Cours 5: Maladies cardiovasculaires

Question 1

Que représente l’intervalle QT sur l’ECG? Qu’est-ce que ça signifie?

Answer 1

L’intervalle QT reflète la repolarisation cardiaque.

La durée de l’intervalle QT est similaire à celle du potentiel d’action ventriculaire.

Question 2

Le courant de quel ion est le principal déterminant de la durée du potentiel d’action? Pourquoi?

Answer 2

Le courant K+, parce qu’il détermine la longueur de la repolarisation. Si les canaux sont moins fonctionnels, le courant est ralentit, la repolarisation est plus longue et donc le potentiel d’action s’allonge.

Question 3

Définition des potentiels membranaires.

Answer 3

• C’est la différence de potentiel électrique entre les milieux intra- et extra-cellulaire, liée à l’inégalité de répartition des ions de part et d’autre de la membrane plasmique.

Les potentiels membranaires dépendent de 3 ions:
- Potassium (K+)
- Sodium (Na+)
- Calcium (Ca2+)

Question 4

Quel est le potentiel de repos?

Answer 4

Le potentiel de repos est négatif => -80 mV

Question 5

Décrit les gradients chimiques au repos.

Answer 5

Ions sodiques est plus présent en extracellulaire qu’en intracellulaire.

Ions potassiques plus présent en intracellulaire qu’à l’extracellulaire.

Question 6

Décrit les phases d’un potentiel d’action cardiaque d’une cellule musculaire.

Answer 6

Phase 0: Dépolarisation brusque et rapide de la cellule => Entrée rapide de Na dans la cellule.

Phase 1: Repolarisation rapide initiale
=> Inactivation des courants Na+
=> Activation de certains courants K+

Phase 2: Plateau (repolarisation lente)
=>Entrée de Ca+ et sortie de K+

Phase 3: Repolarisation rapide et terminale
=> Sortie massive du K+

Phase 4: Potentiel de repos
=> Pompes et échangeurs ioniques

Question 7

Si dans la phase 2 du potentiel d’action les canaux potassiques sont moins fonctionnels, comment ça change la longueur du potentiel d’action?

Answer 7

Dans la phase 2 (plateau) du potentiel d’action, le courant K+ sort de la cellule et il y a une entrée de Ca+.

Si il y a moins de sortie de K+, alors il y a plus d’ion + qui rentre, donc prolongation de la dépolarisation.

Question 8

Comment on peut augmenter la prolongation du potentiel d’action?

Answer 8

• en diminuant le courant sortant de K+ (parce que prend plus temps pour sortir les K+)
• en augmentant le courant Na entrant (parce que la charge positive est plus élevé, donc ça prend plus de K+ qui sort pour compenser).

Question 9

Qu’est-ce que le syndrome du Long QT (LQTS)?

Answer 9

Le LQTS est caractérisé par un allongement de l’intervalle QT sur l’ECG et des syncopes.

La syncope est due à une tachycardie ventriculaire polymorphe (torsades de pointes) pouvant entraîner une fibrillation ventriculaire et une mort cardiaque subite.

Le LQTS peut être congénitale ou acquise: les deux sont associées à des torsades de pointes.

Question 10

Décrit la mort subite cardiaque (SCD): prévalence, démographie, etc.

Answer 10

• Seulement 5% des victimes survivent
• La cause d’une mort subite cardiaque peut être structurelle ou une canalopathie génétique (pathologie au niveau des canaux ioniques d’origines génétiques).
• Reconnaître les facteurs de risque peut aider à identifier les personnes à risque de SCD.

Question 11

Quels sont les facteurs de risque de mort subit cardiaque chez les jeunes?

Answer 11

En gros, il y a plusieurs facteurs de risque et plusieurs causes de mort subite cardiaque autre que juste le syndrome du long QT (LQTS).

Question 12

Quels sont les évidences d’un LQTS sur un ECG?

Answer 12

Un allongement de l’intervalle QT
Homme: un intervalle QT de 470 ms ou plus

Femme: un intervalle QT de 480 ms ou plus.

Arythmie caractéristique : torsade de pointe.

Question 13

Quels sont les critères diagnostiques du LQTS?

