Cours 13: Méthodes d'évaluation clinique Flashcards
Les études cliniques servent à quoi?
✴ les études cliniques sont essentielles pour l’évaluation de l’efficacité et la tolérabilité des interventions, les indications de médicaments, pour comparer différentes stratégies de soin
✴ les études cliniques sont centrales à l’évaluation des stratégies de prévention, de diagnostic et de traitement
✴ Cependant, la validité de plusieurs (la majorité?) études est remise en question à cause de problèmes méthodologiques
Quels sont 9 problématiques de publications?
- inclusion de différents types de maladie ou de sujets non malades
- utilisation de critères dx non publiés
- différent types de design
- utilisation de placebo différents, de groupe contrôle ou non
- absence de définition du primary outpoint
- utilisation d’échelle non validées dans la population étudiée
- absence de calcul de puissance
- absence d’analyse intent-to-treat (ITT)
- pauvre contrôle de randomization, blindness
Quels sont 5 problématiques qui rendent une étude en du research waste?
Question de recherche non pertinente Mauvais design du protocole de recherche Mauvaise exécution du protocole Absence de publication Mauvaise qualité de publication
À quoi servent les études précliniques et comment elles sont faites? (10)
• détermination du risque tératogène
• étude de carcinogenèse et de mutagenèse
• étude pharmacocinétique (absorption, métabolisme, etc.)
• études pharmacodynamiques (action pharmacologique)
» cultures cellulaires
» animaux: habituellement 2 espèces
» DL50: dose à laquelle 50% des
animaux sont tués
» NOEL: dose sans effet
» NOAEL: no observable adverse effect level
» conversion des doses pour l’homme
Quelles sont les phases de dév clinique?
phase 1
• introduction chez les volontaires sains
• une dose par volontaire jusqu’à obtention d’un effet
pharmacologique
• tolérabilité et toxicité
• études pharmacocinétiques
phase 2
• introduction chez les malades
• recherche de la dose thérapeutique
• repérage des effets indésirables
• groupe homogène
• n < 100
phase 3
• effets thérapeutiques - étude pivotale
• administration prolongée
• documentation des effets secondaires
• comparaison avec des traitements d’efficacité démontrée
• n important pour montrer effet significatif
• permet de déterminer la place du nouveau traitement dans la
pharmacopée
phase 4
• post acceptation par autorités gouvernementales
• nouvelles indications
• pharmacovigilance: effets secondaires tardifs et rares
Quels sont les problèmes des modèles animaux? (2)
✦le modèle n’est pas une bonne
représentation de la maladie visée
✦homogénéité des animaux vs
hétérogénéité des humains malades
Quel est le but de la recherche? (8)
• bien connaître l’intervention • pharmacocinétique • pharmacodynamique • mode d’action • effets secondaires • meilleur que le placebo (Am du N) • meilleur qu’un médicament déjà commercialisé (UE) Importance du stade d’évolution de la maladie
Comment on précède pour développer un plan de recherche?
- connaître l’intervention
- revue de la littérature
- déterminer les buts
Comment on fait la sélection des participants? (5)
• phase 2: population pure
• phase 3: population relativement pure mais qui permet de
généraliser (représentativité)
• éliminer les caractéristiques qui masqueraient l’efficacité
• éliminer les caractéristiques qui amèneraient des risques
supplémentaires
• limite du n
Quels sont 3 critères d’inclusion et 4 critères d’exclusion pour la sélection des participants?
critères d’inclusion • définition de la maladie /critères diagnostiques validés • définition des symptômes/formes cliniques désirées • consentement
critères d’exclusion • malades non-évaluables • non compliance prévisible • prudence: enfants, femmes enceintes, allaitement • facteurs confondant
Quels sont les 3 types de biais?
- biais de sélection: représentativité: les 2 groupes sont différents; y a-t-il une caractéristique qui différencie les sujets qui ont refusé de ceux qui ont accepté de participer? (agonistes dopaminerques et défense de conduire)
- biais de confondance: comparabilité: les 2 groupes sont différents sur un facteur de risque de la maladie (neuroprotection dans la MP: un groupe est sur-représenté en fumeurs)
- biais d’information: objectivité: les critères de succès ne sont pas les mêmes d’un groupe à l’autre
Qu’est-ce que la randomisation, elle sert à quoi et quels sont ses 3 types?
