College 6 Immune aging – van geboorte tot ouderdom

Question 1

wat is het verschil in HIV bij een kind en bij een volwassenen?

Answer 1

Kind: snelle progressie (maanden)
Volwassene: langzame progressie (jaren)

Kind:
- pneumonie
- sepsis
- opportunistische infecties
Volwassene:
- Pneumonie
- sepsis
- huidinfecties
- candidiasis

Kind: mortaliteit > 50% in 2 jaar (- ART)
Volwassene: mortaliteit ong 40% in 10 jaar (- ART)

Kind: long-term non-progress ors <5%
Volwassene: long-term non-pregressors 5-15%

Question 2

Voor welke infecties geldt dezelfde verdeling tussen volwassene en kind als HIV?

Answer 2

CMV, HBV

Question 3

Hoe noemen we het IS bij het kind en bij ouderen?

Answer 3

Waxing: opbouwend IS (jonge leeftijd)
Waning: afbouwend IS (oudere leeftijd)

Question 4

Waarvan is het aantal B-lymfocyten afhankelijk? hoe verloopt dit?

Answer 4

Leeftijdsafhankelijk
- geboorte: enorme stijging et veel ontwikkeling van B-lymfo’s
- Na 15-24 mnd: daling van aantal
- volwassene: stabilisatie op een bepaalt niveau –> nieuwvorming is minder nodig

Question 5

Wat is het verloopt van de hoeveelheid Ig in het serum van een neonaat?

Answer 5

Va 6 mnd zwangerschap gaat dit toenemen door materiaal IgG dat over de placenta transporteert

Bij geboorte enorme piek van aantal IgG door maternale aanvoer –> bescherming foet gedurende 1e 6 mnd na geboorte

Neonaat: eigen productie is nog beperkt
- IgM productie komt wel meteen langzaam op gang
- Va 3 mnd komt de IgG productie opgang –> vrij snel omhoog in aantal
- IgA productie komt va ong 5/6 mnd opgang (langzaam)

Leeftijd van 4-6 mnd: transiente hypogammaglobulinemie van IgG
–> maternaal IgG neemt af (T1/2 en geen aanvoer meer) –> eigen productie is nog niet voldoende opgang

Question 6

hoe verloopt het niveau’s van de Ab in het bloed vanaf de geboorte?

Answer 6

1. IgG: op niveau van volwassene op leeftijd van 4-8 jaar
   –> Dalspiegel op ong 6 mnd (2 g/L)
2. IgA pas op volwassen niveau in de puberteit
3. Ig tegen T-cel afhankelijk Ag vanaf 4 mnd post partum

Question 7

wat is het effect van prenatale infecties met bvb rubella of CMV op de Ab concentratie?

Answer 7

Hoge concentraties IgM in het navelstrengbloed (kan evt voor diagnose worden gebruikt)

Question 8

waarvan is het aantal T-lymfocyten afhankelijk?

Answer 8

Leeftijdsafhankelijk

Question 9

Welke T-cellen hebben het grootste aandeel in het totaal aantal T-cellen?

Answer 9

CD4+ cellen

Question 10

wat kan je zeggen over de CD4/CD8 ratio gedurende het leven?

Answer 10

Ratio blijft vrij stabiel

Question 11

wat is de leeftijdsafhankelijke verdeling van de T-cel subsets?

Answer 11

CD4:
- Aantal naïeve CD4 T-cellen neemt langzaam af
- Geheugenpopulatie neemt toe (relatief en absoluut)
- aantal effector cellen blijft relatief laag

CD8
- kleine toename geheugencellen
- afname naïeve CD8 cellen
- effector cellen neemt toe
–> Wel iets stabielere aantallen

Question 12

waarom verschilt de immuun respons op een HIV infectie tussen kinderen en volwassenen?

Answer 12

IS van kinderen is kwalitatief en kwantitatief verschillend

Verschillen ≠ slechter

neonatale respons is vaak minder
–> maar soms sterker

Question 13

Wat is verschillend tussen het IS van kinderen en volwassenen?

