Cours 4 - Chimie acétylcholine 3 ✅ Flashcards
QSJ ? Je suis le principal agoniste nicotinique.
nicotine
La nicotine est un ___ du tabac.
alcaloïde
La nicotine est …
a) un acide faible
b) une base faible
c) un composé neutre
b) une base faible
Quel est le principal mode de métabolisme de la nicotine ?
N-déméthylation
QSJ ? Je suis obtenu suite au métabolisme de la nicotine, formé par l’action des nitrates de l’estomac.
N-nitrosé
Le N-nitrosé (métabolite de la nicotine) est bioactivé en agents ___.
cancérigènes
Une plante était reconnue pour diminuer l’envie de fumer et cet effet est associé à un alcaloïde, surtout concentré dans les graines de la plante :
cytisine
Nommer un 𝗮𝗴𝗼𝗻𝗶𝘀𝘁𝗲 synthétique de la nicotine.
varénicline
Donner une utilisation clinique de la varénicline.
Tx anti-tabagique à prise orale (tartrate de varénicline)
Comme _______ _______ des Rc nicotinique, la varénicline se lie avec une affinité supérieure/inférieure à celle de la nicotine. Elle___ (effet _____) donc la liaison de la nicotine au récepteur.
supérieure
agoniste partielle
empêche (effet antagoniste)
🛑Quelles sont les 2 𝗱𝗶𝘀𝘁𝗿𝗶𝗯𝘂𝘁𝗶𝗼𝗻𝘀 des antagonistes nicotiniques ?
1) synapses ganglionaires
2) jonctions neuromusculaires
Les récepteurs nicotiniques sont de type ___.
a) ionique
b) métabotropique
a) ionique
Combien de molécules d’acétylcholine doivent se lier au récepteur nicotinique pour initier l’effet agoniste?
2
Les récepteurs nicotiniques sont des ___.
a) monomères
b) dimères
c) pentamères
pentamères
Les récepteurs nicotiniques comportent ___ types de sous-unités dont 2 sous unités alpha liantes par Rc.
Rc nicotiniques neuromusculaires
4 (2 alpha, 1 Beta, 1 gamma, 1 Delta)
VF ? Les récepteurs nicotiniques ont 2 sites de fixation pour l’ACh.
VRAI
Comment les antagonistes nicotiniques sont différentiés?
par la distance entre les 2 sites de fixation (pôles azotés)
🛑Une molécule étudiée présente 𝟓 à 6 carbones entre ses deux pôles azotés.
Quel type de récepteur nicotinique sera bloqué par cette molécule ?
les Rc nicotiniques 𝗴𝗮𝗻𝗴𝗹𝗶𝗼𝗻𝗻𝗮𝗶𝗿𝗲s
Les molécules ayant entre ___ et ___ carbones entre les deux N bloqueront les récepteurs nicotiniques 𝗻𝗲𝘂𝗿𝗼𝗺𝘂𝘀𝗰𝘂𝗹𝗮𝗶𝗿𝗲𝘀.
9
12
VF ? Les ATG nicotiniques ganglionnaires sont de faibles antagonistes neuromusculaires.
VRAI, plus la distance est grande, moins les ATG sont puissants
plus la distance est courte, plus ATG sont puissants
les ATG nicotiniques neuromusculaires sont de faibles ATG _______________
ganglionnaires
Quelles sont les 2 catégories d’antagonistes nicotiniques 𝗻𝗲𝘂𝗿𝗼𝗺𝘂𝘀𝗰𝘂𝗹𝗮𝗶𝗿𝗲𝘀 (bloqueurs neuromusculaires)?
1) agents dépolarisants
2) agents non-dépolarisants
- non-dépolarisants
🛑Quel est le mécanisme d’action des antagonistes nicotiniques 𝗱𝗲𝗽𝗼𝗹𝗮𝗿𝗶𝘀𝗮𝗻𝘁𝘀?