Answer 13

ECG:
- Augmentation de l’intervalle QT
- Torsade de pointe
- Ondes T encochée (notched)
- Rythme cardiaque lent pour l’âge

Antécédents cliniques:
- Syncope
- Convulsions
- Arrêt cardiaque avorté

Antécédents familiaux:
- membre de la famille atteint du LQTS
- SCD inexpliqué chez un parent au premier degré âgé de < 55 ans

Question 14

Comment se développe une torsade de pointe dans le cas d’un LQTS?

Answer 14

Avec un intervalle QT prolongé, il peut y avoir une dépolarisation précoce qui cause des torsades de pointes (le patient peut spontanément revenir à un rythme sinusal normal, sans faire de torsade de pointe).

Ensuite, la torsade de pointe peut dégénérer en fibrillation auriculaire.

Question 15

Quels sont les considérations phénotype/génotype du LQTS?

Answer 15

• Environ 17 génotypes avec plus de 1000 mutations.
• Différences cliniques entre les génotypes LQT1, LQT2 et LQT3.
• Variabilité clinique au sein d’un génotype
• La variabilité clinique parmi les membres d’une même famille avec les mêmes mutations génétiques suggèrent la présence de gènes modificateurs.

Question 16

Quels sont les gènes, protéines et courants impliqués dans les 3 différents formes de LQTS?

Answer 16

LQT1: la protéine KCNQ1 (Kv7.1) codé par le gène KCNQ1 est muté dans cette forme, ce qui cause la perte du courant K+s (courant potassique lent).

LQT2: la protéine hERG (Kv11.1) codé par le gène KCNH2 est mutée dans cette forme, ce qui cause une perte du courant K+ rapide.

LQT3: la protéine Nav1.5 codé par le gène SCN5A est mutée dans cette forme, ce qui cause un gain de fonction des canaux Na+

Question 17

Quelle est la fréquence des différents types de LQTS?

Answer 17

LQT1: 30 à 35%
LQT2: 25 30%
LQT3: 5 à 10%

Question 18

Décrit la probabilité d’évènement cardiaque avec LQTS?

Answer 18

Probands (patients ayant déjà eu un évènement) sont plus à risque.

LQT1: sont les plus à risque d’avoir des évènements cardiaques MAIS la forme la plus mortel est LQT3. Donc moins à risque d’avoir un évènement cardiaque avec LQT3, mais si tu en as un, tu as de FORTE probabilité que ce soit fatale.

À 25 ans, chaque type atteint pomal son plateau de probabilité.

Question 19

Décrit les patterns ECG des différents types de LQTS et explique.

Answer 19

LQT1:
L’intervalle QT est prolongé.
L’onde T est wide-based et est long à générer.

LQT2:
L’intervalle QT est prolongé.
L’onde T est wide-based et di-phasique.

LQT3:
L’intervalle QT est prolongé.
L’onde T est normale
Mais le segment ST est prolongé.

=> Les trois amènes à des syncopes, des convulsions et la mort.

Question 20

Quels sont les 3 principaux évènements déclencheurs de syncope ou de mort subite?

Answer 20

• L’exercice pour LQT1, en particulier la natation (noyade)
• Les émotions ou le stress émotionnel pour LQT2
• Les évènements survenant pendant le sommeil ou au repos, avec ou sans éveil pour LQT2 et LQT3.

Question 21

Comment l’Exercice peut déclencher un évènement cardiaque chez les personnes avec LQT1?

Answer 21

L’activité physique augmente le tonus sympathique.

Le tonus sympathique augmente les courants ioniques pour augmenter la fréquence cardiaque, donc ICa+ lent augmente, mais Iks ne fonctionne pas, donc on a une augmentation de la durée du PA et possible torsade de pointes.

Question 22

Quels tx sont utilisés pour LQT1?

Answer 22

B-Bloqueurs
Pacemaker

Question 23

Quels tx sont utilisé pour LQT2?

Answer 23

B-bloqueurs
Pacemaker
Contrôle du K+

Question 24

Quels sont les traitements pour LQT3?

Answer 24

Les anti-arythmiques de classe I qui permettent de diminuer le late INa et donc permet l’inactivation des canaux sodiques Nav1.5 (SCN5A).
Souvent en combinaison avec B-Bloqueurs ou défibrillateur.
Pacemaker.

