College 6 Immune aging – van geboorte tot ouderdom Flashcards
wat is het verschil in HIV bij een kind en bij een volwassenen?
Kind: snelle progressie (maanden)
Volwassene: langzame progressie (jaren)
Kind:
- pneumonie
- sepsis
- opportunistische infecties
Volwassene:
- Pneumonie
- sepsis
- huidinfecties
- candidiasis
Kind: mortaliteit > 50% in 2 jaar (- ART)
Volwassene: mortaliteit ong 40% in 10 jaar (- ART)
Kind: long-term non-progress ors <5%
Volwassene: long-term non-pregressors 5-15%
Voor welke infecties geldt dezelfde verdeling tussen volwassene en kind als HIV?
CMV, HBV
Hoe noemen we het IS bij het kind en bij ouderen?
Waxing: opbouwend IS (jonge leeftijd)
Waning: afbouwend IS (oudere leeftijd)
Waarvan is het aantal B-lymfocyten afhankelijk? hoe verloopt dit?
Leeftijdsafhankelijk
- geboorte: enorme stijging et veel ontwikkeling van B-lymfo’s
- Na 15-24 mnd: daling van aantal
- volwassene: stabilisatie op een bepaalt niveau –> nieuwvorming is minder nodig
Wat is het verloopt van de hoeveelheid Ig in het serum van een neonaat?
Va 6 mnd zwangerschap gaat dit toenemen door materiaal IgG dat over de placenta transporteert
Bij geboorte enorme piek van aantal IgG door maternale aanvoer –> bescherming foet gedurende 1e 6 mnd na geboorte
Neonaat: eigen productie is nog beperkt
- IgM productie komt wel meteen langzaam op gang
- Va 3 mnd komt de IgG productie opgang –> vrij snel omhoog in aantal
- IgA productie komt va ong 5/6 mnd opgang (langzaam)
Leeftijd van 4-6 mnd: transiente hypogammaglobulinemie van IgG
–> maternaal IgG neemt af (T1/2 en geen aanvoer meer) –> eigen productie is nog niet voldoende opgang
hoe verloopt het niveau’s van de Ab in het bloed vanaf de geboorte?
- IgG: op niveau van volwassene op leeftijd van 4-8 jaar
–> Dalspiegel op ong 6 mnd (2 g/L) - IgA pas op volwassen niveau in de puberteit
- Ig tegen T-cel afhankelijk Ag vanaf 4 mnd post partum
wat is het effect van prenatale infecties met bvb rubella of CMV op de Ab concentratie?
Hoge concentraties IgM in het navelstrengbloed (kan evt voor diagnose worden gebruikt)
waarvan is het aantal T-lymfocyten afhankelijk?
Leeftijdsafhankelijk
Welke T-cellen hebben het grootste aandeel in het totaal aantal T-cellen?
CD4+ cellen
wat kan je zeggen over de CD4/CD8 ratio gedurende het leven?
Ratio blijft vrij stabiel
wat is de leeftijdsafhankelijke verdeling van de T-cel subsets?
CD4:
- Aantal naïeve CD4 T-cellen neemt langzaam af
- Geheugenpopulatie neemt toe (relatief en absoluut)
- aantal effector cellen blijft relatief laag
CD8
- kleine toename geheugencellen
- afname naïeve CD8 cellen
- effector cellen neemt toe
–> Wel iets stabielere aantallen
waarom verschilt de immuun respons op een HIV infectie tussen kinderen en volwassenen?
IS van kinderen is kwalitatief en kwantitatief verschillend
Verschillen ≠ slechter
neonatale respons is vaak minder
–> maar soms sterker
Wat is verschillend tussen het IS van kinderen en volwassenen?