Dans un premier temps, ils se lient au récepteur et agit comme agoniste, ce qui provoque une brève contraction musculaire.
Ensuite, l’antagoniste reste ancré dans son Rc, ce qui empêche l’ACh d’accéder.
Agit donc finalement comme antagoniste: ATG dépolarisants
VF ? Les antagonistes nicotiniques dépolarisants sont des relaxants musculaires à 𝗰𝗼𝘂𝗿𝘁 terme.
VRAI
Outre la relaxation musculaire (courte, intermédiaire ou longue), donner une utilisation clinique des antagonistes nicotiniques 𝗻𝗼𝗻-dépolarisants.
anesthésie pour intubation
Dire s’il s’agit d’agents dépolarisants ou non-dépolarisants.
- Décaméthonium :
- Atracurium (isoquinoline) :
- Succinyl-choline :
- Rocuronium (amino-stéroïdes) :
- Décaméthonium : dépolarisants
- Atracurium (isoquinoline) : non
- Succinyl-choline : dépolarisants
- Rocuronium (amino-stéroïdes) : non
quels sont les 2 types de dérivés des agents non dépolarisants + son agent
- dérivés isoquinolines : atracurium
- dérivés aminostéroïdes: rocuronium
L’acétylcholinestérase hydrolyse la fonction ___ de l’ACh pour générer de la ___.
ester
choline
🛑VF ? L’acétylcholinestérase a un mécanisme d’action très lent.
FAUX
- 1 potentiel d’action libère 3 milions d’ACh
- les enzymes hydrolysent 300 millions d’ACh en 1 msec
très rapide
Dans la poche enzymatique, quelle molécule joue le rôle d’un nucléophile et un intermédiaire tétraédrique est formé?
sérine
puis après c l’eau qui fonctionne comme nucléophile en attaquent le groupe acyle (serine-acyle)
Quel est le suffixe principal des inhibiteurs réversibles de l’AChE ?
-stigmine
nomme 2 inhibiteurs réversibles qui compétitionnent avec l’ACh pour le site actif et sont hydrolysées bcp plus lentement par l’enzyme?
- Néostigmine
- Pyridostigmine
QSJ ? Je suis un inhibiteur réversible qui compétitionne avec l’AChE pour le site actif qui n’est PAS hydrolysé.
Edro/phon/ium
les études SAR:
a) La fonction ___ des inhibiteurs réversibles (physostigmine) est essentielle.
b) le ____ ___________ est important
c) _____ du cycle pyrrolidine est important, car __________________________________
a) carbamate
b) cycle benzénique
c) azote, car c’est la forme ionisée qui est active
🛑 Les inhibiteurs réversibles de l’AChE de types «𝘀𝘁𝗶𝗴𝗺𝗶𝗻𝗲𝘀» se font hydrolysés plus ___. pk?
a) rapidement
b) lentement
lentement, car l’hydrolyse d’un carbamate prend plus de temps que l’hydrolyse de l’ester (dans l’ACh) qql minutes
VF ? Avec l’acétylcholine, l’enzyme AChE se regénère très rapidement.
VRAI en qql microsecondes
VF ? Avec les inhibiteurs de types stigmines, l’enzyme AChE se regénère plus rapidement qu’avec ACh?
FAUX, l’enzyme se régénère plus lentement (qql min)
ll y a des fibres cholinergiques dans le SNC et l’ACh est un neurotransmetteur qui a un rôle prédominant dans plusieurs fonctions physiologiques comme: nomme juste 3
- sommeil
- fatigue
- anxiété
Un déséquilibre ___ est impliqué dans certaines pathologies comme les maladies d’Alzheimer et de Parkinson.
cholinergique
Quelle caractéristique des inhibiteurs de l’AChE permet une distribution au SNC ?
liposolubilité
- inhibiteur réversible de l’AChE de type carbamate
- complètement éliminé par biotransformation par hydrolyse et conjugaison et très peu par le cytochrome P450
- courte demi-vie (1-2h) mais agit longtemps (10h)
Rivastigmine
Premier médicament pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. Vendu sous forme racémique mais effet est dû à l’énantiomère R.
