Cours 7: chimie des antihistaminiques Flashcards
Qu’est-ce que les antihistaminiques ?
médicaments qui bloquent les effets de l’histamine par inhibition compétitive de la fixation du médiateur-agoniste aux Rc physiologiques (effet réversible)
Dans quelles circonstances peut-on donner des antihistaminiques ?
- traitement des allergies diverses (ex: rhinite, fièvre des foins, urticaire, asthme)
- antiémétique dans les vertiges ; syndrome de ménière, mal des transports
La libération d”histamine se fait en 2 phases. Expliquez.
Phase de sensibilisation :
1- formation IgE
2- liaison IgE aux mastocytes
Phase de réactivité:
3- libération histamine
4- réponse inflammatoire et oedème
Comment décrit-on la structure de l’histamine ?
- membre des amines biogènes
- groupement amine (ionisé au pH physiologique) distancé de 2C du groupement aromatique + groupement imidazole
Qu’est-ce que des tautomères ?
2 espèces chimiques qui différent que par réarrangement électronique (s’interconvertissent grâce au déplacement d’un proton H+ et d’une double liaison)
Au pH physiologique, quel tautomère (forme) de l’histamine est majoritaire ?
la forme monocationique (96,6%)
Comment se fait la synthèse de l’histamine ?
à partir de la L-histidine avec l’enzyme histidine décarboxylase
Ou se distribue l’histamine dans le corps ?
- dans tous les tissus et organes mais à des concentrations différentes
- emmagasinés sous forme de granule dans mastocyte et leucocyte basophile
- concentration élevée a/n peau, poumons, tractus gastro-intestinal
Quelles sont les 2 voies métaboliques pour dégrader l’histamine ?
*Voie par méthylation du cycle (la + importante) :
1- méthylatin du NH du cycle imidazole par la N-méthyltransférase
2- désamination par MAO-B (monoamine oxydase)
*Voie par désamination oxidative via DAO et phosphoribosyl-transférase pour produire métabolite hydrosoluble
Les métabolites produits suite à dégradation de l’histamine sont-ils actifs ?
peu actifs et éliminés dans l’urine
Par rapport aux Rc à l’histamine H1, quel est sa distribution et ses effets biologiques ?
Distribution : musculature lisse, endothélium
Effets:
- vasodilatation, augmentation perméabilité
-bronchoconstriction
- contraction muscle lisse gastrique
-dlr / démangeaison par stimulation nerfs périphériques
- excitateurs du SNC (éveil)
Par rapport aux Rc à l’histamine H2, quel est sa distribution et ses effets biologiques ?
Distribution: muqueuse gastrique ++, cardiaque
Effets:
-contrôle sécrétion gastrique
- augmente sécrétion bronchique, relaxation muscles lisses vasculaires
- tachycardie
Par rapport aux Rc à l’histamine H3, quel est sa distribution et ses effets biologiques ?
Distribution : neurones présynaptiques SNC et plexus myentérique
Effets:
- module synthèse et libération d’histamine a/n neuronal
Par rapport aux Rc à l’histamine H4, quel est sa distribution et ses effets biologiques ?
Distribution: éosinophile, neutrophile, lymphocyte T CD4
Effets: libération cytokine pour processus inflammatoire
Nommez 1 antihistaminique H1 de 1e génération
diphenydramine (benadryl)
*2 groupements aromatiques
Décrire le mécanisme d’action des antihistaminiques H1 de 1e génération
1- Rc H1 sont sous 2 formes dans le corps (activé et non activé) = en équilibre dans tissus
2-histamine réagit avec forme activée
DONC
3- antihistaminique réagisse avec forme inactivée et déplace équilibre dans ce sens = AGONISTE INVERSE
Décrire la structure des antihistaminique H1 de 1e génération (agoniste inverse)
1- amine tertiaire = azote avec 3 substituants (+ actif qu’amine secondaire)
2- 2 substituants liposolubles (ex: cycle aromatique)
3- espaceur (chaine de C qui maintient espace de 5-6 A entre amine et cycle)
Comment qualifie-on la spécificité des antihistaminiques de 1e génération?
- sélectifs pour Rc H1 donc aucun effet sur Rc H2 MAIS effets antagonistes sur Rc muscariniques adrénergique et sérotoninergique
- 1e génération interagit avec Rc H1 du SNC = sédation ++
Vrai ou Faux: les antihistaminiques sont tous des acides ?
Faux, presque tous des bases
Comment se fait absorption et distribution des antihistaminiques ?
Estomac (pH 2-3) : ionisation très rapide (soluble)
Intestin (pH 5-8): forme neutre favorisée puis passage dans le sang
Sang: forme ionisée se lie au Rc et forme non ionisée (si assez liposoluble) passe la BHE
Quelles sont les grandes familles d’antihistaminiques de 1e génération ?