Question 25

Quel est le mécanisme de LQTS acquise par médicament?

Answer 25

La plupart du temps, les médicaments qui cause des torsades de pointes vont aller inhiber hERG (KCNH2) comme le LQT2 congénitale.

Question 26

Quels sont les facteurs de risque de torsade de pointe?

Answer 26

- Bradycardie (lent) - Hypokaliémie - Hypomagnésémie - Allongement de l'intervalle QT (LQTS) / médicament qui allongent l'intervalle QT - Diurétiques (hypoK+) - Femmes: parce que l'intervalle QT des femmes est plus long à la base.

Question 27

Quels polymorphismes génétiques peut modifier la réponse aux anti-arythmiques de classe I? Explique.

Answer 27

Le CYP2D6 est la voie métabolique majeure pour la plupart des anti-arythmiques de classe I (ex: Mixélitine, Propafénone (classe 1C)(pharmacophore): - Mexilétine - Propafénone - Flécaïnide - etc. 10% de la population est un métaboliseur lent pour CYP2D6. Le NAT2 permet aussi l'acétylation de plusieurs anti-arythmique de classe 1 (ex: classe 1A: Procaïnamide) 50% des caucasiens sont acétylateurs rapides vs 50% acétylateurs lents.

Question 28

Exemple du Mexilétine

Answer 28

Le Méxilétine est un anti-arythmique de classe 1 métabolisé majoritairement par le CYP2D6 (3/4). Les métaboliseurs CYP2D6 lents ont besoin de dose diminué pour éviter la toxicité et l'excès des effets tandis que les métaboliseurs rapides ont besoins d'une plus forte dose. La Quinidine est un médicament qui inhibe le CYP2D6 et change les métaboliseurs rapides en métaboliseurs lents. Par contre, la Quinidine n'a aucun impact chez un individu déjà métaboliseurs lents pour CYP2D6.

Question 29

Exemple du Propafénone

Answer 29

Le Propafénone est un anti-arythmique de classe IC qui est métabolisé en métabolites actifs (5OH-PPF) par le CYP2D6. Par contre: la substance mère (propafénone) est aussi active. Substance mère: bloque les canaux Na et action B-bloquant. Métabolite actif (5OH-PPF): bloque les canaux Na SANS action B-bloquant. Les métaboliseurs lents CYP2D6 ont un taux plus élevés de substance mère et donc une action B-bloquant plus important, ce qui les rend à risque de bronchospasme. Chez les métaboliseurs CYP2D6 rapides, l'effet anti-arythmiques (bloquage des canaux Na) est plus attribuable aux métabolites actifs 5OH-PPF.

Question 30

Exemple de la procaïnamide.

Answer 30

Procaïnamide (bloque Na et K) : anti-arythmique de classe 1A métabolisé: - Par NAT2 en métabolite actif NAPA (bloque K+) ou - en métabolite N-OHPA par une autre voie (TOXIQUE) la substance mère bloque les canaux Na et K NAPA bloque uniquement les canaux K+ => risque de torsade de pointe (tachycardie ventriculaire). Les acétylateurs rapides ont des risques de torsade de pointes parce qu'ils vont métabolisé rapidement la substance mère en NAPA qui bloque uniquement les canaux K. Les acétylateurs lents eux vont développer une toxicité importantes puisque la voie de NAPA n'est pas disponible, donc la substance mère est métabolisé en N-OHPA qui est un métabolites TOXIQUES qui cause LE SYNDROME DU LUPUS ÉRYTHÉMATEUX (50%)

Question 31

Décrit les différences raciales dans le polymorphisme génétique de NAT-2.

Answer 31

Acétylateurs lents: - Caucasiens = 50% et ++ lupus - Africains = 40% - Asiatiques = 10% ++ de torsade de pointe.

Question 32

Décrit le mécanisme d'action des IECA.

Answer 32

Il inhibe l'enzyme de conversion de l'angiotensine ce qui: - Inhibe la synthèse d'ang II => inhibe la vasoconstriction et donc diminue la pression artérielle - inhibe la dégradation de la bradykinine => plus de bradykinine = + de vasodilatation = encore plus de diminution de la pressin artérielle.

