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PGM 6001 - Pharmacogénomique clinique > Cours 12: PG de l'asthme > Flashcards

Cours 12: PG de l'asthme Flashcards

1
Q

Définition de l’asthme.

A
  • Maladie respiratoire chronique d’étiologie inconnue
  • Symptômes paroxystiques de toux, sifflements et oppression thoracique

3 caractéristiques:
- Obstruction aérienne variable et réversible
- hyperréactivité bronchique
- inflammation des voies aériennes

Étiologie: interactions entre des facteurs génétiques et environnementaux.

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2
Q

Pourquoi les dx d’asthme augmente avec le temps?

A

Parce que les conditions sont de plus en plus salubre, de moins en moins exposé à des microbes. Le système immunitaire était plus de type TH1 avant et maintenant plus vers une réponse immunitaire TH2.

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3
Q

Est-ce que les femmes sont plus à risque de développer de l’asthme que les hommes?

A

Les femmes + que les hommes sauf dans le groupe d’âge de 12 à 18 ans et généralement en prépubaire.

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4
Q

Est-ce que l’asthme peut apparaître à tous âge?

A

oui.

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5
Q

Décrit l’obstruction aérienne causé par l’asthme.

A

Il y a:
- constriction du muscle lisse bronchique => fermeture de la bronche et augmente l’obstruction
- Augmentation de la perméabilité vasculaire => Oedème de la paroi bronchique => augmentation de l’épaisseur de la paroi bronchique
- Inflammation de la paroi => infiltrat des cellules inflammatoire dans la paroi bronchique => augmente aussi l’obstruction
- Hypersécrétion de mucus

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6
Q

Quel est la technique pour mesurer l’obstruction aérienne?

A

La spirométrie, une manoeuvre d’expiration forcée

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7
Q

Quelles sont les deux types de courbes créées à partir de la technique de spirométrie?

A

Courbe volume-temps:
- majorité du volume expulsé au début de l’expiration
- permet de déterminer le VEMS (volume expiratoire maximale en 1 seconde)

Courbe débit-volume:
- linéaire descendante
- permet de déterminer le DEP (débit expiratoire de pointe): le débit maximale (L/s)

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8
Q

Les valeurs de spirométrie normales varient selon 4 facteurs, lesquels?

A
  • Sexe
  • Âge
  • Taille ***mais PAS du poids
  • Race

Les valeurs sont exprimées en % valeur prédire ou en Z-score.

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9
Q

Comment l’obstruction aérienne dans l’asthme modifie le VEMS et le débit de pointe?

A

Les deux diminuent.

Plus le VEMs est bas, plus tu es obstrué et moins bonne est la maîtrise de l’asthme.

Plus le DEP est bas, plus les voies aériennes sont obstruées et plus le contrôle de l’asthme n’est pas bon.

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10
Q

Quelles sont les deux techniques pour mesurer le DEP?

A

Spirométrie (la manoeuvre au complet)
Débitmètres de pointe (pas besoin de faire la manoeuvre au complet, juste expiration complète).

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11
Q

Décrit l’hyperactivité bronchique qui caractérise l’asthme.

A
  • Excitabilité exagérée des muscles lisses bronchiques cause la bronchoconstriction (obstruction aérienne)
  • Mesurée par un test de bronchoprovocation à la méthacholine.

** composante essentielle de l’asthme. S’il n’y a pas d’hyperactivité bronchique, alors ce n’est PAS de l’asthme.

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12
Q

Décrit l’inflammation des voies aériennes qui caractérise l’asthme.

A

Caractérisation du profil inflammatoire dans les expectorations induites (plus chez l’adulte que chez l’enfant).

Mesure du NO dans l’air expiré par le patient (marqueur de l’inflammation). Surtout ce qui est utilisé en clinique. Peut être utilisé avec les enfants.

La réaction inflammatoire dans l’asthme est:
- complexe
- variété interindividuelle
- Différentes cellules impliqués. Toutes cellules à la capacité de libéré des cytokines inflammatoires = elles peuvent toutes être impliquées dans la réaction inflammatoire de l’asthme.

