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Méthodes expérimentales > Cours 13: Méthodes d'évaluation clinique > Flashcards

Cours 13: Méthodes d'évaluation clinique Flashcards

1
Q

Les études cliniques servent à quoi?

A

✴ les études cliniques sont essentielles pour l’évaluation de l’efficacité et la tolérabilité des interventions, les indications de médicaments, pour comparer différentes stratégies de soin
✴ les études cliniques sont centrales à l’évaluation des stratégies de prévention, de diagnostic et de traitement
✴ Cependant, la validité de plusieurs (la majorité?) études est remise en question à cause de problèmes méthodologiques

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Q

Quels sont 9 problématiques de publications?

A
  • inclusion de différents types de maladie ou de sujets non malades
  • utilisation de critères dx non publiés
  • différent types de design
  • utilisation de placebo différents, de groupe contrôle ou non
  • absence de définition du primary outpoint
  • utilisation d’échelle non validées dans la population étudiée
  • absence de calcul de puissance
  • absence d’analyse intent-to-treat (ITT)
  • pauvre contrôle de randomization, blindness
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3
Q

Quels sont 5 problématiques qui rendent une étude en du research waste?

A 
Question de recherche non pertinente
Mauvais design du protocole de recherche
Mauvaise exécution du protocole
Absence de publication
Mauvaise qualité de publication
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4
Q

À quoi servent les études précliniques et comment elles sont faites? (10)

A

• détermination du risque tératogène
• étude de carcinogenèse et de mutagenèse
• étude pharmacocinétique (absorption, métabolisme, etc.)
• études pharmacodynamiques (action pharmacologique)
» cultures cellulaires
» animaux: habituellement 2 espèces
» DL50: dose à laquelle 50% des
animaux sont tués
» NOEL: dose sans effet
» NOAEL: no observable adverse effect level
» conversion des doses pour l’homme

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5
Q

Quelles sont les phases de dév clinique?

A

phase 1
• introduction chez les volontaires sains
• une dose par volontaire jusqu’à obtention d’un effet
pharmacologique
• tolérabilité et toxicité
• études pharmacocinétiques
phase 2
• introduction chez les malades
• recherche de la dose thérapeutique
• repérage des effets indésirables
• groupe homogène
• n < 100
phase 3
• effets thérapeutiques - étude pivotale
• administration prolongée
• documentation des effets secondaires
• comparaison avec des traitements d’efficacité démontrée
• n important pour montrer effet significatif
• permet de déterminer la place du nouveau traitement dans la
pharmacopée
phase 4
• post acceptation par autorités gouvernementales
• nouvelles indications
• pharmacovigilance: effets secondaires tardifs et rares

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6
Q

Quels sont les problèmes des modèles animaux? (2)

A

✦le modèle n’est pas une bonne
représentation de la maladie visée
✦homogénéité des animaux vs
hétérogénéité des humains malades

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7
Q

Quel est le but de la recherche? (8)

A 
• bien connaître l’intervention
• pharmacocinétique
• pharmacodynamique
• mode d’action
• effets secondaires
• meilleur que le placebo (Am du N)
• meilleur qu’un médicament déjà commercialisé (UE)
Importance du stade d’évolution de la maladie
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8
Q

Comment on précède pour développer un plan de recherche?

A
  • connaître l’intervention
  • revue de la littérature
  • déterminer les buts
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9
Q

Comment on fait la sélection des participants? (5)

A

• phase 2: population pure
• phase 3: population relativement pure mais qui permet de
généraliser (représentativité)
• éliminer les caractéristiques qui masqueraient l’efficacité
• éliminer les caractéristiques qui amèneraient des risques
supplémentaires
• limite du n

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10
Q

Quels sont 3 critères d’inclusion et 4 critères d’exclusion pour la sélection des participants?

A 
critères d’inclusion
• définition de la maladie /critères
diagnostiques validés
• définition des symptômes/formes cliniques désirées
• consentement 
critères d’exclusion
• malades non-évaluables 
• non compliance prévisible
• prudence: enfants, femmes enceintes, allaitement
• facteurs confondant
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11
Q

Quels sont les 3 types de biais?

A
  • biais de sélection: représentativité: les 2 groupes sont différents; y a-t-il une caractéristique qui différencie les sujets qui ont refusé de ceux qui ont accepté de participer? (agonistes dopaminerques et défense de conduire)
  • biais de confondance: comparabilité: les 2 groupes sont différents sur un facteur de risque de la maladie (neuroprotection dans la MP: un groupe est sur-représenté en fumeurs)
  • biais d’information: objectivité: les critères de succès ne sont pas les mêmes d’un groupe à l’autre
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12
Q

Qu’est-ce que la randomisation, elle sert à quoi et quels sont ses 3 types?