Kind < volwassenen (prominentie)
- Minder IFN-productie: Type I IFNs en IFN-y
- Minder Th-1 differentiatie
- minder IFN-y en IL-12 productie
–> Vooral minder tegen intra-cellulaire pathogenen
Kind > volwassenen (prominentie)
- Meer Th-17 differentiatie
- meer productie van IL-1b, IL-6 en IL-23
- meer T-regs
–> Vooral tegen extra-cellulaire pathogenen
wat is kenmerkend voor het neonatale IS?
Minder goede respons door:
- immuuntolerogeen milieu door veel T-regs die immuun respons onderdrukken
- Verminderde productie van type I IFNs
- minder respons op TLR
- Minder grote CD8 respons met een smalle range van specificaties die belangrijk zijn bij virale infecties
- initieel niet detecteerbaar en vervolgens onder grote en smallere CD4 respons
–> cellen zijn nog minder goed ontwikkelt, nog geen goede respons en nog beperkte capaciteit voor MO waarop reageren
Wat is het verloop van de virale load bij kinderen en volwassenen na infectie?
- Kind: langzamere afname van virale load waardoor minder klaring en langer beloop
- Volwassene: snelle afname van de virale load
–> vooral bij HBV een enorm groot verschil waarbij het bij volwassenen heel snel geklaard wordt en bij kinderen veel trager
Vat de afweer op Jonge leeftijd samen
- Treg en IL-10 hoog
- Th2 en Th17 > Th1
- extracellulaire MO: Th2, Th17 –> GOED
- intracellulaire MO: Th1 –> NIET OPTIMAAL
- Verzwakte immuniteit tegen intra-cellulaire pathogenen door
a) minder type I IFNs
b) minder polofunctionaliteit
c) minder Th-1 differentiatie d) minder productie van IFN-y en IL-12 om de Th-1 differentiatie te stimuleren - meer klaring van extracellulaire pathogenen
a) minder stimulatie van PRRs (met PAMPs)
b) Meer productie van IL-1b,, IL-6 en IL-23 waardoor meer Th-17 differentiatie
c) meer Th-2 differentiatie door IL-4 - immuunregulatie
a) niet erfelijke maternale Ag
b) expansie van Treg populatie
c) placenta derived factors bvb TGF-b, Progesteron en PGE2
Vanaf welke leeftijd gaat het IS verouderen?
60-70 jaar
wat is immune aging, immune senescence en inflammaging?
Immune aging = aanpassing/remodellering van IS door blootstelling aan interne/externe agentia gedurende tientallen jaren
Immune senescence = geleidelijke aftakking van IS, met schadelijke gevolgen voor de afweer
- continue antigene druk
- waardoor veel pro-inflammatoire cytokines (balans slaat uit naar deze kant)
- hierdoor laaggradige chronische ontsteking: schade waardoor oa atherosclerose, alzheimer en DM2
Inflammaging = samentrekking inflammatie en aging
wanneer is veroudering van het IS slecht?
Hoeft niet slecht te zijn
–> wel als doorslaat richting te veel pro-inflammatie
wat is succesvolle aging?
goede balans tussen pro-inflammatoire cytokines en anti-inflammatoire cytokines
Wat zijn mensen ≥ 100 jaar?
Cenetarians
wat gebeurt er bij de immune senescence bij de innate cellen?
- activiteit van neutrofielen en NK-cellen neemt af
- TLR disregulatie op monotypen en macrofagen waardoor minder goed opmerken
a) vaccinatie respons is minder
c) hyperrespons op virussen als compensatie –> veel schade (als bijwerking) - integratie tussen innate en adaptieve respons is verminderd
wat gebeurt er bij immune senescence bij B-cellen?
- Minder aanvoer van nieuwe cellen (onrijpe cellen)
1. minder Pro-B-voorlopercellen
2. Minder Pre-B-2 small voorloper cellen (pre-BCR, IL7R)
3. minder naïeve B-cellen
4. minder folliculaire B-cellen (juist hoog op jonge leeftijd)
5. marginale zone B-cellen zijn gelijk - Verschuiving van BCR-repertoire incl meer aut-Ab
DUS
- minder voorloperstadia
- minder naïeve B-cellen
- meer rijpere cellen
- meer differentiatie van B-cellen via andere route dan kiemcentrum –> auto-Ab
wat gebeurt er bij de immune senescence bij T-cellen?