* Inhibiteur réversible et non-compétitif de la cholinestérase (AChE)
Donépézil (2 MeO)
alcaloïde, une amine tertiaire comportant 4 cycles fusionnés
* Agirait par deux mécanismes
* L’absorption orale est rapide et complète.
Galantamine (1 MeO)
quels sont les 2 mécanismes du galantamine?
- inhibition compétitive et réversible de l’AChE
- modulation des récepteurs nicotiniques centraux
(allostérique)
Les inhibiteurs irréversibles de l’AChE créent une liaison ___ avec cette enzyme.
covalente
donner 2 utilisations des inhibiteurs irréversibles de l’AChE :
- pesticides et insecticides
- gaz de combat
Les inhibiteurs irréversibles de l’AChE sont des ___ de _____ appelés ___.
esters de phosphate
organophosphates
Comment peuvent être absorbés les inhibiteurs irréversibles de l’AChE ? (2)
- inhalation
- peau
🛑Une différence importante entre les AChEI réversibles de type «stigmines» et les irréversibles est que ces derniers subissent un processus de ___ qui
___ drastiquement la durée d’action.
maturation
augmente
La maturation est possible seulement sur les AchEI contenant au moins un …
a) phosphate-oxygène (PO)
b) carbone-oxygène (CO)
c) une chaîne aliphatique
d) carbone-chlore (CCl)
a) phosphate-oxygène (PO)
À propos de la maturation des inhibiteurs:
a) Le phosphore est beaucoup moins électrophile à cause de:
b) Le complexe mature ne peut plus subir d’_____ _____ et la régénération de l’enzyme active devient ______
c) Le temps nécessaire à la maturation varie selon:
d) Les antidotes sont efficaces avant/après la maturation
a) la délocalisation des électrons le rendant moins enclin à subir une autre hydrolyse
b) attaque nucléophile/impossible
c) la nature du lien P-O
d) avant la maturation
La maturation des AChEI se fait notamment par quoi ?
rajout d’une molécule d’eau
Nommer 2 antidotes des AChEI.
- Atropine
- Pralidoxine
La pralidoxine est un antidote de l’AChEI qui a un pouvoir ___ ___ que l’eau.
nucléophile meilleur
pralidoxine doit attaquer le phosphore de l’agent organophosphoré, rompant la liaison covalente.
Pk on utilise le pralidoxine pour réactiver l’AChE bloqué par un inhibiteur (avant maturation)? et non eau
L’hydrolyse des esters de phosphate par l’eau est plus lente. la pralidoxine a un meilleur pouvoir nucléophile pour détruire le lien covalant entre P de l’inhibiteur et l’AChE, ce qui libère et réactive l’enzyme
VF ? L’ecothiopate …
- est un anticholestérol oculaire :
- est un inhibiteur réversible :
- permet de diminuer la pression oculaire :
L’ecothiopate …
- est un anticholestérol oculaire : FAUX, anti-hypertenseur
- est un inhibiteur réversible : FAUX, irréversible donc effet plus longtemps (4 semaines)
- permet de diminuer la pression intraoculaire : VRAI
comment l’ecothiopate se différencie des autres inhibiteur (ACh et stigmite)?
l’ecothiopate est un inhibiteur irréversible, son effet inhibiteur dure plus longtemps jusqu’à 4 sem, ça prend plus de temps pour l’enzyme de régénérer
Dans la molécule d’ecothiopate, la présence de _________ augmente la sélectivité pour l’AChE (plus d’affinité pour l’AChE pour l’inhiber)
ammonium quaternaire
- CH3 pour la sélectivité des Rc muscariniques (muscles lisses des bronches) et non Rc nicotinique
- absence de CH3 au beta carbone = active tous les Rc (effets indésirables)