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13
Q

Quels sont les objectifs de traitement de l’asthme? (4)

A
  • Minimiser les symptôms
  • Prévenir les exacerbations (crises aigues)
  • Améliorer la fonction pulmonaire (VEMS, DEP)
  • Minimiser les effets secondaires des médicaments
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14
Q

Quelles classes de médicaments sont utilisées pour le soulagement (au besoin) de l’asthme?

A
  • Bronchodilatateurs à courte durée d’action (BACA)
  • Agoniste B2-adrénergiques +++:
    => Salbutamol
    => Ventolin
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15
Q

Quelles classes de médicaments sont utilisées pour l’entretien (régulier)?

A

Anti-inflammatoires - 2 classes:
- Glucocorticoïdes inhalés (CSI):
=> Fluticasone
=> Budésonide
=> Ciclésonide

  • Antagoniste des récepteurs des leucotriènes:
    => Montelukast
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16
Q

Quelle classe de traitement peu être utilisé à la fois en prévention et en maintien?

A

Les bronchodilatateurs à longue durée d’action (BALA)/CSI. C’est une pompe avec des CSI ET des BALA combinés.

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17
Q

Comment est fait l’évaluation de la maîtrise de l’asthme?

A
  • Suivi régulier
  • Fréquence et intensité des symptômes
  • Nombre et sévérité des exacerbations (urgence, hospitalisation, recours aux bronchodilatateurs)
  • Calendrier des symptômes
  • VEMS
  • DEP
  • Marqueurs inflammatoires (NO expiré).
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18
Q

Quels sont les critères de maîtrise de l’asthme?

A

Doit avoir tous les critères pour considérer l’asthme comme maîtrisé:
- Sx diurnes < 2 / 7 jours
- Sx nocturnes < 1 / 7 jours
- Activités physiques normales
- Exacerbations rares et légères
- Pas d’absentéisme provoqué par l’asthme
- Utilisation d’un médicament de soulagement < 2 / 7 jours
- VEMS ou DEP > 90% optimum.

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19
Q

Quels sont les mécanismes potentiels de la variabilité inter-individuelle dans la réponse thérapeutique?

A

Syndrome hétérogène avec différents phénotypes cliniques et endotypes déterminés par:
- Facteurs reliés au patient:
=> Âge d’apparition/âge
=> Type de réaction inflammatoire (mécanisme de l’asthme allergique très différent donc probablement que tx aussi)
=> Facteurs génétiques
=> Co-morbidité: obésité, etc

  • Facteurs reliés à l’environnement:
    => Persistance de l’exposition aux allergènes
    => Tabagisme actif ou secondaire
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20
Q

Comment les facteurs génétiques peuvent expliquer la variabilité inter-individuelle dans la réponse thérapeutique?

A
  • L’astme est une maladie polygénique avec une prédisposition génétique FORTE.
  • Différents aspects de la maladie sont déterminés par des variantes simples ou multiples sur un ou plusieurs gènes:
    => Atopie, IgE
    => Hyperréactivité bronchique
    => Sévérité de la maladie
    => Risque de mortalité
    => Réponse au traitement
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21
Q

Quels sont les types de variants génétiques qui peuvent faire varier la réponse thérapeutique dans l’asthme?

A
  • Variants génétiques dans la voie d’action (rcpt, voies de signalisation, métabolisme)
  • Variants génétiques dans les gènes impliqués dans la physiopathologie de l’asthme lui-même.
  • Variants fonctionnels: influencent la réponse thérapeutique.
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22
Q

Quels sont les deux types d’études pharmacogénomiques?

A
  • Étude d’association avec un ou plusieurs gènes candidats
  • Étude d’association pangénomique (GWAS)
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23
Q

Quels sont les 2 types de gènes candidats?

A
  • Liés aux mécanismes d’action/métabolisme du médicament
  • Liés à la maladie
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24
Q

Vrai ou faux. Les bronchodilatateurs agonistes b-2-adrénergiques à courte durée d’action (BACA) sont associés à de la tolérance.