- assignation de chaque sujet de façon aléatoire à un groupe d’étude
- contrôle les biais
- groupes comparables
- enlève le biais de sélection par l’investigateur
• simple (aléatoire)
• par bloc (groupe de sujets préalablement assignés selon un code)
• stratifiée (en fonction des caractéristiques des sujets,
appariement selon ces caractéristiques, e.g. fumeur, âge, etc)
Quels sont les 4 types d’insu?
• ouverte: le sujet et l’investigateur savent qui est assigné à quel
traitement
• à simple insu: le sujet ne le sait pas
• à double insu: ni l’investigateur ni le sujet ne le savent
• à triple insu: l’évaluateur de la réponse ne connaît pas
l’assignation au traitement
Qu’est-ce qu’un placebo, un nocebo et l’effet Hawthorne?
placebo: expectative d’un traitement active des opioïdes endogènes qui interfèrent avec l’évaluation du narcotique à tester, qui agissent sur les mêmes récepteurs que le narcotiques mais aillleurs dans le cerveau avec des effets additifs
nocebo: effets adverses habituellement propres au médicament actif testé (expectative)
Hawthorne effect: changement des caractéristiques de base (behaviorales, cliniques, bilogiques) après le screening
Comment contrer les effets de placebo, nocebo et Hawthorne? (3)
- placebo run-in phase: sélection des placebo non-responders
- sequential parallel comparative design: 1. > 50% sur placebo, le
reste sur traitement actif 2. placebo non-responders sont réassignés
50-50 placebo-traitement: permet de garder la puissance - genetic screening pour identifier les responders
Quels sont 3 types de gr ctrl?
• groupe contrôle concurrent: the best!
- groupe contrôle historique: un peu bon…
- utilisé si la communauté est convaincue que le traitement étudié est efficace et qu’il n’est pas éthique de soumettre des patients à un placebo
- groupes pas comparables
- méthodes de sélection différentes
- évolution de la science
- mieux si sujets d’un essai semblable, évaluations semblables, mêmes caractéristiques et mêmes investigateurs
• pas de contrôle: le pire!
Comment on détermine quelle sera la mesure principale? (3)
- test utilisé dans des études semblables
- test requis par les autorités gouvernementales
- test qui mesure ce qui nous intéresse
Qu’est-ce que le critère de jugement principal?
- permet de déterminer le n nécessaire (la puissance)
* déterminé en fonction de la taille de l’effet désiré et de sa significativité clinique et statistique
Qu’est-ce qu’un critère de jugement secondaire?
- exploratoires
- soulève des questions pour des investigations ultérieures
- prospectives
- retrospectives
Quelles sont 7 CARACTÉRISTIQUES SOUHAITABLES POUR UN TEST D’ÉVALUATION CLINIQUE?
• peu de variabilité • bonne validité/convergeance • utilisé/validé par au moins 2 groupes indépendants • sensibilité/spécificité connues • cohérence interne • temps de passation » effets plancher et plafond connus
Comment se fait la SÉLECTION DE TESTS POUR UNE ÉTUDE CLINIQUE? (4)
- tests validés pour la maladie
- validité: l’échelle mesure bel et bien la fonction visée
- «face validity»: ce que l’échelle mesure est évident
- «predictive validity»: ce que l’échelle mesure a des implications pratiques
Qu’est-ce que la notion de convergence?
validité de convergence
• coefficient de corrélation de Spearman
• entre le score d’un test et le score d’un autre test qui sert d’étalon
Quelles sont 4 raisons de variabilité dans les études?
- maladie; état fluctuant de certaines maladies
- personne (bonne ou moins bonne journée)
- propre au test utilisé
- plusieurs investigateurs ont été impliqués
Comment on limite la vatiabilité dans les études? (4)
» personne:
– instructions de se coucher tôt avant le test, de ne pas prendre d’alcool, éviter les stress, etc.
