plupart de la variabilité existante peut être expliquée d’une façon fiable par les variables typiques (âge, sexe, fonctions hépatique et rénale, interactions médicamenteuses, etc.)?
4) Est-ce que la susceptibilité aux ES ou aux réponses insuffisantes est transmissibles (familiale)
Quels sont les facteurs influençant les tests pharmacogénétiques?
1- La connaissance des variations du génome humain
2- La connaissance de la corrélation entre le génotype et le phénotype
3- L’information provenant de différentes populations
4- Confirmer l’utilité de l’information pharmacogénétique dans le choix de la thérapie et de la posologie dans une étude prospective.
Le génotypage des polymoprhismes de deux gènes est utilisé pour déterminer la capacité métabolique individuelle, lesquels et pourquoi?
Les gènes des CYP2D6 et CYP2C19 parce qu’ils codent pour des enzymes qui transforment un grand nombre de médicaments.
On utilise ce génotypage pour les médicaments utilisés en psychiatrie, pour des recommandations de thérapie et pour l’amélioration d’un traitement.
Comment est fait l’examen des données par la FDA pour l’approbation des tests de pharmacogénétiques?
1- La variante génétique identifiée doit être étroitement associée avec l’effet toxique ou l’Efficacité réduite.
2- La recommandation spécifique concernant le test devrait être ajoutée à l’étiquette du médicament.
3- Le moment que les patients doivent être testés au cours du traitement doit être indiqué.
4- Il doit y avoir suffisamment de données pour justifier une recommandation spécifique en ce qui concerne l’ajustement du traitement.
Quelles agences fournissent des informations concernant les biomarqueurs pharmacogénomiques qui sont inclus dans les fiches d’information des médicaments?
FDA, Santé Canada et l’Agence européenne des médicaments (EMA)
Quels sont les avantages d’utiliser la pharmacogénétique durant les essais cliniques de développement de nouveaux médicaments?
La pharmacogénétique permet de choisir les répondeurs pour les essais cliniques, ce principe permet de:
- s’assurer d’avoir les patients les plus susceptibles de répondre au médicament
- réduire la taille et les dépenses des essais cliniques en étant plus ciblés dans notre population.
- augmenter le nombre de molécules thérapeutiques qui peuvent être efficaces dans une population de patients particulière
- empêcher l’exposition de patients génétiquement vulnérables.
La plupart des études pharmacogénétiques sont de quel type?
rétrospectives. Peu de variantes de gènes ont été étudiées prospectivement.
Quelles sont les limites de l’utilisation de la médecine personnalisée en clinique présentement?
- les études sont majoritairement rétrospective au lieu de prospectives.
- Nous avons besoin de valeurs prédictives plus fiables.
- les tests pharmacogénomiques à faire ne sont pas simple, donc difficile à appliquer en clinique
- les tests coûtent cher et prennent du temps.
- connaissance encore manquante sur les corrélations entre génotype et phénotype.
- défi majeur est de déterminer les corrélations qui sont cliniquement utiles.
Quelle est la meilleure preuve de l’impact des facteurs génétiques sur la variabilité du métabolisme de médicaments?
Les études de jumeaux
Quels sont les gènes analysés dans des études pharmacogénétiques?
Les gènes qui contrôlent des enzymes qui métabolisent des médicaments et leurs produits (DMEs: Drug metabolizing enzymes).
Les DMEs peuvent aussi être nommés comme les gènes influençant l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion.
Approche:
gène candidat
GWAS (nécessite cartographie HapMap et exploite les déséquilibres de liaison (DL))
Quels sont les gènes candidats analysés dans des études pharmacogénétiques? (2 groupes).
Premier groupe: les gènes qui codent pour les transporteurs et les DMEs –> ceux qui contrôle les propriétés pharmacocinétiques
Deuxième groupe: les gènes qui codent pour les cibles des médicaments et les éléments des voies associées –> ceux qui contrôlent les propriétés pharmacodynamiques
Nommes des exemples (5) d’enzymes métabolisants pouvant avoir des mutations modifiant l’effet de médicaments
CYP2C19 *2, *3 : métaboliseurs extensives –> diminue l’effet d’oméprazole
CYP2C9 *2, *3: métaboliseurs extensives –> augmente l’Effet de la warfarine
CYP2D6 *3, *4, *5:
NAT2: acétylation lente –> augmente le risque d’hépatotoxicité avec les meds antituberculose
TPMT *2, *3A, *3C: toxicité hématopoïétique après le traitement avec des thiopurine