A

Vrai, il y a une désensibilisation si utilisation régulière de BACA (c’est pour ça qu’ils sont utilisés uniquement au besoin).

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25
Comment mesure-t-on la réponse aux BACA?
On mesure la % du changement du VEMS par spirométrie avant et après le Ventolin (ou autres).
26
Vrai ou faux. La majorité des gens répondent bien aux BACAs, mais certains ne répondent pas ou même on une détérioration de leurs sx.
Vrai.
27
Les récepteurs B2-adrénergique sont exprimés sur quel type de cellule? Quel gène les code? Quel type de récepteur? Voie de signalisation lors de leur activation?
Les R-B2-adrénergique sont exprimés sur les cellules musculaires lisses bronchiques. Ils sont codés par le gène ADTB2 Ce sont des GCRP. voie de signalisation: 1- activation du R => activation de l'adénylate cyclase 2- adénylate cyclase activé augmente les taux d'AMPc 3- augmentation d'AMPc => acrtivation de PKA 4- PKA fait la relaxation du muscle lisse (bronchodilatation) **Boucle de rétroaction négative
28
Quel gène est le plus étudié pour étudier la variabilité à la réponse aux BACAs?
Le gène ADRB2 (code pour récepteur B2-adrénergique et autres gènes).
29
Où se situe les SNPs les plus pertinents du gène ADRB2 (quel région) ? Quels sont les 2 SNPs les plus importants pour expliquer la variabilité de la réponse aux BACAs? Quelle est la fréquence allélique des variants de ces SNPs dans la population caucasienne?
Les SNPs de ADRB2 se situent dans les régions codantes et régulatrices du gène. 4 des SNP dans la région codante sont associés à des changements d'acides aminés dans le récepteurs, dont deux qu'on doit apprendre: A46G --> Arg 16 Gly C79G --> Gln 27 Glu Gly 16 => 57% Glu 27 => 48% *** variabilité inter-ethnique dans la fréquence des allèles.
30
Quelle type d'étude a été réalisé pour déterminer l'influence des SNPs Arg16Gly et Gln27Glu de ADRB2 sur la réponse aux BACAs?
Des études d'association basées sur la présence ou non du variant.
31
Quel est la fréquence du génotype 16 Arg/Arg (WT) de ADRB2 dans la population caucasienne et dans la population noirs?
Caucasiens: 12-14% Noirs: 25%
32
Quelle est l'équation pour déterminer le % du changement du VEMS?
((VEMS post - VEMS pré) / VEMS pré)*100
33
En dose unique, est-ce que le variant 16 Gly cause une différence significative dans la réponse aux BACAs?
Oui, la présence d'un seul allèle Arg16 a un effet significatif sur la réponse positive au salbutamol. Donc Arg (WT) à un % du changement du VEMS plus haut que Gly (donc augmente le VEMS plus que en présence du variant Gly).
34
Est-ce que l'effet d'un allèle 16 Arg > Gly sur la réponse aux BACAs a été observé dans plus d'une étude (donc reproductibilité des résultats)?
Oui et ethnies différentes aussi.
35
Vrai ou faux, il y a plus d'exacerbation d'asthme chez les individus 16 Gly/Gly avec une utilisation régulière de salbutamol (BACAs) à cause du phénomène de désensibilisation.
Faux, vue que l'allèle sauvage (Arg) est associé à une meilleure réponse, ça fait du sens que la désensibilisation soit plus intense avec ce géno là. Donc possibilité d'effet délétère avec l'utilisation régulière des bronchodilatateurs à courte durée d'action (BACAs) selon le génotype.
36
Est-ce que l'association entre 16 Arg/Arg et la perte de fonction pulmonaire associée à l'utilisation régulière de bronchodilatateurs agoniste B2-adrénergiques (BACAs) peut être mesuré par le DEP?
Oui, il va y avoir une diminution du débit expiratoire de pointe (DEP)
37
Vrai ou faux. Le géno ADRB2 16 Arg/Arg est le génotype sauvage et il est associé à une meilleure réponse en dose unique de BACAs et à une exacerbation de l'asthme lorsque pris régulièrement.
