Cours 3: Transplantation Flashcards
En quel année la survie du greffon a-t-elle passé à 1 an (50%)?
Dans les années ‘80.
En quel année la survie du greffon de 1 an est passé à 85-95% des cas?
En 2000
Chaque personne peut sauver combien de vie avec le don d’organe?
chaque personne peut sauver 8 vies (2 reins; 2 poumons).
Utilise-t-on plus de donneur d’organe cadavérique ou vivant?
On utilise plus de cadavre que de donneur vivant, mais les donneurs vivants permettent un meilleur taux de survie après 10 ans des greffons ET des patients.
Pourquoi l’organe d’un donneur vivant permet une meilleure survie qu’un donneur cadavérique?
Parce qu’après la mort, la récolte de l’organe n’est pas automatique, donc il y a un intervalle de temps entre la mort et la récolte où l’organe est sans irrigation ce qui cause de l’inflammation et peut avoir un effet sur l’efficacité réduite de la transplantation.
Quel est l’objectif clinique actuel suite à la transplantation d’un greffon? Quel finalité recherche-t-on?
On veut mesurer jusqu’à la mort du patient avec un greffon fonctionnel.
On ne s’intéresse pas uniquement à la survie du greffon et on ne s’intéresse pas uniquement à la survie du patient. On veut que le patient survive AVEC un greffon fonctionnel (parce qu’un greffon fonctionnel est synonyme de qualité de vie).
Qu’est-ce qu’une immunosuppression insuffisante engendre lors d’une transplantation et pourquoi?
Un rejet aigu ou rejet chronique parce que lors de la greffe, il y a une réaction inflammatoire inévitable puisque la chirurgie est un traumatisme ET il y a maintenant présence d’un corps étrangers.
Qu’est-ce qu’une immunosuppression excessive engendre suite à une transplantation? Pourquoi?
- Des effets adverses, des infections et des néoplasies.
parce que le système immunitaire perd trop ces défenses contre les autres dangers.
Quels médicaments sont utilisés pour l’immunosuppression suite au transplant d’un rein ou d’un foie et pourquoi?
- Basiliximab
- Tacrolimus (inhibe la Calcineurine => nécessaire à l’expression du CD154 sur la cellule T, nécessaire au signal de costimulation)
- MMF (anti-prolifératif - inhibe la synthèse de guanine)
- Stéroïdes (Diminue la réponse inflammatoire)
Quels médicaments sont utilisés pour l’immunosuppression suite au transplant d’un coeur et pourquoi?
- Tacrolimus (inhibition de la costimulation des cell T)
- Stéroïdes (diminution de l’inflammation)
- MMF (diminution de la synthèse de guanine)
Quels médicaments sont utilisés pour l’immunosuppression suite au transplant de cellules souches hématopoïétiques et pourquoi?
- Cyclosporine (inhibiteur de la Calcineurine comme le Tacrolimus = inhibition de la costimulation des cellules T).
La pharmacocinétique peut exercer une action sur les médicaments immunosuppresseurs à deux niveaux, lesquels?
Les gènes impliqués dans la PHARMACOCINÉTIQUE des immunosuppresseurs:
- enzymes pour la dégradation des médicaments
- enzymes et des protéines facilitant le passage transmembranaire, améliorant l’absorption et l’action intracellulaire.
Les gènes impliqués dans les voies PHARMACODYNAMIQUES des immunosuppresseurs. (surtout récepteurs)
Quelles sont les conséquences potentielles de polymorphismes génétiques sur l’adaptation posologique de médicament immunosuppresseurs (combinaison polymorphismes métabolismes - PK et récepteurs - PD)?
Variant métabolisme = diminution de l’élimination
Variant Récepteur = diminution de l’absorption du médicament.
Si homozygote WT pour le métabolisme ET le récepteur => aucun changement de dose
Si hétérozygote pour le métabolisme ET le récepteur => aucun changement de dose
Si Homozygote V/V pour le métabolisme et homozygote WT/WT pour le récepteur => Diminution importante de la dose
Si Hétérozygote V/WT pour le métabolisme et homozygote WT/WT pour le récepteur => petite diminution de dose
Si Homozygote V/V pour le métabolisme et hétérozygote V/WT pour le récepteur => petite diminution de dose.
Si homozygote WT/WT pour le métabolisme ET hétérozygote V/WT pour le récepteur => augmentation de la dose.
Dès que homozygote V/V pour le récepteurs => changement de médicament parce que aucune absorption.
Quand est-il nécessaire de réaliser un Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP)?