- Thymus: verkleind en vervet waardoor minder effectief T-cel vormend weefsel (NIET 0)
- output minder: minder naive T-cellen
- meer homeostatische proliferatie = zonder triggering van Ag –> snellere differentiatie naar geheugencellen EN minde naïeve cellen
= VERSCHUIVING VAN NAIEF NAAR GEHEUGEN - minder ruimte voor naïeve cellen waardoor minder goede herkenning bij nieuwe infectie
- differentiatie waarbij:
a) teloneer verkorting
b) minder TRECs
c) verschillende markers tot expressie - Verlies van functie = uitputting met minder receptoren voor signaaltransductie (bvb CD28) en celcyclus door antigene druk
- verminderde proliferatie = replicatieve senescence –> minder cellen en functioneren anders –> meer remming en minder delen
- minder IL-2 productie: verminderde functie
- (oligo)clonal uitgroei: dominantie en uitgroei van klonen met vernauwing van TCR repertoire (minder diversiteit)
wat is het effectt van een CMV infectie op de T-cellen?
Latent aanwezig en zorgt hierbij voor antigene druk
- continue differentiatie naar geheugencellen tegen CMV
- minder ruimte voor andere T-cellen (tegen andere Ag) naarmate CMV langer aanwezig is –> minder ruimte voor de andere immuunfuncties
wat is het risicoprofiel van immune senesence?
Iets zeggen over een individu (op een bepaalde leeftijd) om iets te zeggen over de mate waarin het IS goed functioneert (obv kenmerken van IS)
wat zijn risicofactoren voor de innate en adaptieve afweer mbt functioneren van het IS (op een bepaalde leeftijd)?
Innate:
- activiteit neutrofielen en NK-cellen verminderd
- TLR-disregulatie op monocyten en macrofagen
Adaptief:
- CD4/CD8 ratio < 1 (= meer CD8 cellen)
- Meer pro-inflammatoire cytokines
- CD8+ CD28- cellen –. missen co-stimulatie molecuul –> minder functioneren
- CMV seropositiviteit: hierbij vaker vervelende dingen –> CMV is meest bekend maar ook wel bij andere chronische infecties
Welke driehoek is ter te zien bij IS veroudering en waar zorgt dit voor?
Driehoek
1. IS
2. veroudering
3. ziektes
- Infecties
- maligniteiten
- AIZ
- vaccinatieproblemen
hoe kan de T-cel aging in kaart gebracht worden?
- meten van de lengte van telomeren
- meten van de TRECs –> minder als verminderde T-cel aanmaak
- (oligo)clonal uitgroei: meten van de vernauwing van TCR-repertoire
waarom is het succes van vaccinaties bij ouderen minder? wat zijn mogelijke strategieen om hiermee om te gaan?
- Vertraagde immuun respons oa door verminderde Th-cel functie
- verlaagde serum Ab titers
- snelle afname Ab titers (mn bij geïnactiveerde vaccins)
- slechtere seroconversie
strategien:
- adjuvantia
- DNA-based vaccins
- TLR-agonisten
Wat is een belangrijke term voor de balans van het IS?
Immune fitness
Verminderd door oa
- ouderdom
- overgewicht: chronische inflammatie
Verbeterd door oa:
- sporten
- gezonde voeding
wat is samengevat het effect van het waxing IS?
- activiteit van NK-cellen en neutrofielen daalt
- TLR signalering van innate cellen verminderd
- productie van pro-inflammatoire cytokines en auto-Ab nemen toe
- Aantal en diversiteit van B- en T-lymfocyten daalt
- differentiatie naar geheugen/effector cellen met verminderde functie en proliferatie
- Ab en TCR repertoire neemt af