Question 33

Décrit le mécanisme des ARA (inhibiteurs du récepteurs de l'angiotensine).

Answer 33

Les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine inhibe l'action de l'angiotensine II, donc inhibe la vasoconstriction => Diminue la pression artérielle SANS agir sur les bradykinine.

Question 34

Décrit la variabilité interindividuelle dans la réponse aux IECA.

Answer 34

Pour diminuer la pression artérielle: - il y a 50% d'échec du traitement avec les IECA - surtout chez les afro-descendants (pas bon en mono-tx). Pour la réduction de la mortalité et morbidité de l'insuffisance cardiaque: - les afro-descendants répondent moins bien aussi et donc n'ont pas les bienfaits de ce type de tx. Le système RAAS inclu plusieurs voies de signalisation, récepteurs, protéines, etc qui sont tous une source possible de variation génétique. Mutation ACE I/D (insertion/délétion) dans le gène de l'enzyme ACE est associé à une augmentation des concentrations sanguines de ACE (géno DD), ce qui représente un mauvais pronostique, car ma dose ne sature pas toutes mes enzymes maintenant. *** Les résultats sont conflictuels au niveau de la prédiction de la réponse par le polymorphisme. Aussi, DD engendre une augmentation de la toux (déjà un ES des IECA à cause de la bradykinine) donc compliance DIFFICILE. Malgré ça, le génotype ACE II en combinaison avec un polymorphisme du récepteur B2 de la bradykinine (B2-58TT) est plus retrouvé chez les individus avec tous. **Les données sont encore conflictuelles.

Question 35

Est-ce que la pharmacogénomique est utilisé en clinique pour déterminer l'utilisation et le dosage d'une thérapie anti-hypertensive (IECA/ARA)?

Answer 35

Non, pas encore, les données sont encore conflictuelles.

Question 36

Décrit la variabilité de la réponse aux médicaments antagonistes B-adrénergiques (B-bloqueur)?

Answer 36

Certains patients avec HTA ne répondent PAS en MONOTX tandis que d'autres ont une réponse exagérée. La variabilité interpersonnelle et inter-raciales est due à la présence de polymorphisme génétique dans: - les RÉCEPTEURS B1-adrénergiques - la protéine G responsable de la signalisation intracellulaire de ce récepteur.

Question 37

Décrit les deux SNPs fréquents qui se retrouvent au niveau des récepteurs B1-adrénergique et leur impact.

Answer 37

Les deux SNPs engendrent la substitution d'un acides aminés (Ser ou Arg) pour une Glycine. La présence de la glycine engendre une diminution de la réponse (internalisation du récepteur). La glycine est plus fréquente chez les afro-descendants.

Question 38

Décrit l'impact du polymorphisme génétique du CYP2D6 sur la thérapie au B-Bloquant?

Answer 38

Même si les B-Bloquant sont métabolisés par le CYP2D6, les polymorphismes de l'enzyme n'a pas d'impact dans la thérapie parce que la fenêtre thérapeutique est beaucoup plus large. Par contre, il pourrait avoir une significativement lors du tx de l'insuffisance cardiaque parce que le B-bloquant est centrale dans la thérapie pour diminuer les risques de mortalité, donc si mauvaise compliance à cause d'effets secondaires, alors impact important.

Question 39

Quel est le mécanisme de la Digoxine?

Answer 39

- C'est un inhibiteur de la pompe Na/K ATPase (effets ionotropes positifs) - il était utilisé dans le traitement de l'IC. - on ne le prescrit plus parce que la fenêtre thérapeutique est beaucoup trop étroite. - c'est un agent chronotrope négatif (diminue la fréquence cardiaque) pour traiter la fibrillation auriculaire (augmentation du tonus vagal). - inhibiteurs du sympathique et du SRAA.

Question 40

Quels polymorphismes est implqués dans la pharmacocinétique de la digoxine?

Answer 40

C'est un substrat de la P-gp: la P-gp limite l'accès de la digoxine au SNC. Donc 3435TT engendre une augmentation de Digoxine dans le SNC = > Intoxication à la digoxine. Moins de risque chez les africains fréquence 3435 TT < 6%.