vrai.
38
Comment est-ce que le traitement régulier avec bronchodilatateurs agoniste B2-adrénergique à courte durée d'action (BACAs) chez les individus Arg/Arg modifient les paramètres suivants chez un patient asthmatique: DEP, VEMS, score clinique?
Diminution des trois, donc exacerbation de l'asthme.
39
Est-ce que le polymorphisme Arg16Gly modifie aussi la réponse aux bronchodilatateurs agoniste B2-adrénergique à longue durée d'action (BALA)? PK? Solution?
Oui, les homozygotes Arg/Arg ont une moins bonne réponse thérapeutique au BALA salmétérol. Ce n'est pas parce que la réponse aux BALAs est diminuée avec le géno Arg/Arg, c'est parce que ça fonctionne trop bien, donc les gens utilisent pas d tx de maintien et prenne juste leur pompe longue action, ce qui fait comme les courtes action lorsque pris quotidiennement => exacerbation à cause de la désensibilisation. Donc maintenant on donne juste des pompes qui ont des BALAs ET des CSI (corticostéroïdes inhalés) combinés.
40
Est-ce que la réponse à la thérapie combiné BALA et CSI est influencé par le génotype de Arg16Gly (ADRB2)?
Non.
41
Est-ce pertinent de combiné le BALA et CSI ou devrions -nous juste donner des CSI pour le tx de maintien?
Oui pertinent, l'amélioration de la fonction respiratoire avec thérapi combiné BLA et CSI est supérieure à thérapie avec placebo et CSI. ***** ATTENTION: dans la population noirs, le génotype Arg/Arg (fréquence de 25%) n'est pas nécessairement associé à une amélioration de la fonction pulmonaire, nécessaire de faire plus d'études sur cette population. ****** Le génotype de ce polymorphisme semble influencer UNIQUEMENT la réponse chez les enfants.
42
Décrit la réponse aux BACA pour homo Arg 16.
Meilleure réponse à une dose unique Effet bronchodilatateur diminué après exposition prolongée et régulière au BACA.
43
Décrit la réponse aux BACAs pour homo Gly 16.
Moins de réponse au BACA (salbutamol) dose unique
44
Décrit la réponse aux BACA pour hétéro Arg/Gly 16.
Réponse intermédiaire en dose unique.
45
Y a-t-il une association entre le polymorphisme Arg16Gly et la réponse aux BALAs?
Adultes: pas de lien entre le génotype et la réponse lorsque utilisés seuls ou en association avc les corticostéroïdes inhalés. Enfants: possible lien entre le génotype et la réponse thérapeutique (Arg)
46
Est-ce que le deuxième SNP découvert dans ADRB2 (Gln27Glu) qui modifie aussi un acide aminé de la protéine (Récepteur B2-adrénergique) est associé à une modification de la réponse aux BACAs dose unique, BACAs dose régulière et BALA?
Non pour les 3.
47
Quels sont les rôles des haplotypes du gène ADRB2 dans la réponse aux bronchodilatateurs?
Il est probable qu'un variant à un endroit influence les effets d'un autre variant à une autre position sur le gène (interaction entre les polymorphismes). Il est donc probablem que des interactions entre différents polymorphismes à l'intérieur d'un haplotype jour un rôle important dans la réponse aux bronchodilatateurs. *** Il existe un FORT déséquilibre de liaison entre les polymorphismes du gène ADRB2 Il existe une association entre la présence d'un haplotype ou d'une paire d'haplotypes et la réponse aux bronchodilatateurs.
48
Vrai ou faux. L'effet des haplotypes du gène ADRB2 est plus important que l'effet des polymorphismes individuels pour prédire la réponse au bronchodilatateur.
Vrai.
49
ARG1 est quel type de gène candidat? Quel est son polymorphisme ayant une influence sur la réponse aux bronchodilatateurs? Quel est son effet sur la réponse à ces meds?