Answer 13

Kind < volwassenen (prominentie)
- Minder IFN-productie: Type I IFNs en IFN-y
- Minder Th-1 differentiatie
- minder IFN-y en IL-12 productie
–> Vooral minder tegen intra-cellulaire pathogenen

Kind > volwassenen (prominentie)
- Meer Th-17 differentiatie
- meer productie van IL-1b, IL-6 en IL-23
- meer T-regs
–> Vooral tegen extra-cellulaire pathogenen

Question 14

wat is kenmerkend voor het neonatale IS?

Answer 14

Minder goede respons door:
- immuuntolerogeen milieu door veel T-regs die immuun respons onderdrukken
- Verminderde productie van type I IFNs
- minder respons op TLR
- Minder grote CD8 respons met een smalle range van specificaties die belangrijk zijn bij virale infecties
- initieel niet detecteerbaar en vervolgens onder grote en smallere CD4 respons

–> cellen zijn nog minder goed ontwikkelt, nog geen goede respons en nog beperkte capaciteit voor MO waarop reageren

Question 15

Wat is het verloop van de virale load bij kinderen en volwassenen na infectie?

Answer 15

• Kind: langzamere afname van virale load waardoor minder klaring en langer beloop
• Volwassene: snelle afname van de virale load

–> vooral bij HBV een enorm groot verschil waarbij het bij volwassenen heel snel geklaard wordt en bij kinderen veel trager

Question 16

Vat de afweer op Jonge leeftijd samen

Answer 16

• Treg en IL-10 hoog
• Th2 en Th17 > Th1
• extracellulaire MO: Th2, Th17 –> GOED
• intracellulaire MO: Th1 –> NIET OPTIMAAL

1. Verzwakte immuniteit tegen intra-cellulaire pathogenen door
   a) minder type I IFNs
   b) minder polofunctionaliteit
   c) minder Th-1 differentiatie d) minder productie van IFN-y en IL-12 om de Th-1 differentiatie te stimuleren
2. meer klaring van extracellulaire pathogenen
   a) minder stimulatie van PRRs (met PAMPs)
   b) Meer productie van IL-1b,, IL-6 en IL-23 waardoor meer Th-17 differentiatie
   c) meer Th-2 differentiatie door IL-4
3. immuunregulatie
   a) niet erfelijke maternale Ag
   b) expansie van Treg populatie
   c) placenta derived factors bvb TGF-b, Progesteron en PGE2

Question 17

Vanaf welke leeftijd gaat het IS verouderen?

Answer 17

60-70 jaar

Question 18

wat is immune aging, immune senescence en inflammaging?

Answer 18

Immune aging = aanpassing/remodellering van IS door blootstelling aan interne/externe agentia gedurende tientallen jaren

Immune senescence = geleidelijke aftakking van IS, met schadelijke gevolgen voor de afweer
- continue antigene druk
- waardoor veel pro-inflammatoire cytokines (balans slaat uit naar deze kant)
- hierdoor laaggradige chronische ontsteking: schade waardoor oa atherosclerose, alzheimer en DM2

Inflammaging = samentrekking inflammatie en aging

Question 19

wanneer is veroudering van het IS slecht?

Answer 19

Hoeft niet slecht te zijn
–> wel als doorslaat richting te veel pro-inflammatie

Question 20

wat is succesvolle aging?

Answer 20

goede balans tussen pro-inflammatoire cytokines en anti-inflammatoire cytokines

Question 21

Wat zijn mensen ≥ 100 jaar?

Answer 21

Cenetarians

Question 22

wat gebeurt er bij de immune senescence bij de innate cellen?

Answer 22

1. activiteit van neutrofielen en NK-cellen neemt af
2. TLR disregulatie op monotypen en macrofagen waardoor minder goed opmerken
   a) vaccinatie respons is minder
   c) hyperrespons op virussen als compensatie –> veel schade (als bijwerking)
3. integratie tussen innate en adaptieve respons is verminderd

Question 23

wat gebeurt er bij immune senescence bij B-cellen?

Answer 23

• Minder aanvoer van nieuwe cellen (onrijpe cellen)
  1. minder Pro-B-voorlopercellen
  2. Minder Pre-B-2 small voorloper cellen (pre-BCR, IL7R)
  3. minder naïeve B-cellen
  4. minder folliculaire B-cellen (juist hoog op jonge leeftijd)
  5. marginale zone B-cellen zijn gelijk
• Verschuiving van BCR-repertoire incl meer aut-Ab

DUS
- minder voorloperstadia
- minder naïeve B-cellen
- meer rijpere cellen
- meer differentiatie van B-cellen via andere route dan kiemcentrum –> auto-Ab

Question 24

wat gebeurt er bij de immune senescence bij T-cellen?