Question 41

Décrit l'interaction Quinidine-Digoxine et le rôle de la P-gp.

Answer 41

La Quinidine inhibe la P-gp (inhibe aussi CYP2D6) dans l'intestin et les tubules rénaux => augmente la biodisponibilité et réduit la clairance de la Digoxine. Donc la Quinidine mimique le géno 3435TT et aussi le métaboliseurs CYP2D6 lents.

Question 42

Est-ce que la pharmacogénomique est utilisé pour la prise de décision dans les tx B-bloqueur?

Answer 42

Oui. on l'utilise en clinique.

Question 43

Quels gènes sont impliqués dans la réabsorption rénale du sodium ?

Answer 43

1. Protéine G (beta3) 2. Canaux sodiques épithéliaux 3. alpha-adducine

Question 44

Décrit le polymorphisme génétique de la protéine G (beta3) qui influence le tx de l'HTA par les diurétiques thiazides.

Answer 44

Le variant muté T engendre une augmentation de l'activité de l'échangeur Na/H (réabsorption de Na) et une diminution de l'activité de la rénine (Hypotension). Ainsi, un individu homozygote pour le variant (TT), plus fréquent chez les afro-descendants, a une MEILLEURE réponse au tx que les individus aux géno CC. Génotype TT: C'est la forme HTA avec low renin et salt-sensitive.

Question 45

Décrit le polymorphisme génétique des canaux Na épithéliaux (ENaC) qui influence le tx de l'HTA par les diurétiques thiazides.

Answer 45

Les canaux Na épithéliaux (ENaC) sont responsable de la réabsorption sodique au tubule distal. la mutation engendre un GAIN de fonction => Syndrome de Liddle: - Une mutation dans les sous-unité beta du canal Na engendre une suractivité des canaux - C'est une forme d'HTA rare et sévère. - chez les afro-descendants, 5% sont porteurs de la mutation. On contrôle ce type de HTA (Syndrome de Liddle) par l'amiloride/triamtérène qui BLOQUE les canaux Na SURACTIVITÉ et ÉPARGNE LE K+.

Question 46

Décrit le polymorphisme génétique de l'alpha-Adducine (gène ADD1) qui influence le tx de l'HTA par les diurétiques thiazides.

Answer 46

L'alpha-Adducine est une protéine du cytosquelette importante dans le transport membranaire des ions. ADD1 C>T engendre une HTA ESSENTIELLE et une rétention de Na. La mutation engendre une réduction de l'endocytose de la pompe Na/K ce qui stimule l'activité de la pompe Na/K ATPase. Les porteurs de l'allèle T ont une augmentation de l'absorption du sodium dans les reins = HTA ESSENTIELLE. Au moins 1 allèle T = meilleure réponse au Thiazides (parce que épargneurs?)

Question 47

Est-ce que les informations du génotypage sont utilisé en pratique pour le tx de l'artyhtmie?

Answer 47

- Le génotypage est important pour le type de LQT - Le génotypage des enzymes CYP2D6 et NAT2 va influencer la réponse au Tx (efficacité et toxicité).

Question 48

Est-ce que les informations du génotypage sont utilisé en pratique pour le tx de l'hypertension?

Answer 48

- Les antagonistes du SRA (IECA/ARA): sont plus ou moins élucidés, peut être un lien avec la toux, mais pas utilisé en clinique. - les B-bloqueurs et les diurétiques c'est plus prometteur: le génotypage des récepteurs b1-adrénergique et de l'a-Adducine pourraient déterminer entre l'utilisation des B-bloqueurs ou des diurétiques.

Question 49

Est-ce que les informations du génotypage sont utilisé en pratique pour le tx de l'insuffisance cardiaque?

Answer 49

Présentement, on utilise une combinaison de médicament (polypharmacie): 1) IECA, B-bloqueurs et Spironolactone qui diminue la mortalité et la morbidité. 2) DIurétiques et digoxine qui diminue les Sx. problème: la polypharmacie: - Diminue l'observance thérapeutique - augmente les interactions - augmente les effets secondaires La pharmacogénomique pourrait aider à rationaliser le Tx de l'insuffisance cardiaque au lieu de TOUT donner les meds qu'on a.