ARG1 est un gène candidat lié à la maladie. A > G Allèle mineur (variant) G associé à un % de changement du VEMS plus faible, donc une moins bonne réponse aux bronchodilatateurs.
50
Est-ce que les haplotypes sont importants pour le gène Arg1 ou est-ce que les SNPs individuels ont plus d'importance?
Oui certains haplotypes sont associés à une réponse plus faible.
51
Quel est la fréquence des haplotypes associés à une réponse aux bronchodilatateurs plus faibles dans la population générale?
25 à 50 % et les résultats ont été répliquée. **Donc Arg1 est probablement un gène candidat important.
52
Quel est le rôle biologique du gène Arg1?
Il code pour l'enzyme arginase qui est associée à une augmentation de l'Asthme puisque l'arginase compétionne avec NOS, donc diminution de la production de NO => diminution de la bronchodilatation
53
Par quelle type d'étude à été découver le gène SPATS2L?
GWAS, pas approche par gène candidat. ** première étude GWAS en asthme (2012).
54
Quel est le rôle biologique du gène SPATS2L? Pourquoi est-il associé à l'asthme?
Sa fonction est inconnue. Il est exprimé dans les muscles lisses bronchiqus. La répression de SPATS2L est associée à une augmentation de l'expression du gène ADRB2. Donc SPATS2L joue possiblement un rôle dans la régulation du gène ADRB2 et dans la réponse aux bronchodilatateurs B2-agonistes à courte durée d'action.
55
Quel est le rôle physiologique des glucocorticostéroïdes? (3)
- Ils agissent comme facteur de transcription - Ils augmentent la transcription des gènes codant pour les cytokines anti-inflammatoires - Ils diminuent la transcription des gènes pro-inflammatoires (cytokines pro-inf)
56
Pourquoi pense-t-on que la variabilité de la réponse aux glucocorticostéroïdes est dues à des facteurs génétiques?
on observe une grande variabilité inter-individuelle et une grande reproductibilité intra-individuelle, ce qui suggère que des facteurs génétiques sont à la base de l'hétérogénéité de la réponse au traitement dans l'asthme.
57
Quels sont les 3 types de gènes candidats étudiés pour expliquer la variabilité de la réponse aux glucocorticostéroïdes?
gène impliqué au niveau: - des récepteur GR (gène NR3C1 ou STIP1) - de la synthèse du cortisol endogène (gène CRHR1) - de la réponse immune/inflammatoire (gène FCER2)
58
Décrit les mutations sur le gène NR3C1 (gène qui code pour le récepteur aux GCs). Est-ce qu'il influence la réponse aux CSI chez les asthmatiques?
Ce sont des mutations rares qui sont associées à la résistance familiale/hypersensibilité aux corticostéroïdes. Ne semble pas contribuer de façon significative à la variabilité dans la réponse au CSI chez les asthmatiques.
59
Le gène STIP1 code pour quelle protéine?
Encode pour la molécule chaperonne HOP présente dans l'hétérocomplexe des GR (récepteurs des GCs).
60
Décrit les mutations du gène STIP1. Est-ce qu'ils sont associés à une modification de la réponse aux CSI?
Une mutation rare (GG) qui est associé à une meilleure réponse VEMS, mais besoin d'étude de réplication.
61
Quel est le rôle du gène CRHR1?
Il est impliqué dans la synthèse du cortisol endogène: - C'est le principale récepteur de l'hormone de libération de la corticotropine (CRH) au niveau de l'hypophyse. - Le récepteur module la sécrétion de l'ACTH et la sécrétion basale de cortisol endogène et en réponse au stress.
62
Quel est l'hypothèse qui explique comment les variants du gène CRHR1 pourraient influencer la réponse aux glucocorticoïdes dans le traitement de l'asthme?
Les variants pourraient causer une diminution de l'expression du récepteur => engendre une diminution de la capacité à sécréter le cortisol endogène en réponse à l'inflammation => augmente la réponse aux glucocorticoïdes endogènes.