– même endroit
» maladie: test toujours à la même heure de la journée, après le même temps après la prise d’un médicament
tests
– certains sont plus sensibles que d’autres à l’effet d’apprentissage, e.g. apprentissage d’une liste de mots vs tâche d’attention non verbalisable
• tests insensibles à l’apprentissage
• versions équivalentes
• optimisation de la performance par la pratique:
– toute amélioration ne sera pas le fruit d’un apprentissage
investigateurs
– toujours le même
– entraînement pour uniformiser la façon d’administrer les tests
Qu’est-ce que la fiabilité et comment on peut s’assurer de l’avoir?
– coefficient de corrélation intra-classe ou kappa de Cohen
(corrélation sans valeur étalon)
• test-retest:
» refaire le test avec un intervalle donné, cependant attention à l’effet d’apprentissage
• inter-rater:
» faire administrer le test par deux ou plus examinateurs en même temps
• > 0.7 acceptable
Quelles sont les particularités de la recherche clinique? (4)
- Consentement on line
- Nouveaux médicaments avec indications semblables
- Nouvelles données sur le médicaments à l’essai
Protection des populations vulnérables
• Étudiants
• Troubles cognitifs - aptitude à consentir
- Déclaration de Helsinki
- Les bénéfices doivent outrebalancer les risques
- Le bien-être du participant prime sur la science
Surveillance par comité d’éthique, sponsor, gouvernements (Santé Canada, FDA)
• Production du produit
• Confidentialité des données recueillies
Quelles sont les limites du evidence based medicine? (3)
- basé sur la médecine de population et non sur la médecine dont l’objet est l’individu
- impossibilité d’avoir du EBM pour tous les actes, toutes les situations
- durée de l’étude vs durée de la maladie
Qu’est-ce qu’une étude ctrlée randomisée? (3)
• Servent à fabriquer le evidence-based medicine
• Utilisent des critères de sélection stricts
• Ne représentent pas la population dans le vrai monde à qui est
destinée une intervention
Pourquoi on fait des études de futilité, c’est quoi le but et qu’est-ce que c’est?
le but des études de futilité:
• identifier les agents qui ont le moins de chance de montrer de l’efficacité
qu’est-ce qu’une étude de futilité:
• dans une étude d’efficacité, l’hypothèse nulle est qu’un traitement est équivalent à un autre
• dans une étude de futilité, l’hypothèse nulle est que le produit testé est prometteur et dépasse un seuil prédéterminé. Si ce
critère n’est pas rencontré le produit est abandonné.
• Le seuil est déterminé à partir d’un groupe de contrôle parallèle ou historique.
• Plus le seuil est important, moins le n nécessaire est grand
• L’utilisation de groupe placebo historique diminue le nombre de participants nécessaires
Quelles sont les 4 limites d’une étude pivot?
- N important
- Longue durée
- Puissance insuffisante pour évaluer l’efficacité dans des sous-groupes importants
- Coût
Qu’est-ce qu’un adaptative trial (protocoles explo et de confirmation)?
Adaptative trials - protocoles exploratoires:
• Assigner plus de participants au bras de thérapie qui semble efficace
• Assigner moins de participants au bras qui semble moins efficace
• Évaluer un plus grand spectre de doses
Adaptative trials - protocoles confirmation:
Changements en cours d’exécution du protocole en fonction des données accumulées par le protocole, en respectant le blind
Qu’est-ce que la phase 2 d’un adaptative trial? (9)
Phase 2: déterminer les doses à utiliser en phase 3
• Arrêt précoce
• Ré-estimation du n (blinded ou unblinded; permet de prendre en compte une variabilité ou un effet surprise)
• Ré-évaluation des doses
• Ré-assignation des participants dans les bras de protocole
• Seamless phase 2-3 design (phase 2 et 3 en continu)
• Changement de endpoint de non-infériorité à supériorité
• Changement du nombre d’analyses intérim
• Enrichment de la population dans des sous-groupes qui répondent mieux
• Planification préalable importante pour préserver le protocole
des biais
Les modifications du design de protocole permettent quoi? (5)
- diminuer le n par 30.5%
- diminuer l’exposition au placebo par 35.4%
- maximiser la généralisation
- diminuer l’exposition à une thérapie inefficace ou a un placebo en cas de futilité
- diminuer la période de suivi