A
  • assignation de chaque sujet de façon aléatoire à un groupe d’étude
  • contrôle les biais
  • groupes comparables
  • enlève le biais de sélection par l’investigateur

• simple (aléatoire)
• par bloc (groupe de sujets préalablement assignés selon un code)
• stratifiée (en fonction des caractéristiques des sujets,
appariement selon ces caractéristiques, e.g. fumeur, âge, etc)

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13
Q

Quels sont les 4 types d’insu?

A

• ouverte: le sujet et l’investigateur savent qui est assigné à quel
traitement
• à simple insu: le sujet ne le sait pas
• à double insu: ni l’investigateur ni le sujet ne le savent
• à triple insu: l’évaluateur de la réponse ne connaît pas
l’assignation au traitement

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14
Q

Qu’est-ce qu’un placebo, un nocebo et l’effet Hawthorne?

A

placebo: expectative d’un traitement active des opioïdes endogènes qui interfèrent avec l’évaluation du narcotique à tester, qui agissent sur les mêmes récepteurs que le narcotiques mais aillleurs dans le cerveau avec des effets additifs
nocebo: effets adverses habituellement propres au médicament actif testé (expectative)

Hawthorne effect: changement des caractéristiques de base (behaviorales, cliniques, bilogiques) après le screening

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15
Q

Comment contrer les effets de placebo, nocebo et Hawthorne? (3)

A
  1. placebo run-in phase: sélection des placebo non-responders
  2. sequential parallel comparative design: 1. > 50% sur placebo, le
    reste sur traitement actif 2. placebo non-responders sont réassignés
    50-50 placebo-traitement: permet de garder la puissance
  3. genetic screening pour identifier les responders
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16
Q

Quels sont 3 types de gr ctrl?

A

• groupe contrôle concurrent: the best!

  • groupe contrôle historique: un peu bon…
  • utilisé si la communauté est convaincue que le traitement étudié est efficace et qu’il n’est pas éthique de soumettre des patients à un placebo
  • groupes pas comparables
  • méthodes de sélection différentes
  • évolution de la science
  • mieux si sujets d’un essai semblable, évaluations semblables, mêmes caractéristiques et mêmes investigateurs

• pas de contrôle: le pire!

17
Q

Comment on détermine quelle sera la mesure principale? (3)

A
  • test utilisé dans des études semblables
  • test requis par les autorités gouvernementales
  • test qui mesure ce qui nous intéresse
18
Q

Qu’est-ce que le critère de jugement principal?

A
  • permet de déterminer le n nécessaire (la puissance)

* déterminé en fonction de la taille de l’effet désiré et de sa significativité clinique et statistique

19
Q

Qu’est-ce qu’un critère de jugement secondaire?

A
  • exploratoires
  • soulève des questions pour des investigations ultérieures
  • prospectives
  • retrospectives
20
Q

Quelles sont 7 CARACTÉRISTIQUES SOUHAITABLES POUR UN TEST D’ÉVALUATION CLINIQUE?

A 
• peu de variabilité
• bonne validité/convergeance
• utilisé/validé par au moins 2 groupes indépendants
• sensibilité/spécificité connues
• cohérence interne
• temps de passation
» effets plancher et plafond connus
21
Q

Comment se fait la SÉLECTION DE TESTS POUR UNE ÉTUDE CLINIQUE? (4)

A
  • tests validés pour la maladie
  • validité: l’échelle mesure bel et bien la fonction visée
  • «face validity»: ce que l’échelle mesure est évident
  • «predictive validity»: ce que l’échelle mesure a des implications pratiques
22
Q

Qu’est-ce que la notion de convergence?

A

validité de convergence
• coefficient de corrélation de Spearman
• entre le score d’un test et le score d’un autre test qui sert d’étalon

23
Q

Quelles sont 4 raisons de variabilité dans les études?