63
Est-ce qu'il existe une association étudié entre différents variants dans le gène CRHR1 et la réponse aux glucocorticostéroïdes dans l'asthme?
Oui, homozygote variant permet une amélioration du VEMS supérieure que hétéro et homo WT.
64
Quel est le rôle du gène FCER2?
Il encode pour le récepteur IgE de faible affinité (CD23). E
65
Est-ce qu'il y a un lien entre le taux de IgE et la sévérité de l'asthme?
Oui, plus le taux de IgE est élevé, plus l'asthme est sévère et difficile à maîtriser.
66
Existe-t-ils des variants du gène FCER2 associé à une modification de la réponse aux traitements anti-asthmatiques?
Oui, CHEZ LES ENFANTS asthmatiques recevant CSI, des variants du gène FCER2 sont associés à une diminution de la réponse au traitement ainsi qu'à: - un risque augmenté d'exacerbation sévère (visite urgence) - risque d'hospitalisation - mauvais contrôle de l'asthme. *** Il y a eu de la réplication de ces résultats CHEZ LES ENFANTS.
67
Pourquoi est-il difficile d'identifier des gènes qui ont un influence sur la réponse aux glucocorticostéroïdes?
À cause de: - la complexité de la réponse immune du patient - la complexité de l'action des GCS sur une multitude de gène - la multitude de molécules impliquées dans l'action des GCS après l'activation du récepteur.
68
Quels sont les 2 gènes ayant eu des études réplicatives décrivant leurs effets sur la réponse aux glucocorticostéroïdes?
CRHR1 et FCER2.
69
Nomme un médicament dans la classe des antagonistes des récepteurs de leucotriènes. Quel est sont mécanisme d'action?
Le Montelukast est un antagoniste du récepteur CYLTR1. Le récepteur CYLTR1 est la cible des leucotriène LTC4 et LTD4 fortement impliqués dans l'inflammation de l'asthme. Donc antagoniste de ces récepteurs bloque la cible des LTC4 et LTD4.
70
Quel est le rôle di gène LTC4S? Quel est le polymorphisme qui ressort le plus?
C'est le gène qui code pour la LTC4 synthase, soit l'enzyme qui produit les leucotriènes LTC4, un médiateur important de l'asthme. Plymorphisme: A 444 C
71
Décrit l'effet du variant A444C du gène LTC4S sur la réponse au Montelukast.
Ils ont observé l'effet du traitement en mesurant le taux de NO expiré. Lors de l'inflammation, il y aura plus de NO expiré dans l'air. Les hétérozygotes A/C ont une diminution du NO expiré, donc une diminution de l'inflammation comparativement au homo sauvage (A/A). **** L'étude à été reproduit donc conclusion que oui un effet sur le traitement, évidence assez fiable.
72
La réponse aux antagonistes des récepteurs de leucotriènes peut aussi être influencer par les polymorphismes du gène SLCO2B1 (OATP2B1). PK? Effet des variants?
Les antagonistes des récepteurs aux leucotriènes sont des médicaments pris par voie orale. Leur protéine de transport est la OATP2B1 (SLCO2B1). Une variante du gène SLCO2B1 peut modifier les concentrations plasmatiques du médicaments +++ et à un effet favorable en faveur des homozygotes pour l'allèle non muté.
73
Quels sont les problèmes des études GWAS chez les asthmatiques?
À cause du faible échantillon de personne et de l'hétérogénéité de la maladie, la puissance statistique est très faible. Aussi, pas beaucoup de réplication d'étude par approche candidat donc aucune validation des données.
74
Chez les enfants, est-ce pertinent d'utiliser le génotype Arg16Gly (ADRB2) pour diriger le traitement avec les BALA?
Oui, allèle A associé à une exacerbation de l'asthme chez les enfants lors du traitement avec BALA et CSI.... ?

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