Answer 24

1. Thymus: verkleind en vervet waardoor minder effectief T-cel vormend weefsel (NIET 0)
   - output minder: minder naive T-cellen
   - meer homeostatische proliferatie = zonder triggering van Ag –> snellere differentiatie naar geheugencellen EN minde naïeve cellen
   = VERSCHUIVING VAN NAIEF NAAR GEHEUGEN
2. minder ruimte voor naïeve cellen waardoor minder goede herkenning bij nieuwe infectie
3. differentiatie waarbij:
   a) teloneer verkorting
   b) minder TRECs
   c) verschillende markers tot expressie
4. Verlies van functie = uitputting met minder receptoren voor signaaltransductie (bvb CD28) en celcyclus door antigene druk
5. verminderde proliferatie = replicatieve senescence –> minder cellen en functioneren anders –> meer remming en minder delen
6. minder IL-2 productie: verminderde functie
7. (oligo)clonal uitgroei: dominantie en uitgroei van klonen met vernauwing van TCR repertoire (minder diversiteit)

Question 25

wat is het effectt van een CMV infectie op de T-cellen?

Answer 25

Latent aanwezig en zorgt hierbij voor antigene druk
- continue differentiatie naar geheugencellen tegen CMV
- minder ruimte voor andere T-cellen (tegen andere Ag) naarmate CMV langer aanwezig is –> minder ruimte voor de andere immuunfuncties

Question 26

wat is het risicoprofiel van immune senesence?

Answer 26

Iets zeggen over een individu (op een bepaalde leeftijd) om iets te zeggen over de mate waarin het IS goed functioneert (obv kenmerken van IS)

Question 27

wat zijn risicofactoren voor de innate en adaptieve afweer mbt functioneren van het IS (op een bepaalde leeftijd)?

Answer 27

Innate:
- activiteit neutrofielen en NK-cellen verminderd
- TLR-disregulatie op monocyten en macrofagen

Adaptief:
- CD4/CD8 ratio < 1 (= meer CD8 cellen)
- Meer pro-inflammatoire cytokines
- CD8+ CD28- cellen –. missen co-stimulatie molecuul –> minder functioneren
- CMV seropositiviteit: hierbij vaker vervelende dingen –> CMV is meest bekend maar ook wel bij andere chronische infecties

Question 28

Welke driehoek is ter te zien bij IS veroudering en waar zorgt dit voor?

Answer 28

Driehoek
1. IS
2. veroudering
3. ziektes

• Infecties
• maligniteiten
• AIZ
• vaccinatieproblemen

Question 29

hoe kan de T-cel aging in kaart gebracht worden?

Answer 29

1. meten van de lengte van telomeren
2. meten van de TRECs –> minder als verminderde T-cel aanmaak
3. (oligo)clonal uitgroei: meten van de vernauwing van TCR-repertoire

Question 30

waarom is het succes van vaccinaties bij ouderen minder? wat zijn mogelijke strategieen om hiermee om te gaan?

Answer 30

• Vertraagde immuun respons oa door verminderde Th-cel functie
• verlaagde serum Ab titers
• snelle afname Ab titers (mn bij geïnactiveerde vaccins)
• slechtere seroconversie

strategien:
- adjuvantia
- DNA-based vaccins
- TLR-agonisten

Question 31

Wat is een belangrijke term voor de balans van het IS?

Answer 31

Immune fitness

Verminderd door oa
- ouderdom
- overgewicht: chronische inflammatie

Verbeterd door oa:
- sporten
- gezonde voeding

Question 32

wat is samengevat het effect van het waxing IS?

Answer 32

• activiteit van NK-cellen en neutrofielen daalt
• TLR signalering van innate cellen verminderd
• productie van pro-inflammatoire cytokines en auto-Ab nemen toe
• Aantal en diversiteit van B- en T-lymfocyten daalt
• differentiatie naar geheugen/effector cellen met verminderde functie en proliferatie
• Ab en TCR repertoire neemt af