A
  1. maladie; état fluctuant de certaines maladies
  2. personne (bonne ou moins bonne journée)
  3. propre au test utilisé
  4. plusieurs investigateurs ont été impliqués
24
Q

Comment on limite la vatiabilité dans les études? (4)

A

» personne:
– instructions de se coucher tôt avant le test, de ne pas prendre d’alcool, éviter les stress, etc.
– même endroit
» maladie: test toujours à la même heure de la journée, après le même temps après la prise d’un médicament
tests
– certains sont plus sensibles que d’autres à l’effet d’apprentissage, e.g. apprentissage d’une liste de mots vs tâche d’attention non verbalisable
• tests insensibles à l’apprentissage
• versions équivalentes
• optimisation de la performance par la pratique:
– toute amélioration ne sera pas le fruit d’un apprentissage
investigateurs
– toujours le même
– entraînement pour uniformiser la façon d’administrer les tests

25
Q

Qu’est-ce que la fiabilité et comment on peut s’assurer de l’avoir?

A

– coefficient de corrélation intra-classe ou kappa de Cohen
(corrélation sans valeur étalon)
• test-retest:
» refaire le test avec un intervalle donné, cependant attention à l’effet d’apprentissage
• inter-rater:
» faire administrer le test par deux ou plus examinateurs en même temps
• > 0.7 acceptable

26
Q

Quelles sont les particularités de la recherche clinique? (4)

A
  • Consentement on line
  • Nouveaux médicaments avec indications semblables
  • Nouvelles données sur le médicaments à l’essai

Protection des populations vulnérables
• Étudiants
• Troubles cognitifs - aptitude à consentir

  • Déclaration de Helsinki
  • Les bénéfices doivent outrebalancer les risques
  • Le bien-être du participant prime sur la science

Surveillance par comité d’éthique, sponsor, gouvernements (Santé Canada, FDA)
• Production du produit
• Confidentialité des données recueillies

27
Q

Quelles sont les limites du evidence based medicine? (3)

A
  • basé sur la médecine de population et non sur la médecine dont l’objet est l’individu
  • impossibilité d’avoir du EBM pour tous les actes, toutes les situations
  • durée de l’étude vs durée de la maladie
28
Q

Qu’est-ce qu’une étude ctrlée randomisée? (3)

A

• Servent à fabriquer le evidence-based medicine
• Utilisent des critères de sélection stricts
• Ne représentent pas la population dans le vrai monde à qui est
destinée une intervention

29
Q

Pourquoi on fait des études de futilité, c’est quoi le but et qu’est-ce que c’est?

A

le but des études de futilité:
• identifier les agents qui ont le moins de chance de montrer de l’efficacité

qu’est-ce qu’une étude de futilité:
• dans une étude d’efficacité, l’hypothèse nulle est qu’un traitement est équivalent à un autre
• dans une étude de futilité, l’hypothèse nulle est que le produit testé est prometteur et dépasse un seuil prédéterminé. Si ce
critère n’est pas rencontré le produit est abandonné.
• Le seuil est déterminé à partir d’un groupe de contrôle parallèle ou historique.
• Plus le seuil est important, moins le n nécessaire est grand
• L’utilisation de groupe placebo historique diminue le nombre de participants nécessaires

30
Q

Quelles sont les 4 limites d’une étude pivot?

A
  • N important
  • Longue durée
  • Puissance insuffisante pour évaluer l’efficacité dans des sous-groupes importants
  • Coût
31
Q

Qu’est-ce qu’un adaptative trial (protocoles explo et de confirmation)?

A

Adaptative trials - protocoles exploratoires:
• Assigner plus de participants au bras de thérapie qui semble efficace
• Assigner moins de participants au bras qui semble moins efficace
• Évaluer un plus grand spectre de doses

Adaptative trials - protocoles confirmation:
Changements en cours d’exécution du protocole en fonction des données accumulées par le protocole, en respectant le blind

32
Q

Qu’est-ce que la phase 2 d’un adaptative trial? (9)

A

Phase 2: déterminer les doses à utiliser en phase 3
• Arrêt précoce
• Ré-estimation du n (blinded ou unblinded; permet de prendre en compte une variabilité ou un effet surprise)
• Ré-évaluation des doses
• Ré-assignation des participants dans les bras de protocole
• Seamless phase 2-3 design (phase 2 et 3 en continu)
• Changement de endpoint de non-infériorité à supériorité
• Changement du nombre d’analyses intérim
• Enrichment de la population dans des sous-groupes qui répondent mieux
• Planification préalable importante pour préserver le protocole
des biais

33
Q

Les modifications du design de protocole permettent quoi? (5)

A
  • diminuer le n par 30.5%
  • diminuer l’exposition au placebo par 35.4%
  • maximiser la généralisation
  • diminuer l’exposition à une thérapie inefficace ou a un placebo en cas de futilité
  • diminuer la période de suivi

Méthodes expérimentales (13 decks)

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