S’il y a
- une existence d’une relation PK/PD
- une fenêtre thérapeutique étroite
- une biodisponibilité faible
- Une variabilité intra- et interindividuelle importante
- Des interactions médicamenteuses connues
- Un impact de la génétique connu
- Un impact de l’âge ou de la maladie (ex: schizophrénie, personne âgée avec démence = on veut les suivres pour s’assurer qu’ils prennent bien leur médicament).
- Une compliance variable
Quels sont les paramètres de monitoring de STP?
- Cmax
- AUC
- Cmin
Est-ce que le STP dépend du médicament?
Oui , les paramètres de monitoring sont différents:
Cyclosporine: AUC
Tacrolimus: C0
Sirolimus: C0
MMF: AUC
La fourchette thérapeutique visée par le STP varie en fonction de quoi? (5)
- Type d’organe
- Tmps post-transplantation
- Association des immunosuppresseurs utilisés
- Survenue d’effets adverses
- Méthode analytique
Quels sont les intérêts de la pharmacogénomique en clinique?
- Optimiser la dose de départ afin d’atteindre plus rapidement la concentration cible.
- Mieux comprendre des concentrations jugées inhabituelles sans explication clinique ou thérapeutique évidente.
- L’atteinte des cibles ne garantit pas l’absence de toxicité ou une immunosuppression adéquate –> PG pourrait aider à identifier les patients à risque d’innefficacité et/ou de toxicité
Décrit les polymorphismes du CYP3A5 et les phénotypes et les variabilités inter-ethnicité?
CYP3A5 très polymorphique
- CYP3A53: PERTE de la fonction par la mutation 6986 A>G (défaut d’épissage)
- CYP3A56 et *7: PERTE de la fonction par autres mutations.
Métaboliseur extensive (normal): 11
Métaboliseur intermédiaire : 13, 16, 17
Métaboliseur lent: 33, 66, 77, 36, 37, 67
CYP3A5*3:
Caucasien: 85-95%
Asiatique du Sud-Ouest: 65-85%
Asiatique de l’Est: 27-55%
Décrit les polymorphismes du CYP3A4 et les phénotypes et les variabilités inter-ethnicité?
CYP3A4 très polymorphique
- CYP3A422 DIMINUTION de la fonction par la mutation 15389 C>T
- CYP3A41B AUGMENTATION de la fonction in vitro (pas in vivo, controversé) => En déséquilibre de liaison avec le CYP3A5*1
Fréquence de CYP3A4*22
- Caucasiens: 5%
- Asiatiques: 0%
- Africains: 0%
Fréquence de ceux qui ont CYP3A41B et CYP3A51
- Caucasiens: 67% des caucasiens expriment le CYP3A41B expriment le CYP3A51
- Africains: 100% des africains qui expriment le CYP3A41B expriment le CYP3A51
Fréquence du CYP3A4*1B (seul)
- Caucasien: 2 à 9.6%
- Asiatiques: 0%
- Africain: 35-67%
Quels sont les conséquences cliniques des polymorphismes au niveau du CYP3A5?
*3, *6 et *7 engendrent une PERTE de fonction ce qui
- DIMINUE la CLAIRANCE des médicaments
- AUGMENTE le ratio concentration/dose
- Homozygote WT et hétérozygote = beosin de dose plus élevé que les polymorphismes (vu que fréquence des polymorphisme très élevé chez les caucasiens, la dose est standardisé selon le phénotype polymorphique. donc si allèle std = meilleure clairance et donc a besoin de plus de médicament.
Décrit les mutations/polymorphismes connu de la P-gp (MDR1/ABCB1).
Aucune mutation associé à une perte de fonction ou d’expression complète.
3 SNPs importants et qui sont en déséquilibre de liaison (T-T-T). Les résultats restent controversés.
C3435T > associé à une diminution de la fonction de la pompe.
Fréquence allélique de l’haplotype T-T-T
- Caucasiens: 32%
- Asiatiques: 27%
- Africains: 5%
Quels sont les conséquences cliniques des polymorphismes génétiques de la P-gp intestinale?
- augmente la biodisponibilité du médicament (moins de pompe intestinale = moins d’efflux)
- augmente le ratio concentration/dose (pour une même dose, la concentration est plus élevée).
Les homozygotes WT ont besoins de doses plus élevées pour obtenir la même exposition systémique que les homozygotes pour l’allèle muté.
Quels sont les conséquences cliniques des polymorphismes génétiques de la P-gp rénale?
- Diminution de la quantité de P-gp rénale
- Diminution de l’élimination (sécrétion)
- accumulation du médicament au niveau rénale
Si médicament néphrotoxique, alors homozygote variant sont à plus haut risque de néphrotoxicité.