- éthanolamines (benadryl, gravol, doxylamine)
- éthylènediaminés (pyrilamine dans midol)
- alkylamine (propylaminés)
- pipérazine (méclizine, hydroxyzine)
- tricyclique
Vrai ou Faux: le gravol est un sel de benadryl avec une caféine ajouté (8-chlorothéophylline) ?
Vrai, la caféine diminue l’effet sédatif du gravol
Vrai ou Faux: le doxylamine (diclectin) est utilisé comme agent sédatif dans les aides au sommeil (ex: NyQuil) ?
Vrai
Quelles sont les particularités de la famille des alkylamines ?
- durée d’action plus longue et moins sédatif
- énatiomère S plus actif
Comment fait-on pour rendre le chlorphéniramine (chlor-tripolon) de la famille des alkylamines plus actif ?
on substitue argon (Ar) par un halogène (sur le cycle aromatique) = augmente activité de 20x
Quel isomère de la triprolidine (dérivé propylaminé) est plus actif ?
isomère trans (E) 1000x plus actif que l’isomère cis (Z)
Quelle est la particularité structurale des dérivés pipérazines ?
cycle avec 2 azotes (N) un en face de l’autre
Comment les dérivés pipérazines peuvent-ils mener à des effets a/n du SNC plus importants ?
méclizine et hydroxyzine ont des substituants plus liposolubles sur l’azote terminal = traverse plus facilement la BHE
Quelles sont les 3 familles compris dans les dérivés tricycliques ?
a) phénothiazine (ajout d’un souffre)
b) tricyclique pipéridine (cycle à 6 avec 1 azote)
Quel est l’avantage des tricyclique pipéridines ?
moins d’effet sur les rc alpha adrénergique, muscariniques, dopaminergique et sérotoninergique
= sélectivité gagné pour les anti-H1
Dans quelle condition sont utilisé les tricyclique pipéridines ?
traitement de la conjonctivite allergique (stabilisent les mastocytes donc inhibe relargage de l’histamine)
Quelle est la molécule la plus active de la série des tricyclique pipéridines ?
azatadine (bcq moins liposoluble)
Quelles sont les caractéristiques pharmacocinétiques des antihistaminiques de 1e génération ?
- bien absorbé pers os + se distribue bien car liposoluble
-BioD environ 50% car 1e passage hépatique important - impliqués dans interaction médicamenteuse par CYP2D6 et CYP3A4
- temps demi-vie assez long
Pour quelles raisons a t’il fallu créer des antihistaminiques de 2e génération ?
- limiter passage dans BHE
- limiter interaction sur d’autres Rc (+ spécifique)
Vrai ou Faux: les antihistaminiques de 2e génération sont plus sélectif pour les Rc H1 et présente moins d’effets anticholinergiques / sédatif que la 1e génération ?
Vrai
Quelles sont les 2 modifications de la structure chimique faite pour donner les anithistaminiques de 2e génération ?
1- substitution de l’amine terminal par groupement plus volumineux (meilleure sélectivité et moins d’affinité pour Rc M)
2- ajout de groupements polaires (diminue liposolubilité donc moins de diffusion vers SNC)
Quelle est la particularité structurale du fexofénadine (allegra) ?
forme un zwitterion dans la circulation sanguine (1 charge + et 1 charge -)
Quelles sont les caractéristiques de la cetirizine ?
- métabolite actif de l’hydroxyzine
- forme zwitterion
-éliminée principalement inchangée - presque pu d’effets au SNC
Quel énantiomère de la cetirizine qui possède une dissociation 20x plus lente du H1 ?
énantiomère R (lévocétirizine) = bloque Rc plus longtemps
Quelle est la particularité de la molécule de loratadine (claritin) ?
effet de 1e passage improtant = rapidement métabolisé en métabolite actif (desloratadine) = sous cette forme dans circulation sanguine
Vrai ou Faux: la desloratadine est plus puissante que la loratadine ?
Vrai, 4x plus puissant
Comment est éliminé la desloratadine (aerius) ?
biotransformation CYP3A4 et CYP2D6 en 3-hydroxy-desloratadine (actif) puis glucuronidé en métabolite infactif
Nommez 2 produits qui sont des stabilisateurs mastocytaires ?
- kétotifène
- olopatadine = traitement conjonctive allergique
Quelles sont les caractéristiques pharmacocinétiques des antihistaminiques de 2e génération ?
- bien absorbé per os, bonne distribution
- moins distribué au SNC car moins liposoluble
- plusieurs sont des substrats de glycoprotéine-P dans BHE = rejeté dans le sang
Quels sont les 2 anti-H1 avec le pKa le plus bas ?
hydroxyzine et méclizine
Vrai ou Faux: il existe des produits qui suppriment la libération de l’histamine par les mastocytes (pas d’effet sur Rc) ?
Vrai (khella ou Noukha) dont le squelette important est un benzopyrone
- surtout produit ophtalmique (ex: alocril, alomide, nalcrom, opticrom)
